두첸 근위축증

Duchenne muscular dystrophy
두첸 근위축증
Duchenne-muscular-dystrophy.jpg
두첸 근위축증을 앓고 있는 사람의 단면 종아리 근육에 대한 현미경으로, 지방 세포에 의한 근육 섬유의 광범위한 교체를 보여준다.
발음
전문소아 신경학, 신경근육 의학, 의학 유전학
증상근육의 약함, 일어서기 어려움, 척추측만증[2][3]
평상시 시작4세[2] 전후
원인들유전적(X연계 열성)[3]
진단법유전자 검사[3]
치료약리치료, 물리치료, 교정기, 언어치료, 직업치료, 수술, 보조환기[2][3]
예후평균수명26[4]
빈도남성의 경우 3,500~6,000명 중 1명,[3] 여성의 경우 50,000,000명 중 1명

Duchenne 근위축증은 주로 소년들에게 영향을 미치는 심각한 유형의 근위축증이다.[3] 근육 약화는 보통 4세 무렵부터 시작되며, 빠르게 악화된다.[2] 근육 손실은 일반적으로 대퇴부와 골반에서 먼저 발생하며, 팔 다음에 발생한다.[3] 이렇게 되면 서 있는 데 문제가 생길 수 있다.[3] 대부분의 사람들은 12살까지 걸을 수 없다.[2] 영향을 받은 근육은 지방 함량 증가로 인해 더 커 보일 수 있다.[3] 척추측만증도 흔하다.[3] 일부는 지적 장애를 가지고 있을 수 있다.[3] 결함이 있는 유전자를 한 번 복사한 암컷은 가벼운 증상을 보일 수 있다.[3]

그 장애는 X연계 열성형이다.[3] 사람의 어머니로부터 유전되는 경우는 약 3분의 2인 반면, 3분의 1은 새로운 돌연변이에 기인한다.[3] 그것은 디스트로핀 단백질의 유전자 돌연변이에 의해 발생한다.[3] 디스트로핀은 근육섬유의 세포막을 유지하는데 중요하다.[3] 유전자 검사는 종종 출생 시에 진단을 내릴 수 있다.[3] 감염된 사람들은 또한 혈액 속에 높은 수준의 크레아틴 키나아제를 가지고 있다.[3]

알려진 치료법은 없지만 물리치료, 교정수술 등이 일부 증상에 도움이 될 수 있다.[2] 호흡근육이 약한 사람에게는 보조 환기가 필요할 수 있다.[3] 사용되는 약물로는 근육의 퇴화를 늦추기 위한 스테로이드제, 발작과 근육 활동을 조절하기 위한 항경련제, 죽어가는 근육 세포의 손상을 지연시키기 위한 면역억제제 등이 있다.[2] 유전자 치료는 치료법으로서 인간에게 있어서 연구 초기 단계에 있다.[3] 유전자 치료를 이용한 소규모 초기 연구는 일부 어린이들에게 근육의 힘을 향상시켰지만, 2020년 현재 장기적 효과는 알려져 있지 않다.[6]

DMD는 태어날 때 약 3,500명에서 6,000명의 남성에게 영향을 미친다.[3] 그것은 근위축증의 가장 흔한 유형이다.[3] 기대수명은 26세지만 보살핌이 뛰어나면 30대나 40대까지 사는 사람도 있을 것이다.[4][3] 이 질병은 약 5천만 명의 살아있는 여성 출산 중 한 번 발생하는, 소녀들에게서 훨씬 더 드물다.[5]

징후 및 증상

Duchenne 근육위축증을 앓고 있는 7살 소년의 그림. 하퇴부(의사저하증)의 과도한 발달과 팔의 여위기가 있다. 오른쪽 그림에서 요추 과대하증이 보인다.

DMD는 근육섬유가 흐트러지고 사망하며 결합조직이나 지방으로 대체되어 진행성 근육 약화를 일으킨다.[3] 자발적 근육은 특히 엉덩이, 골반 부위, 허벅지, 종아리 등의 근육에 먼저 영향을 미친다.[7][8] 결국 어깨와 목까지 진행되며 팔, 호흡근육 등이 이어진다.[8] 피로는 흔히 있는 일이다.[9]

흔적은 보통 5세 이전에 나타나며, 심지어 소년이 첫발을 내딛는 순간부터 관찰될 수도 있다.[10] 운동 기술에는 일반적으로 어려움이 있는데, 이것은 걷거나, 발을 디디거나, 달리기를 어색하게 할 수 있다.[11] 그들은 부분적으로 아킬레스건이 짧아지고 무릎의 확장 약함을 보완하기 때문에 발가락으로 걷는 경향이 있다.[11][12][8] 낙상은 빈번할 수 있다.[13] 소년이 걷는 것은 점점 더 어려워진다; 걷는 그의 능력은 보통 13세 이전에 완전히 붕괴된다.[11] DMD에 감염된 대부분의 남성들은 21세가 되면 본질적으로 "목 아래에서부터 낙인찍혀져" 있게 된다.[10] 심근병증, 특히 확장된 심근병은 18세 아이들의 절반에서 흔히 볼 수 있다.[11] 울혈성 심부전이나 부정맥(불규칙한 심장박동)의 발육은 가끔 있을 뿐이다.[8] 발병 후기에는 호흡기 장애와 삼킴 장애가 발생할 수 있어 폐렴이 발생할 수 있다.[14]

