스와인소닌

Swainsonine
스와인소닌
Swainsonine Formula V.1.svg
이름
우선 IUPAC 이름
(1S, 2R, 8R, 8aR)-옥타히드로인돌리진-1, 2, 8-트리올
기타 이름
트리돌고시르
식별자
3D 모델(JSmol)
체비
첸블
켐스파이더
드러그뱅크
ECHA 정보 카드 100.123.531 Edit this at Wikidata
케그
유니
  • InChI=1S/C8H15NO3/c10-5-2-1-3-4-6(11)8(12)7(5)9/h5-8,10-12H,1-4H2/t5-6,7-8/m1/s1 checkY/s
    키: FXUAIOOAVCGD-WCTZXXKLSA-N checkY
  • InChI=1/C8H15NO3/c10-5-2-3-3-4-6(11)8(5)7(5)9/h5-8,10-12H,1-4H2/t5-6,7-8/m1/s
    키: FXUAIOOAVCGD-WCTZXXKLBP
  • InChI=1S/C8H15NO3/c10-5-2-1-3-4-6(11)8(12)7(5)9/h5-8,10-12H,1-4H2/t5-6,7-8/m1/s1/s
    키: FXUAIOOAVCGD-WCTZXXKLSA-N
  • C1C[C@H]([C@H]2[C@H]([C@H](CN2C1)O))o
특성.
C8H15NO3
몰 질량 173.2
녹는점 143 ~ 144 °C (289 ~291 °F, 416 ~417 K)
10 mg/1 mL
달리 명시되지 않은 한 표준 상태(25°C[77°F], 100kPa)의 재료에 대한 데이터가 제공됩니다.

스웨인소닌은 인돌리지딘 알칼로이드이다.Golgi α-만노시다아제 II, 면역조절제 및 잠재적 화학요법 [1]약물의 잠재적 억제제이다.로코위드의 독소(원독소일[2] 가능성이 있음)로서 축산업, 특히 북미에서 경제적 손실의 중요한 원인이기도 합니다.그것은 처음에 Swainsona canescens에서 [3]분리되었다.

약리학

스웨인소닌은 글리코시드 가수분해효소, 특히 N-결합 글리코실화를 억제한다.골지 알파-만노시다아제 II와 스웨인소닌의 분해는 하이브리드형 글리칸을 유도한다.이러한 글리칸은 Man5GlcNAc2 코어를 가지며, 3암은 이른바 복합형 글리칸과 유사합니다.

이 제품의 약리학적 특성은 충분히 조사되지 않았습니다.

원천

몇몇 식물들은 독성 화합물 자체를 생산하지 않는다; 그들은 스와인소닌을 생산하는 내생균의 숙주이다.

곰팡이 발생원
가족 곰팡이
플리오스포라과 옥시트로피스 운디필럼[4]
클라비페이트과 이소플라이아목[5]
식물원
가족 식물
파브과 Swainsona canescens, A. argalus earlei, A. mollissimus, A. pubentissimus, A. lentiginosis, A. wootoni, A. nothoxys, A. tephrodes, A. humistratus.[6][7][3]
콩볼불라과 자케몬티아 코림불로사, I. verbascoidea, Ip. subincana, Ip. megapotamica, Ip. rosa, Ip. carnea, Ip. sericophyla, Ip. riedelii.[8][9][10][11]
스와인소닌생합성방식

생합성

스웨인소닌의 생합성은 Rhizoctonia Leguminicola 균에서 조사되었으며, 처음에는 리신이 파이프콜산으로 변환되는 것을 포함한다.피롤리딘 고리는 파이프콜레이트 카르복실기의 탄소 원자의 유지뿐만 아니라 아세트산염 또는 말론산염에서 나온 두 개의 탄소 원자의 결합을 통해 파이프콜릴아세테이트를 형성한다.카복실 카본의 보유는 보통 다른 대부분의 알칼로이드의 [12]생합성 과정에서 손실되기 때문에 현저하다.

