아레노부파긴

Arenobufagin
아레노부파긴
Arenobufagin.png
이름
IUPAC 이름
5-[(3S,5R,10S,11S,13R,14S,17R)-3,11,14-트리히드록시-10,13-디메틸-12-옥소-2,3,4,5,6,8,9,11,15,17-도데카히드로-1-펜타]
기타 이름
아레노부파긴
식별자
3D 모델(JSmol)
켐스파이더
유니
  • InChI=1S/C24H32O6/c1-22-9-15(25)11-14(22)4-5-17-19(22)20(27)21(28)23(29)16(8-10-24(17,29)13-3-6-14,126/13
    키: JGDCRWYOMWSTFC-AZGSIFHYSA-N 확인.Y
  • C[C@]12CC[C@@H](C[C@H]1)CCC3C2[C@@H](C(=O)[C@]4([C@@]3)3(CC[C@H]4C5=C4C5(=O)C=C5)O)O)o
특성.
C24H32O6
몰 질량 416.514 g/120−1
외모 액체.
밀도 1.4±0.1g/cm3
비등점 760mmHg에서 637.2±55.0°C
증기압 25°C에서 0.0±4.3mmHg
1.622
위험 요소
산업안전보건(OHS/OSH):
주요 위험 요소
 심장독성
GHS 라벨링:
GHS06: Toxic
위험.
플래시 포인트 219.3±25.0°C
달리 명시되지 않은 한 표준 상태(25°C[77°F], 100kPa)의 재료에 대한 데이터가 제공됩니다.

아레노부파긴은 아르헨티나 두꺼비 부포 아레나룸에서 [1]분비되는 강독성 부파놀리드 스테로이드입니다.그것은 심장 [2]조직의 Na+/K+ 펌프를 차단하는 digitalis와 유사한 효과를 가지고 있습니다.

원천

아레노부파긴 화합물은 두꺼비 독의 주요 성분 중 하나이다.그것은 Bufo garizans나 Bufo melanostictus Suhneider와 같은 거대 두꺼비의 건조한 피부에서 유래한다.아레노부파긴은 남미에서 발견되는 라인라 아레나룸에서 분비된다.이 두꺼비 종의 독에는 약 1.75%의 아레노부파긴이 [3]함유되어 있다.독의 다른 주요 부분은 대부분 비슷하게 생긴 부파긴으로 구성되어 있는데, 부파긴은 모두 독성 스테로이드이다.두꺼비는 포식자에 대한 방어 메커니즘으로 겁을 먹거나, 다치거나, 도발할 때 독을 생산합니다.

역사

아레노부파긴은 찬수라는 이름으로 불리는 두꺼비 독의 성분이다.수세기 동안, 이 독은 간암을 치료하기 위해 중국 전통 의학에 사용되어 왔다.또한 심장에 시뮬레이션 효과가 있는 것으로 보고되고 있습니다.그것은 거대 두꺼비의 건조한 피부 분비물에서 유래한다.2013년 연구에서 아레노부파긴은 특정 간종양 세포의 성장을 억제하는 것으로 나타났다.실제로 이 화합물은 [4]찬수에서 분리된 15개의 부파디오놀라이드 중 가장 강력한 항종양 활성을 보였다.

의학의 기능

이미 언급했듯이, 아레노부파긴은 몇몇 암세포의 세포 성장을 억제하기 때문에 발암을 억제하기 위해 전통적인 한의학에서 널리 사용되어 왔다.그것은 치료를 [5]위한 두꺼비 독의 중심 활성 성분 중 하나이다.이것은 정제된 형태 또는 대부분 허브 성분인 다른 성분들과 함께 발생합니다.두꺼비 독은 실제로 간세포암(HCC)[6]을 치료하기 위한 TCM 임상 실무에서 여전히 사용되고 있습니다.지금까지 아레노부파긴의 항혈관신생 성질에 대해서는 거의 알려져 있지 않다.한 스터디는 아레노부파긴이 VEGF 유도 내막 세포관 형성을 [7]억제한다는 것을 보여준다.

섭취

일반적인 상황에서 아레노부파긴은 고체이다.한방에서는, 예를 들어 피부로 경구 또는 국소적으로 섭취한다.그것의 독성 동태에 대해서는 거의 알려져 있지 않다.