고워스의 간판

DMD의 전형적인 징후는 포지티브 고워스의 징후에서 나타난 바와 같이 거짓말을 하거나 앉아 있는 자세에서 일어나는 데 문제가 있다는 것이다.[13] 아이가 엎드린 상태에서 일어나려 할 때 상지를 이용해 골반 근육의 허약함을 보완하는데,[11] 처음에는 팔과 무릎을 세우고 일어서기 위해 일어서기 위해 두 손을 "걷기" 한다. DMD의 또 다른 특징적인 징후는 혀, 종아리, 엉덩이, 어깨의 근육의 사이비하혈증(enlaring)이다. 근육조직은 결국 지방과 결합조직으로 대체되는데, 따라서 의사우대증이라는 용어가 붙는다. 아킬레스건과 햄스트링의 근육섬유 변형과 근육 수축이 발생할 수 있는데, 이것은 근육섬유가 짧아지고 결합조직에서 섬유소가 생기기 때문에 기능을 손상시킨다.[8] 골격 기형은 요추 과대하증, 척추측만증, 전전골반 기울기, 흉부 기형과 같이 발생할 수 있다. 요추 과대하증은 글루탈과 쿼드리스프 근육 약화에 대응한 보상 메커니즘으로 생각되며, 이 모든 것은 자세와 걸음걸이를 변화시킨다(예: 고관절 확장 제한).[15][16]

DMD의 비 근골격계 징후가 발생한다. 신경행동장애(예: ADHD), 학습장애(Dyslexia), 특정 인지능력(특히 단기 언어 기억력)에서 비진행적 약점(특히 뇌에 디스트로핀이 없거나 기능장애가 있는 경우)의 위험이 더 높다.[11][17]

원인

DMD는 X 연결 열성적 방식으로 상속됨

DMD는 X 염색체의 짧은 팔에 위치한 로쿠스 XP21에서 디스트로핀 유전자의 돌연변이에 의해 발생한다.[18] 디스트로핀은 각 근육섬유의 액틴 시토스켈레톤을 많은 서브유닛을 함유한 단백질 복합체를 통해 기초적인 기저 라미나(외계 매트릭스)에 연결하는 역할을 담당한다. 디스트로핀이 없으면 과도한 칼슘이 사르코레마(세포막)를 관통할 수 있다.[19] 칼슘과 신호 전달 경로의 변화는 미토콘드리아로 물이 들어오게 하고, 미토콘드리아는 그 후 폭발한다.[citation needed]

골격근위축증에서 미토콘드리아 기능장애는 스트레스로 인한 세포질 칼슘 신호의 증폭과 스트레스로 인한 반응-산소 종의 생성을 증가시킨다. 여러 경로를 수반하지만 명확하게 이해되지 않는 복잡한 계단식 과정에서 세포 내 산화 스트레스가 증가하면 사르코레마(sarcolemema)가 손상되고 결국 세포가 사망하게 된다. 근육섬유는 괴사를 겪으며 결국 지방조직과 결합조직으로 대체된다.[citation needed]

DMD는 X 연결 열성 패턴으로 상속된다. 수컷이 영향을 받는 동안 암컷은 전형적으로 유전 형질의 매개체다. 한 여성 운반자는 자신이 감염된 아들을 낳을 때까지 돌연변이를 지니고 있다는 사실을 모를 것이다. 산모의 아들은 어머니로부터 결함이 있는 유전자를 물려받을 확률이 50%이다. 캐리어 모녀의 딸은 캐리어일 확률이 50%이고 유전자의 정상 복사본이 두 개일 확률이 50%이다. 모든 경우에 영향을 받지 않는 아버지는 아들에게 정상적인 Y를 물려주거나 딸에게 정상적인 X를 물려주기도 한다. DMD와 같은 X 연계 열성 상태의 여성 캐리어는 X-비활성화 패턴에 따라 증상을 보일 수 있다.[citation needed] DMD는 3,600명의 남자 유아 중 1명의 발병률을 가지고 있다.[14] 디스트로핀 유전자 내의 돌연변이는 세균선 전달 중에 유전될 수도 있고 자연적으로 발생할 수도 있다.[citation needed]

DMD는 여성에게서 매우 드물다.[5] 이 증상은 영향을 받은 아버지와 운반모(carrier mother)를 가진 여성, X염색체를 놓친 여성, 또는 X염색체가 비활성화된 여성(가장 흔하지 않은 이유 중)에게서 발생할 수 있다.[20] 항상 아버지로부터 영향을 받은 X-크롬을 물려받게 되고, 어머니로부터 영향을 받은 X-크롬을 물려받을 확률도 50%이기 때문에 캐리어 모녀의 딸은 영향을 받게 된다.[21]

혈액-뇌장벽의 붕괴는 DMD 개발에서 주목할 만한 특징으로 여겨져 왔다.[22]

진단

유전적 상담은 가족력이 있는 장애인에게 권장된다. DMD는 임신 중 수행하는 유전자 연구에 의해 약 95%의 정확도로 검출될 수 있다.[14] 혈류 내 크레아틴키나아제(CPK-MM) 수치가 극도로 높다. 전자기학(EMG)을 보면 약성은 신경의 손상보다는 근육 조직의 파괴에 의해 발생한다는 것을 알 수 있다.[citation needed]