이어서 생성된 옥소인돌리지딘을 (1R,8aS)- 1-히드록시인돌리지딘으로 환원하고, 이어서 C2 탄소 원자에서 수산화하여 1,2-디히드록시인돌리지딘을 생성한다.마지막으로 C-8a에서 에피머라이즈를 통해 8-히드록실기를 도입하여 스웨인소닌을 얻는다.슈나이더 등산화 작용이 C-8a에서 일어나 이미늄 이온을 발생시킨다는 주장이 있다.그러면 β 면으로부터의 환원은 경로의 전반부에서 생합성이 스웨인소닌의 생합성과 유사하고 위에 스웨인소닌과 함께 나타나는 또 다른 인돌리지딘 알칼로이드인 슬라프라민의 S 구성과 반대로 스웨인소닌의 R 구성을 생성하게 된다.C2 및 C8 위치에서 히드록실기의 도입과 관련하여 산화 및 환원이 발생하는 예는 아직 [12]조사 중이다.

또한 디아블로 로코위드에서 스웨인소닌의 생합성 경로가 조사되었다.해리스 외 연구진은 식물의 새싹에서 (1,8a-trans)-1-히드록시인돌리지딘 및 (1,8a-trans-1,2-cis)-1,2-디히드록시인돌리지딘의 검출을 통해 로코위드 균에서 스웨인소닌의 생합성 경로가 거의 동일하다고 제안했다.

합성

작은 크기에도 불구하고, 이 분자와 그 유사체의 합성은 4개의 키랄 중심 존재로 인해 매우 어렵다.대부분의 경우 합성은 당, 키랄 아미노산 또는 키랄성을 유도하기 위한 키랄 촉매의 사용을 의미한다.스와인소닌 합성은 나무 공통 전구물질인 8-옥사히드로인돌리진, N-protected-3-oxy-2-치환 피페리딘 및 2-치환 피롤리딘-3,4-보호 디올에 의해 [13]체계화되었다.

공통[14] 전구체로부터의 스웨인소닌 합성

가축 손실

스웨인소닌에 대한 만성 중독이 [15]가축에게 다양한 신경학적 장애를 일으키기 때문에, 이 식물 종들은 총칭하여 로코위드라고 알려져 있다.다른 중독의 영향으로는 어린 동물의 식욕 저하와 그에 따른 성장 감소, 성인의 체중 감소, 생식 중단(성욕 상실, 생식력 상실, 낙태)[16] 등이 있다.

잠재적인 용도

스와인소닌은 교종이나[17] 위암과 [18]같은 암을 치료할 가능성이 있다.그러나 신장암 환자 17명을 대상으로 한 GD0039(스웨인소닌의 염산염) 임상시험 2상에서는 결과가 [19]좋지 않았다.Swainsonine의 종양에 대한 활동은 대식세포의 [20]자극에 기인한다.

스웨인소닌은 또한 항암제 및 사용 중인 다른 치료법의 보조제로서 잠재적인 용도를 가지고 있다.생쥐에서, 스웨인소닌은 독소루비신의 독성을 감소시켜, 스웨인소닌이 더 많은 양의 독소루비신을 [21][22]사용할 수 있음을 시사한다.스웨인소닌은 어떤 종류의 암 [23][24]치료법에 의해 손상된 골수 회복을 촉진할 수 있다.

분자 메커니즘

골지 만노시다아제 II(GMII)에 대한 스웨인소닌의 억제 효과는 전이 [25]상태에서 자연 GMII 기질과 유사한 방식으로 GMII 결합 포켓에 결합하는 능력 때문인 것으로 제안되었다.나중에, 스웨인소닌 분자의 결합 패턴이 만노스의 미카엘리스 복합체의 결합 패턴과 유사하며 양성자화된 양전하 스웨인소닌 분자만이 전이 [26]상태에서 기질에 유사하게 결합하는 것으로 나타났다.만노시다아제에서 스웨인소닌이 결합하는 실제 상태는 결정되지 않은 상태로 유지되며 효소가 [26]작용하는 pH에 의존할 가능성이 높다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