독성역학

제안된 아레노부파긴 상호작용 모델

아레노부파긴은 생리적 조건 하에서 세포막을 통과하는 물과 전해질의 수송을 조절하는 역할을 하는 것으로 알려져 있다.실험 결과 아레노부파긴은 나트륨-칼륨-아데노신-트리포스파타아제(Na+/K+-ATPase)를 억제하는 것으로 나타났다.그것은 우아베인과 함께 과학에 알려진 가장 강력한 차단제 중 하나입니다.무충전 및 무극성 아미노산이 아레노부파긴의 ATP 분해효소 세포외 표면 결합에 참여할 수 있다고 제안되었다.이 경우 아레노부파긴의 스테로이드 핵도 결합에 기여할 수 있다.또한 와베인에 당기가 존재하며 아레노부파긴에 당기가 존재하지 않는 것은 와베인이 더 친유성이 높아 Na+-K+ 펌프와 보다 안정적인 복합체를 형성할 수 있음을 시사한다.

Na+-K+ 펌프에 미치는 영향 외에도, 아레노부파긴은 암세포주 실험으로 발견된 세포에도 영향을 미친다.그것은 미토콘드리아로 조절함으로써 아포토시스를 일으킨다.이를 통해 처리된 세포에서는 미토콘드리아 전위 감소(선량 의존적 방식)와 더불어 아포토시스 또는 프로그램된 세포사망과 관련된 높은 Bax/Bcl-2 비율이 검출되었다.세포질에서 미토콘드리아로의 백스 전이 또한 증가하는 것으로 확인되었다.이러한 효과 외에도 아레노부파긴은 유기체의 형태학적 변화, 혈장막의 블리딩, 핵막의 수축 및 염색질 응축도 유발한다.이러한 관찰은 또한 아포토시스의 발생을 나타낸다.마지막으로 폴리(ADP-리보스) 중합효소(PARP)의 특이적 분할과 프로 카스파아제9 및 3의 감소도 아레노부파긴 처리에 의해 유도되었다.PARP는 주로 세포 수복과 프로그램된 세포 사멸에 관여한다.아레노부파긴으로 치료한 후, 어떤 세포들은 더 많은 오토파고스와 리소좀을 만드는 반면, 다른 세포들은 아포토시스를 겪는다.또한 아레노부파긴은 LC3-II, Biclin1(초기 소포 형성), Atg5(융화 및 완성), Atg9, Atg16L1 및 p62/SQ의 발현을 증가시킨다.STM1, 자기파지를 유도하는 모든 단백질.자가파지의 차단제는 아레노부파긴의 세포독성 효과를 증가시킨다.3-MA를 첨가하면 확대된 PARP 분할과 제한적인 카스파아제-9 및 카스파아제-3 분할이 있는 세포의 비율이 증가한다.이것은 자동 파지 경로가 아레노부파긴에 의한 아포토시스로부터 세포를 보호한다는 것을 나타낸다.아레노부파긴은 외부 자극에 대한 반응으로 세포사망과 분화를 조절하는 PI3K/Akt 경로를 억제할 수 있다는 가설을 세웠다.아레노부파긴은 단백질 Akt, PDK1, PI3K를 억제하는 한편 PEN-단백질을 자극하는 것으로 밝혀졌다.이것은 인산화 정도를 바꿈으로써 이것을 한다.이 모든 단백질은 PI3/Akt 경로에 관여한다.이 경로의 하류에서 아레노부파긴은 간접적으로 mTOR-단백질을 억제하며, 이는 아포토시스 및 [8]자가파지에 관여한다.

해독

Alternaria alternata에 의한 아레노부파긴의 생체변환은 3-옥소-아레노부파긴(1a),[9] γ-부파레노긴(1b), 3-옥소-γ-부파레노긴(1c)의 세 가지 대사물로 이어진다.생체 변환 과정은 주요 반응으로 구성되며 3-히드록실기는 탈수소화된다.이 과정은 이성화 [10]과정을 따른다.

The different metabolites obtained from the biotransformation of arenobufagin by Alternaria alternata

유사 양식

아레노부파긴은 스테로이드 구조를 가진 소위 부파디에놀리드의 유도체이다.부파디에놀리드의 특징은 모두 락톤 고리 안에 2개의 이중 결합을 포함하고 있다는 것이다.

증상

순환계

아레노부파긴은 심장 배당체처럼 작용한다.펌프가 비활성화된 E2-P 전환 상태를 안정시키기 때문에 나트륨-칼륨 펌프를 억제합니다.제2막수송체 NCX는 3Na/Ca수송을 담당하며 Na-K-Pump가 제대로 기능하지 않으면 세포 내 Ca농도가 상승하여 심부전을 일으킨다.그러나 생쥐의 아레노부파긴 항암효과에 관한 실험에서는 부정적인 영향이 발견되지 않았다.