DNA검사

디스트로핀 유전자의 근육별 이소성형은 79개의 엑손으로 구성되며, DNA 검사(혈액검사)와 분석은 보통 영향을 받는 엑손이나 엑손의 특정 변이 유형을 식별할 수 있다. DNA 검사로 대부분의 경우 진단이 확인된다.[23]

근육생검

DNA 검사에서 돌연변이를 찾지 못할 경우 근육 조직검사를 실시할 수 있다.[24] 근육조직의 작은 샘플은 생검침을 이용하여 추출한다. DMD용 생체실험 샘플에 대해 수행되는 주요 테스트는 면역항생화학, 면역세포화학, 다이로핀용 면역로봇이며, 경험이 풍부한 신경근육병리학자가 해석해야 한다.[25] 이러한 테스트는 단백질의 유무에 대한 정보를 제공한다. 단백질의 부재는 DMD에 대한 양성 테스트다. 다이스트로핀이 존재하는 경우, 이 테스트는 디스트로핀의 양과 분자 크기를 나타내며, DMD와 가벼운 디스트로핀병증 표현형을 구별하는 데 도움이 된다.[26] 지난 몇 년 동안, 상태를 유발하는 많은 돌연변이 중 더 많은 것을 감지하는 DNA 테스트가 개발되었고, 근육 조직 검사는 DMD의 존재를 확인하는 데 그렇게 자주 필요하지 않다.[27]

산전검사

산전검사는 산모가 알려져 있거나 의심되는 운반체일 때 고려될 수 있다.[28]

태아 검사는 태아에게 가장 흔한 돌연변이가 있는지 여부를 알 수 있다. 많은 돌연변이가 DMD에 책임이 있으며, 일부는 확인되지 않았기 때문에, 산모에서 돌연변이가 의심되는 경우 유전자 검사가 거짓 음성일 수 있다.[citation needed]

침습적 실험에 앞서 태아의 성별을 결정하는 것은 중요하다; 반면에 남성은 때때로 이 X 연계 질병의 영향을 받지만, 여성 DMD는 극히 드물다. 이것은 무료 태아 DNA(cffDNA) 검사를 통해 16주 혹은 그 이상 최근에 초음파 검사를 통해 달성될 수 있다. CVS(Corion villus sampling)는 11~14주에 할 수 있으며, 1%의 유산 위험이 있다. 양수증은 15주 후에 할 수 있으며 유산 위험이 0.5%이다. 비침습성 태교 검사는 10-12주 정도 할 수 있다.[29] 유전자 검사 결과가 불명확한 경우 또 다른 선택은 태아 근육 조직 검사다.

치료

살부타몰(알부테롤) — β2 작용제

DMD에 대한 치료법은 알려져 있지 않으며, 현재 진행 중인 의학적 필요성이 규제 당국에 의해 인정되어 왔다.[30] 유전자 치료는 어느 정도 성공을 거두었다.[31]

치료는 일반적으로 특정 설문지를 사용하여 측정할 수 있는 삶의 질을 극대화하기 위해 증상의 시작을 제어하는 것을 목적으로 하며,[32] 다음을 포함한다.

  • 프레드니솔론, 디플라자코트와 같은 코르티코스테로이드들은 근육의 근력 향상과 최대 2년까지 기능한다.[33] 코르티코스테로이드도 보행 연장에 도움이 되는 것으로 보고되었지만, 이것에 대한 증거는 확실하지 않다.[34]
  • 무작위 제어 실험에서는 β2 작용제가 근력을 증가시키지만 질병 진행은 수정하지 않는 것으로 나타났다. β2 작용제에 대한 대부분의 RCT의 추적 시간은 약 12개월에 불과하므로 그 시간대를 초과하여 결과를 추정할 수 없다.[citation needed]
  • 수영과 같은 온화하고 비자르적인 신체활동을 권장한다. (침대 휴식과 같은) 비활동은 근육 질환을 악화시킬 수 있다.
  • 물리치료는 근력, 유연성, 기능 유지에 도움이 된다.
  • 정형외과적 기기(예: 교정기, 휠체어)는 이동성과 자가 관리 능력을 향상시킬 수 있다. 잠자는 동안 발목을 제자리에 고정시키는 탈착식 다리 교정기는 수축의 시작을 지연시킬 수 있다.
  • 질병이 진행됨에 따라 적절한 호흡기 지원이 중요하다.
  • 심장 질환은 심박조율기를 필요로 할 수 있다.[35]

모폴리노 항시료 올리고인 에테플리르센은 미국에서 다이스트로핀 엑소 51 스킵에 따른 돌연변이를 치료하는 것으로 승인되었다. 미국의 승인은 eteplirsen이 임상적 효익을 확립하는 데 실패하여 논란이[36] 되어왔다;[37] 그것은 유럽 의약청으로부터 승인을 거절당했다.[38]

약물 아탈루렌(Translarna)은 유럽 연합에서 승인된 사용이다.[39][40]

항이센스 올리고뉴클레오티드 골로디르센(Vyondys 53)은 다이스트로핀 성적증명서 중 exon 53을 건너뛰어 이득을 볼 수 있는 사례를 치료하기 위해 2019년 미국에서 의료용으로 승인됐다.[41][42]