  1. ^ "NCATS Inxight: Drugs". drugs.ncats.io. Retrieved 2020-01-22.
  2. ^ Stegelmeier BL, Molyneux RJ, Elbein AD, James LF (May 1995). "The lesions of locoweed (Astragalus mollissimus), swainsonine, and castanospermine in rats". Veterinary Pathology. 32 (3): 289–98. doi:10.1177/030098589503200311. PMID 7604496. S2CID 45016726.
  3. ^ a b Dorling PR, Huxtable CR, Colegate SM (November 1980). "Inhibition of lysosomal alpha-mannosidase by swainsonine, an indolizidine alkaloid isolated from Swainsona canescens". The Biochemical Journal. 191 (2): 649–51. doi:10.1042/bj1910649. PMC 1162258. PMID 6786280.
  4. ^ Lu, Hao; Quan, Haiyun; Ren, Zhenhui; Wang, Shuai; Xue, Ruixu; Zhao, Baoyu (2016). "The Genome of Undifilum oxytropis Provides Insights into Swainsonine Biosynthesis and Locoism". Scientific Reports. 6 (1): 30760. Bibcode:2016NatSR...630760L. doi:10.1038/srep30760. ISSN 2045-2322. PMC 4967851. PMID 27477109.
  5. ^ Sim, Kim Lan; Perry, David (1 September 1995). "Swainsonine production by Metarhizium anisopliae determined by means of an enzymatic assay". Mycological Research. 99 (9): 1078–1082. doi:10.1016/S0953-7562(09)80776-4.
  6. ^ Cook D, Gardner DR, Grum D, Pfister JA, Ralphs MH, Welch KD, Green BT (February 2011). "Swainsonine and endophyte relationships in Astragalus mollissimus and Astragalus lentiginosus". Journal of Agricultural and Food Chemistry. 59 (4): 1281–7. doi:10.1021/jf103551t. PMID 21214242.
  7. ^ Gardner, DR; Cook, D (2016). "Analysis of Swainsonine and Swainsonine N-Oxide as Trimethylsilyl Derivatives by Liquid Chromatography-Mass Spectrometry and Their Relative Occurrence in Plants Toxic to Livestock". J Agric Food Chem. 64 (31): 6156–62. doi:10.1021/acs.jafc.6b02390. PMID 27436221.
  8. ^ Cook D, Beaulieu WT, Mott IW, Riet-Correa F, Gardner DR, Grum D, Pfister JA, Clay K, Marcolongo-Pereira C (April 2013). "Production of the alkaloid swainsonine by a fungal endosymbiont of the Ascomycete order Chaetothyriales in the host Ipomoea carnea". Journal of Agricultural and Food Chemistry. 61 (16): 3797–803. doi:10.1021/jf4008423. PMID 23547913.
  9. ^ Barbosa, Rossemberg C.; Riet-Correa, Franklin; Lima, Everton F.; Medeiros, Rosane M.T.; Guedes, Karla M.R.; Gardner, Dale R.; Molyneux, Russell J.; Melo, Lúcio E.H. de (2007). "Experimental swainsonine poisoning in goats ingesting Ipomoea sericophylla and Ipomoea riedelii (Convolvulaceae)". Pesquisa Veterinária Brasileira. 27 (10): 409–414. doi:10.1590/S0100-736X2007001000004. ISSN 0100-736X.
  10. ^ Mendonça, Fábio S.; Silva Filho, Givaldo B.; Chaves, Hisadora A.S.; Aires, Lorena D.A.; Braga, Thaiza C.; Gardner, Dale R.; Cook, Daniel; Buril, Maria T. (2018). "Detection of swainsonine and calystegines in Convolvulaceae species from the semiarid region of Pernambuco". Pesquisa Veterinária Brasileira. 38 (11): 2044–2051. doi:10.1590/1678-5150-pvb-5945. ISSN 1678-5150.
  11. ^ Mendonça FS, Albuquerque RF, Evêncio-Neto J, Freitas SH, Dória RG, Boabaid FM, Driemeier D, Gardner DR, Riet-Correa F, Colodel EM (January 2012). "Alpha-mannosidosis in goats caused by the swainsonine-containing plant Ipomoea verbascoidea". Journal of Veterinary Diagnostic Investigation. 24 (1): 90–5. doi:10.1177/1040638711425948. PMID 22362938.
  12. ^ a b c Harris, Constance M.; Bruce C. Campbell; Russell J. Molyneux; Thomas M. Harris (1988). "Biosynthesis of swainsonine in the diablo locoweed (Astragalus oxyphyrus)". Tetrahedron Letters. 29 (38): 4815–4818. doi:10.1016/S0040-4039(00)80616-4. closed access