소화기 계통

아레노부파긴은 생쥐의 간세포암 세포에서 아포토스를 일으키는 것으로 나타났지만, 이 방법은 현대 의학에서는 간세포암을 치료하는데 사용되지 않는다.

구조 활동 관계

아레노부파긴과 심장 배당체 사이에는 다소 큰 균질성이 있다.심장 배당체는 아레노부파긴과 같은 나트륨 칼륨 펌프의 불활성화를 일으키는 식물에서 발견되는 천연 화합물이다.특정 스테로이드 구조는 세포에 칼륨을 주입하고 세포에서 나트륨을 배출하는 과정을 억제하는 방식으로 펌프에 결합합니다.Na-K-Pump에 대한 정확한 바인딩 방법은 아직 문서화되지 않았습니다.

  • Structure of Arenobufagin

    아레노부파긴의 구조

  • Structure of a Cardiac Glycoside

    심장 배당체의 구조

독성

급성 독성

비록 적은 양의 아레노부파긴이 심박수 문제의 약으로 사용될 수 있지만, 많은 양의 아레노부파긴은 급성 심장 질환과 심지어 사망으로 이어질 수 있습니다.아레노부파긴은 간세포암 세포에도 독성이 있어 신체에 긍정적인 결과를 가져온다.

만성 노출

만성 피폭에 의한 독성은 아직 명확하게 입증되지 않았다.그러나 이 화합물에 대한 만성적인 노출은 종양의 발생을 야기할 수 있다는 것이 논의되고 있다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

  1. ^ Gros EG, Garraffo HM.두꺼비에서 부파디에놀리드의 생합성.VI. Toad Bufo areanum에서 [1,2-3H]콜레스테롤, [21-14C]코프로스타놀, 5β-[21-14°C]프레그난올론에 대한 실험.스테로이드. 1986년 9월~10월;48(3-4):251-7. PMID3127947
  2. ^ 두꺼비 독의 화합물인 Cruz J dos S, 마츠다 H. 아레노부파긴은 심장근세포의 Na(+)-K+ 펌프 전류를 차단합니다.유럽 약리학 저널1993년 8월 3일 (1-3): 223-6. PMID 8223897
  3. ^ Li M, Wu S, Liu Z, Zhang W, Xu J, Wang Y, Li J, Zhang D, Tian H, Li Y, Ye W. (2012).두꺼비 독에서 나온 부파디에놀라이드 화합물인 아레노부파긴은 VEGFR-2 신호경로를 억제함으로써 VEGF 매개 혈관신생을 억제합니다.생화학 약리학83, 1251–1260
  4. ^ 장, D.M. 등 (2013년)"아레노부파긴은 두꺼비 독에서 나오는 천연 부파디에놀리드로서 PI3K/Akt/m의 억제를 통해 인간 간세포암세포에서 아포토시스와 자가파지를 유도한다.TOR 경로"발암 34(6): 1331-1342.
  5. ^ Li M, Wu S, Liu Z, Zhang W, Xu J, Wang Y, Li J, Zhang D, Tian H, Li Y, Ye W. (2012).두꺼비 독에서 나온 부파디에놀라이드 화합물인 아레노부파긴은 VEGFR-2 신호경로를 억제함으로써 VEGF 매개 혈관신생을 억제합니다.생화학 약리학83, 1251–1260
  6. ^ 탕, J. 등(2008) "항종양제로서 정맥부포니스제제의 임상적용에 관한 연구진행"차이나 제약, 17, 15-16
  7. ^ Li M, Wu S, Liu Z, Zhang W, Xu J, Wang Y, Li J, Zhang D, Tian H, Li Y, Ye W. (2012).두꺼비 독에서 나온 부파디에놀라이드 화합물인 아레노부파긴은 VEGFR-2 신호경로를 억제함으로써 VEGF 매개 혈관신생을 억제합니다.생화학 약리학83, 1251–1260
  8. ^ 장, D.M. 등 (2013년)"아레노부파긴은 두꺼비 독에서 나오는 천연 부파디에놀리드로서 PI3K/Akt/m의 억제를 통해 인간 간세포암세포에서 아포토시스와 자가파지를 유도한다.TOR 경로"발암 34(6): 1331-1342.
  9. ^ 류, YF 등 (2010년)친수성 항산화 크로마토그래피와 결합된 준비 역상 액체 크로마토그래피를 통해 두꺼비 피부에서 활성 부파디게놀리드의 정제.J Sep Sci 33:1497-1494
  10. ^ Xing, Z et al. (2011년) "Alternaria alternata에 의한 아레노부파긴과 시노부포탈린의 생체변환" 생체촉매 및 생체변환, 29(2-3): 96–101