모폴리노 항이센스 올리고뉴클레오티드 빌톨라르센(Viltepso)은 53번 건너뛰기에 적합한 DMD 유전자의 돌연변이가 확인된 사람에게 Duchenne 근위축증(DMD) 치료를 위해 2020년 8월 미국에서 의료용으로 승인되었다.[43] 이것은 미국에서 이러한 유형의 돌연변이를 가진 사람들을 위한 두 번째 승인된 표적 치료법이다.[43] DMD를 가진 사람들의 약 8%가 53번 건너뛰기를 할 수 있는 돌연변이를 가지고 있다.[43]

캐시머슨은 2021년 2월 미국에서 의료용 허가를 받았으며 [44]45번 건너뛰기에 적합한 DMD 유전자의 돌연변이가 확인된 사람들을 대상으로 FDA가 승인한 첫 표적치료제다.[44]

질병관리본부에서 DMD에 대한 종합적인 다학제 진료지침을 개발했으며, 2010년에 란셋 신경학에서 두 부분으로 나누어 발표되었다.[24] 2018년에 업데이트가 발표되었다.[45][46]

물리치료

주요 기사: 두케네 근위축증을 위한 물리치료

물리치료사들은 환자들이 그들의 최대 신체 잠재력에 도달할 수 있도록 하는 것에 관심이 있다. 이들의 목표는 다음과 같다.[citation needed]

  • 적절한 경우 스트레칭 및 운동 프로그램을 개발하여 수축과 기형의 개발을 최소화한다.
  • 브레이싱 및 내구성이 뛰어난 의료기기를 권장하여 물리적 성질의 다른 이차적 합병증을 예측하고 최소화한다.
  • 호흡 기능을 모니터링하고 호흡 운동 및 분비물 제거 방법을 조언한다.

호흡 보조

기관절개술
1 – 성대 접기
2 – 갑상선 연골
3 – 크리코이드 연골
4 – 기관 링
5 – 벌룬 커프

호흡마다 사람에게 조절 가능한 공기량(양)을 전달하는 현대식 '볼륨 인공호흡기/호흡기'는 근위축증 관련 호흡기 질환을 가진 사람들의 치료에 귀중한 역할을 한다. 인공호흡기는 공기가 직접 전달되는 침습성 내기관 또는 기관절개관이 필요할 수 있지만, 어떤 사람들에게는 마스크나 마우스피스를 통한 비침습성 전달만으로도 충분하다. 양압기, 특히 담즙기기는 이 후기 방식으로 사용되기도 한다. 호흡기 장비는 휴대성을 위해 외부 배터리가 장착된 전동 휠체어의 하단 또는 뒷면에 있는 인공호흡기 트레이에 쉽게 장착할 수 있다.[citation needed]

인공호흡기 치료는 호흡기 근육이 붕괴되기 시작하는 10대 중후반부터 시작될 수 있다. 활력 용량이 정상의 40% 이하로 떨어진 경우, 사람이 저호흡(저호흡)을 할 가능성이 가장 높은 시간인 수면 시간 동안 체적 인공호흡기/흡수기를 사용할 수 있다. 수면 중의 저호흡은 옥시미터리 연구와 모세혈관 혈액 가스를 이용한 수면장애의 철저한 이력에 의해 결정된다(폐 기능 검사 참조).[citation needed] 기침 보조 장치는 양의 기압을 가진 폐의 초인플레이션에 의해 폐의 과다한 점액에 도움을 줄 수 있으며, 그 다음 음압으로 점액을 위로 끌어올릴 수 있다. 활력 용량이 정상 용량의 30% 미만으로 계속 감소하는 경우, 더 많은 지원을 위해 낮에 볼륨 인공호흡기/흡수기가 필요할 수 있다. 필요에 따라 환풍기/흡수기를 사용하는 시간을 점차 늘린다. 하지만 20대에도 인공호흡기가 필요 없는 질환자가 있다.[citation needed]

예후

Duchenne 근위축증은 희귀한 진행성 질환으로, 결국 모든 자발적 근육에 영향을 미치고, 심장과 호흡 근육에 후기에 관여한다. 기대수명은 25~26세 전후로 추정되지만 이는 차이가 있다.[14][4] 훌륭한 의료 서비스를 받은 남성들은 종종 30대까지 산다.[47] 메인 주 파리의 데이비드 해치는 아마 이 병에 걸린 세계에서 가장 나이가 많은 사람일 것이다; 그는 58살이다.[48]

DMD가 있는 사람들에게 가장 흔한 직접적인 사인은 호흡기 장애다. 기계적 인공호흡과 기관절개술 절차 등 치료로 인한 합병증도 걱정거리다. 다음 사망 원인은 확장된 심근병증으로 인한 심부전과 같은 심장 관련 질환이다. 호흡기 보조를 받으면 중위 생존 연령이 최대 40세에 이를 수 있다. 드물게 DMD를 가진 사람들은 40대나 50대 초반까지 생존하는 것으로 나타났으며 휠체어와 침대에 적절한 위치를 두고 인공호흡기 지지대(기관절제술이나 마우스피스를 통해), 기도 통관, 심장 약물을 사용한다.[49] 노년기 치료에 필요한 지원의 초기 계획은 DMD를 가진 사람들의 수명을 증가시켰다.[50]