  13. ^ Drogalin, Artem (2022-07-21). "Advances in the Chemistry of (−)‐D‐Swainsonine". ChemistrySelect. 7 (27). doi:10.1002/slct.202201905. ISSN 2365-6549.
  14. ^ Drogalin, Artem (2022-07-21). "Advances in the Chemistry of (−)‐D‐Swainsonine". ChemistrySelect. 7 (27). doi:10.1002/slct.202201905. ISSN 2365-6549.
  15. ^ "THE DARLING PEA". The Sydney Morning Herald. National Library of Australia. 14 May 1897. p. 5. Retrieved 16 May 2014.
  16. ^ Panter KE, James LF, Stegelmeier BL, Ralphs MH, Pfister JA (February 1999). "Locoweeds: effects on reproduction in livestock". Journal of Natural Toxins. 8 (1): 53–62. PMID 10091128.
  17. ^ Sun JY, Yang H, Miao S, Li JP, Wang SW, Zhu MZ, Xie YH, Wang JB, Liu Z, Yang Q (May 2009). "Suppressive effects of swainsonine on C6 glioma cell in vitro and in vivo". Phytomedicine. 16 (11): 1070–4. doi:10.1016/j.phymed.2009.02.012. PMID 19427771.
  18. ^ Sun JY, Zhu MZ, Wang SW, Miao S, Xie YH, Wang JB (May 2007). "Inhibition of the growth of human gastric carcinoma in vivo and in vitro by swainsonine". Phytomedicine. 14 (5): 353–9. doi:10.1016/j.phymed.2006.08.003. PMID 17097281.
  19. ^ Shaheen PE, Stadler W, Elson P, Knox J, Winquist E, Bukowski RM (December 2005). "Phase II study of the efficacy and safety of oral GD0039 in patients with locally advanced or metastatic renal cell carcinoma". Investigational New Drugs. 23 (6): 577–81. doi:10.1007/s10637-005-0793-z. PMID 16034517. S2CID 33471927.
  20. ^ Das PC, Roberts JD, White SL, Olden K (1995). "Activation of resident tissue-specific macrophages by swainsonine". Oncology Research. 7 (9): 425–33. PMID 8835286.
  21. ^ Oredipe OA, Furbert-Harris PM, Laniyan I, Green WR, Griffin WM, Sridhar R (November 2003). "Mice primed with swainsonine are protected against doxorubicin-induced lethality". Cellular and Molecular Biology (Noisy-le-Grand, France). 49 (7): 1089–99. PMID 14682391.
  22. ^ Oredipe OA, Furbert-Harris PM, Laniyan I, Green WR, Griffin WM, Sridhar R (November 2003). "Coadministration of swainsonine and doxorubicin attenuates doxorubicin-induced lethality in mice". Cellular and Molecular Biology (Noisy-le-Grand, France). 49 (7): 1037–48. PMID 14682385.
  23. ^ Oredipe OA, Furbert-Harris PM, Laniyan I, Griffin WM, Sridhar R (October 2003). "Limits of stimulation of proliferation and differentiation of bone marrow cells of mice treated with swainsonine". International Immunopharmacology. 3 (10–11): 1537–47. doi:10.1016/S1567-5769(03)00186-3. PMID 12946451.
  24. ^ Klein JL, Roberts JD, George MD, Kurtzberg J, Breton P, Chermann JC, Olden K (April 1999). "Swainsonine protects both murine and human haematopoietic systems from chemotherapeutic toxicity". British Journal of Cancer. 80 (1–2): 87–95. doi:10.1038/sj.bjc.6690326. PMC 2363022. PMID 10389983.
  25. ^ Petersen, Luis; Ardèvol, Albert; Rovira, Carme; Reilly, Peter J. (23 June 2010). "Molecular Mechanism of the Glycosylation Step Catalyzed by Golgi α-Mannosidase II: A QM/MM Metadynamics Investigation". Journal of the American Chemical Society. 132 (24): 8291–8300. doi:10.1021/ja909249u. PMID 20504027.
  26. ^ a b Sladek, V.; Kóňa, J.; Tokiwa, H. (2017). "In silico analysis of interaction pattern switching in ligand⋯receptor binding in Golgi α-mannosidase II induced by the protonated states of inhibitors". Physical Chemistry Chemical Physics. 19 (19): 12527–12537. Bibcode:2017PCCP...1912527S. doi:10.1039/c7cp01200d. PMID 28470253.