신기하게도 듀케네 근위축증의 mdx 마우스 모델에서 디스트로핀의 부족은 칼슘 수치 증가와 골격근 근위축증과 관련이 있다. 내적 후두근(ILM)은 보호되며 근막증세를 겪지 않는다.[51] ILMs는 칼슘 조절 시스템 프로필을 통해 다른 근육에 비해 칼슘 변화를 더 잘 처리할 수 있으며, 이는 그들의 독특한 병태생리학적 특성에 대한 기계론적 통찰력을 제공할 수 있다.[52] ILM은 다양한 임상 시나리오에서 근육 낭비를 예방하고 치료하기 위한 새로운 전략의 개발을 촉진할 수 있다.[53] 또한 듀케네 근위축증 환자는 혈장 지단백질 수치가 높아져 환자의 일차적인 이상지질혈증 상태를 암시한다. [54]

역학

DMD는 근위축증의 가장 흔한 유형이다; 그것은 태어날 때 약 5,000명의 남자들 중 한 명에게 영향을 미친다.[3]

미국에서는 2010년 한 연구에서 히스패닉계 백인이 아닌 흑인과 비 히스패닉계 백인에 비해 라틴 아메리카계인 5세에서 55세까지의 DMD 연령층이 더 많은 것으로 나타났다.[55]

역사

기욤 뒤첸 데 불로뉴 박사

이 병은 1834년 네폴리언 의사 지오반니 셈몰라, 1836년 가에타노 콘테에 의해 처음 설명되었다.[56][57][58] 그러나 DMD는 프랑스의 신경학자 기욤-벤자민-아만드 두첸(1806–1875)의 이름을 따서 명명되었는데, 그는 1861년 판의 책 <파라플레기 비대증 드 l'enfance de cause cause crazravale>에서 이런 병을 앓고 있는 소년의 사례를 기술하고 상세하게 기술하였다. 1년 후, 그는 그의 사진 병리학 사진에서 그의 환자의 사진을 보여주었다. 1868년, 그는 13명의 다른 피해 아동의 이야기를 했다. 두첸은 현미경 검사를 위해 살아있는 환자로부터 조직을 얻기 위해 조직검사를 한 최초의 사람이었다.[59][60]

주목할 만한 사례

알프레도("디노", "알프레디노") 페라리(모데나에서 1932년 1월 출생)는 1955년 말 모델 F2를 위해 1.5 L DOHC V6 엔진을 설계했다. 그러나 디노는 엔진이 생산되는 것을 보지 못했다. 그는 1956년 6월 30일 모데나에서 24세의 나이로 사망했고, 디노와 피아트 디노라는 이름이 붙여졌다.[citation needed]

래퍼 다리우스 윔스는 이 병을 앓고 있었고 그의 악명을 이용해 인지도를 높이고 치료비를 마련하였다.[61] 27세에 사망하였다(형도 19세에 사망할 때까지 병을 앓았다). 영화 다리우스 고스는 윔즈의 성장과 질병의 수용에 대한 여정을 기록한다.[citation needed]

조나단 에비슨의 2012년 출간된 소설 '돌봄의 기본 수정'은 이 질병으로 고통 받는 한 젊은이를 묘사했다. 2016년 넷플릭스는 이 소설을 원작으로 한 영화 '돌봄의 기본'을 내놓았다.[citation needed]

리서치

현재 연구에는 엑손스키핑, 줄기세포 대체요법, 아날로그 상향조정, 유전자 교체, 그리고 질병 진행을 늦추는 지원요법이 포함되어 있다.[citation needed]

디스트로핀이나 우트로핀을 만들 수 있는 능력을 되돌려 주는 약을 찾기 위한 노력이 진행 중이다.[62] 다른 노력으로는 칼슘 이온이 근육 세포로 들어가는 것을 막으려는 노력도 있다.[63]

엑손스키핑

DNA의 구조적 아날로그인 항이센스 올리고뉴클레오티드(올리고스)는 DMD를 가진 사람의 10%가 치료할 수 있는 잠재적 치료의 기본이다.[64] 이 화합물들은 디스트로핀 유전자가 단백질 생산을 위해 RNA로 변환될 때 결함이 있는 부분을 건너뛰게 하여 단백질의 여전히 잘려있지만 더 기능적인 버전이 생산될 수 있게 한다.[65] 말도 안 되는 억제 요법으로도 알려져 있다.[66]

2종류의 반제 올리고, 2종류의 2-O-메틸인스포로티오테 올리고(Drisaperen과 같은 것)와 모폴리노 올리고(eteplirsen과 같은 것)는 유익성의 잠정적인 증거를 가지고 있으며 연구되고 있다.[67] 에테플리르센은 51세부터 건너뛰는 것이 목표다. 10명의 AON이 10개의 다른 exon을 건너뛰게 함으로써 삭제된 DMD 소년들의 70% 이상을 처리할 수 있을 것이라고 제안되었다.[64] 이는 사례의 약 1.5%를 차지한다.[64]

읽기 프레임

DMD보다 온화한 베커의 근위축증을 가진 사람들은 일반 디스트로핀보다 짧아도 기능적인 디스트로핀의 형태를 갖고 있다.[68] 1990년 영국 외 연구진은 가벼운 베커 근위축증을 앓고 있는 환자가 디스트로핀 코딩 부위의 46%가 부족하다는 것을 알아챘다.[68] 이러한 기능적이지만 잘린 형태의 디스트로핀은 짧은 디스트로핀이 여전히 치료적으로 유익할 수 있다는 생각을 갖게 했다. 동시에 콜레 외 항이센스 올리고뉴클레오티드(AONs)로 프리 mRNA를 목표로 하여 스플라이싱(spplicing)을 수정했다.[69] Kole은 베타-탈라세미아 환자에서[70][71] 제거된 세포의 오물을 교정하기 위해 스플라이스 표적의 AON을 사용하여 성공을 입증했다. Wilton's group은 근육위축증을 위해 exon stopping을 테스트했다.[72][73]

유전자 치료

CRISPR 개요

연구자들이 유전자 편집 방법에 근육 퇴행 위축(DMD)[74]연구원들은 정확하게 DNA안에 있는 dystrophin 유전자의 돌연변이를 제거할 수 있는 기술이CRISPR/Cas9-mediated 게놈 편집이라고 불리는, 몸의 DNA수리 메커니즘이 그는 정상적인 복사본으로 바꿀 Duchenne을 일으키는 돌연변이를 수정하려고 일하고 있다.ne.[75][76] 다른 유전자 치료 기법보다 이것의 이점은 단순히 "기능적인" 유전자를 일시적으로 추가하는 것이 아니라 유전자의 "결함"을 영구히 교정할 수 있다는 것이다.[citation needed]

CRISPR/Cas9 시스템을 통한 게놈 편집은 현재 인간에게는 불가능하다. 그러나, 기술의 발전을 통해, 이 기술을 사용하여 향후 DMD 치료법을 개발하는 것이 가능할 수 있다.[77][78] 2007년, 연구원들은 듀첸 MD를 위한 세계 최초의 임상(바이러스 매개) 유전자 치료 실험을 했다.[79]

바이오스트로핀은 듀케네 근위축증과 베커 근위축증 치료에서 유전자 치료를 위한 전달 벡터다.[80]

참조

  1. ^ "Duchenne". Merriam-Webster Dictionary.
  2. ^ Jump up to: a b c d e f g "NINDS Muscular Dystrophy Information Page". NINDS. March 4, 2016. Archived from the original on 30 July 2016. Retrieved 12 September 2016.
  3. ^ Jump up to: a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y "Muscular Dystrophy: Hope Through Research". NINDS. March 4, 2016. Archived from the original on 30 September 2016. Retrieved 12 September 2016.
  4. ^ Jump up to: a b c Lisak RP, Truong DD, Carroll W, Bhidayasiri R (2011). International Neurology. Wiley. p. 222. ISBN 9781444317015.
  5. ^ Jump up to: a b c Nozoe KT, Akamine RT, Mazzotti DR, Polesel DN, Grossklauss LF, Tufik S (2016). "Phenotypic contrasts of Duchenne Muscular Dystrophy in women: Two case reports". Sleep Sci. 9 (3): 129–133. doi:10.1016/j.slsci.2016.07.004. PMC 5241604. PMID 28123647.
  6. ^ Hamilton, Jon (27 July 2020). "A Boy with Muscular Dystrophy Was Headed for a Wheelchair. Then Gene Therapy Arrived". NPR.
  7. ^ "Muscular Dystrophy: Hope Through Research". National Institute of Neurological Disorders and Stroke. Retrieved 10 August 2020.
  8. ^ Jump up to: a b c d e "Duchenne muscular dystrophy Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD) – an NCATS Program". rarediseases.info.nih.gov. Retrieved 2021-01-24.
  9. ^ Angelini C, Tasca E (December 2012). "Fatigue in muscular dystrophies". Neuromuscular Disorders. 22 Suppl 3: S214-20. doi:10.1016/j.nmd.2012.10.010. PMC 3526799. PMID 23182642.
  10. ^ Jump up to: a b Rowland, L.P. (1985). "Clinical Perspective: Phenotypic Expression In Muscular Dystrophy". In Strohman, C.; Wolf, S. (eds.). Gene Expression in Muscle. Advances in Experimental Medicine and Biology. Plenum Press. pp. 3–5. ISBN 978-1-4684-4907-5.
  11. ^ Jump up to: a b c d e f Darras BT, Urion DK, Ghosh PS, Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al. (2018). "Dystrophinopathies". PMID 20301298. Cite 저널은 필요로 한다. journal= (도움말)
  12. ^ Emery AE, Muntoni F, Quinlivan RC (2015). Duchenne Muscular Dystrophy (Fourth ed.). OUP Oxford. ISBN 978-0-19968148-8. Retrieved 27 May 2020.
  13. ^ Jump up to: a b "Muscular dystrophy - Symptoms and causes". Archived from the original on 2015-02-06. Retrieved 2015-02-06.
  14. ^ Jump up to: a b c d MedlinePlus 백과사전: 두첸 근위축증
  15. ^ Sutherland DH, Olshen R, Cooper L, Wyatt M, Leach J, Mubarak S, et al. (February 1981). "The pathomechanics of gait in Duchenne muscular dystrophy". Developmental Medicine and Child Neurology. 23 (1): 3–22. doi:10.1111/j.1469-8749.1981.tb08442.x. PMID 7202868. S2CID 895379.
  16. ^ Baptista CR, Costa AA, Pizzato TM, Souza FB, Mattiello-Sverzut AC (2014). "Postural alignment in children with Duchenne muscular dystrophy and its relationship with balance". Brazilian Journal of Physical Therapy. 18 (2): 119–26. doi:10.1590/s1413-35552012005000152. PMC 4183248. PMID 24838810.
  17. ^ Doorenweerd N, Mahfouz A, van Putten M, Kaliyaperumal R, T' Hoen P, Hendriksen J, et al. (3 October 2017). "Timing and localization of human dystrophin isoform expression provide insights into the cognitive phenotype of Duchenne muscular dystrophy". Scientific Reports. 7 (1): 12575. Bibcode:2017NatSR...712575D. doi:10.1038/s41598-017-12981-5. PMC 5626779. PMID 28974727.
  18. ^ Online Mendelian accession in Man(OMIM): 근위축증, 듀첸 유형; DMD - 310200
  19. ^ "Duchenne Muscular Dystrophy: Pathophysiological Implications of Mitochondrial Calcium Signaling and ROS Production". 2012-05-02. Archived from the original on May 2, 2012. Retrieved 2014-06-29.
  20. ^ Wahl, Margaret (October 21, 2016). "Quest - Article - But Girls Don't Get Duchenne, or Do They? - A Quest Article". Muscular Dystrophy Association. Retrieved July 6, 2019.
  21. ^ "Understanding Genetics".
  22. ^ Nico B, Ribatti D (January 2012). "Morphofunctional aspects of the blood-brain barrier". Current Drug Metabolism. 13 (1): 50–60. doi:10.2174/138920012798356970. PMID 22292807.
  23. ^ "University of Utah Muscular Dystrophy". Genome.utah.edu. 2009-11-28. Retrieved 2013-02-16.
  24. ^ Jump up to: a b Bushby K, Finkel R, Birnkrant DJ, Case LE, Clemens PR, Cripe L, et al. (January 2010). "Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 1: diagnosis, and pharmacological and psychosocial management". The Lancet. Neurology. 9 (1): 77–93. CiteSeerX 10.1.1.176.4466. doi:10.1016/s1474-4422(09)70271-6. PMID 19945913. S2CID 328499.
  25. ^ Nicholson LV, Johnson MA, Bushby KM, Gardner-Medwin D, Curtis A, Ginjaar IB, den Dunnen JT, Welch JL, Butler TJ, Bakker E (September 1993). "Integrated study of 100 patients with Xp21 linked muscular dystrophy using clinical, genetic, immunochemical, and histopathological data. Part 2. Correlations within individual patients". Journal of Medical Genetics. 30 (9): 737–44. doi:10.1136/jmg.30.9.737. PMC 1016530. PMID 8411068.
  26. ^ Muntoni F (August 2001). "Is a muscle biopsy in Duchenne dystrophy really necessary?". Neurology. 57 (4): 574–5. doi:10.1212/wnl.57.4.574. PMID 11524463. S2CID 13474827.
  27. ^ Flanigan KM, von Niederhausern A, Dunn DM, Alder J, Mendell JR, Weiss RB (April 2003). "Rapid direct sequence analysis of the dystrophin gene". American Journal of Human Genetics. 72 (4): 931–9. doi:10.1086/374176. PMC 1180355. PMID 12632325.
  28. ^ Beksac MS, Tanacan A, Aydin Hakli D, Orgul G, Soyak B, Balci Hayta B, et al. (30 July 2018). "Gestational Outcomes of Pregnant Women Who Have Had Invasive Prenatal Testing for the Prenatal Diagnosis of Duchenne Muscular Dystrophy". Journal of Pregnancy. 2018: 1–5. doi:10.1155/2018/9718316. PMC 6091284. PMID 30151283.
  29. ^ Devaney, Stephanie A.; Palomaki, Glenn E.; Scott, Joan A.; Bianchi, Diana W. (2011-08-10). "Noninvasive Fetal Sex Determination Using Cell-Free Fetal DNA: A Systematic Review and Meta-analysis". JAMA. 306 (6): 627–636. doi:10.1001/jama.2011.1114. ISSN 0098-7484. PMC 4526182. PMID 21828326.
  30. ^ "Duchenne Muscular Dystrophy Statement". Drug Safety and Availability. US FDA. 2014-10-31. Archived from the original on 2014-11-02.
  31. ^ https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizers-new-phase-1b-results-gene-therapy-ambulatory-boys
  32. ^ Dany A, Barbe C, Rapin A, Réveillère C, Hardouin JB, Morrone I, et al. (November 2015). "Construction of a Quality of Life Questionnaire for slowly progressive neuromuscular disease". Quality of Life Research. 24 (11): 2615–23. doi:10.1007/s11136-015-1013-8. PMID 26141500. S2CID 25834947.
  33. ^ Falzarano MS, Scotton C, Passarelli C, Ferlini A (October 2015). "Duchenne Muscular Dystrophy: From Diagnosis to Therapy". Molecules. 20 (10): 18168–84. doi:10.3390/molecules201018168. PMC 6332113. PMID 26457695.
  34. ^ Matthews E, Brassington R, Kuntzer T, Jichi F, Manzur AY (May 2016). "Corticosteroids for the treatment of Duchenne muscular dystrophy". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 5 (5): CD003725. doi:10.1002/14651858.CD003725.pub4. PMID 27149418.
  35. ^ Verhaert D, Richards K, Rafael-Fortney JA, Raman SV (January 2011). "Cardiac involvement in patients with muscular dystrophies: magnetic resonance imaging phenotype and genotypic considerations". Circulation: Cardiovascular Imaging. 4 (1): 67–76. doi:10.1161/CIRCIMAGING.110.960740. PMC 3057042. PMID 21245364.
  36. ^ "Railroading at the FDA". Nature Biotechnology. 34 (11): 1078. 2016-11-08. doi:10.1038/nbt.3733. PMID 27824847.
  37. ^ "FDAetep". 19 September 2016. Retrieved 8 July 2019.
  38. ^ "CHMP Advises Against Approval for Eteplirsen in DMD". Medscape. Retrieved 2019-07-09.
  39. ^ "Translarna EPAR". European Medicines Agency (EMA). Retrieved 14 August 2020.
  40. ^ "Translarna - Summary of Product Characteristics (SmPC)". (emc). 24 April 2017. Retrieved 18 June 2017.
  41. ^ "FDA grants accelerated approval to first targeted treatment for rare Duchenne muscular dystrophy mutation". U.S. Food and Drug Administration (FDA) (Press release). 12 December 2019. Archived from the original on 13 December 2019. Retrieved 12 December 2019. ‹ TfM› 참조Public Domain 이 글에는 공개 도메인에 있는 이 출처의 텍스트가 통합되어 있다.
  42. ^ "Drug Approval Package: Vyondys 53 (golodirsen)". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 21 January 2020. Retrieved 22 January 2020.
  43. ^ Jump up to: a b c "FDA Approves Targeted Treatment for Rare Duchenne Muscular Dystrophy Mutation". U.S. Food and Drug Administration (FDA) (Press release). 12 August 2020. Retrieved 12 August 2020. ‹ TfM› 참조Public Domain 이 글에는 공개 도메인에 있는 이 출처의 텍스트가 통합되어 있다.
  44. ^ Jump up to: a b "FDA Approves Targeted Treatment for Rare Duchenne Muscular Dystrophy Mutation". U.S. Food and Drug Administration (FDA) (Press release). 25 February 2021. Retrieved 25 February 2021. ‹ TfM› 참조Public Domain 이 글에는 공개 도메인에 있는 이 출처의 텍스트가 통합되어 있다.
  45. ^ Birnkrant DJ, Bushby K, Bann CM, Apkon SD, Blackwell A, Brumbaugh D, et al. (March 2018). "Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 1: diagnosis, and neuromuscular, rehabilitation, endocrine, and gastrointestinal and nutritional management". Lancet Neurol. 17 (3): 251–267. doi:10.1016/S1474-4422(18)30024-3. PMC 5869704. PMID 29395989.
  46. ^ Birnkrant DJ, Bushby K, Bann CM, Alman BA, Apkon SD, Blackwell A, et al. (April 2018). "Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 2: respiratory, cardiac, bone health, and orthopaedic management". Lancet Neurol. 17 (4): 347–361. doi:10.1016/S1474-4422(18)30025-5. PMC 5889091. PMID 29395990.
  47. ^ "Duchenne muscular dystrophy (DMD) Muscular Dystrophy Campaign". Muscular-dystrophy.org. Archived from the original on 2013-01-21. Retrieved 2013-02-16.
  48. ^ Carter, Nicole (January 14, 2021). "Nursing home resident defies COVID, wants to eat out again". Sun Journal.
  49. ^ Kieny P, Chollet S, Delalande P, Le Fort M, Magot A, Pereon Y, et al. (September 2013). "Evolution of life expectancy of patients with Duchenne muscular dystrophy at AFM Yolaine de Kepper centre between 1981 and 2011". Annals of Physical and Rehabilitation Medicine. 56 (6): 443–54. doi:10.1016/j.rehab.2013.06.002. PMID 23876223.
  50. ^ Krajina A, Podrabský P, Steinhart L, Endrys J, Coufal L (2012-11-22). "[Personal experimental experience with the administration of liquid obliterative agents using percutaneous intra-arterial balloon catheters with a controlled leak]". Sbornik Vedeckych Praci Lekarske Fakulty Karlovy Univerzity V Hradci Kralove. Supplementum. 30 (2): 201–11. doi:10.1186/1750-1172-7-S2-A8. PMC 3504593. PMID 3504593.
  51. ^ Marques MJ, Ferretti R, Vomero VU, Minatel E, Neto HS (March 2007). "Intrinsic laryngeal muscles are spared from myonecrosis in the mdx mouse model of Duchenne muscular dystrophy". Muscle & Nerve. 35 (3): 349–53. doi:10.1002/mus.20697. PMID 17143878. S2CID 41968787.
  52. ^ Ferretti R, Marques MJ, Khurana TS, Santo Neto H (June 2015). "Expression of calcium-buffering proteins in rat intrinsic laryngeal muscles". Physiological Reports. 3 (6): e12409. doi:10.14814/phy2.12409. PMC 4510619. PMID 26109185.
  53. ^ Feng X, Files DC, Zhang T (2014). "Intrinsic Laryngeal Muscles and Potential Treatments for Skeletal Muscle-Wasting Disorders". Austin Journal of Otolaryngology. 1 (1): 3. Archived from the original on 2015-06-26.
  54. ^ White Z, Hakim CH, Theret M, Yang NN, Rossi F, Cox D, Francis GA, Straub V, Selby K, Panagiotopoulos C, Duan D, Bernatchez P (July 2020). "High prevalence of plasma lipid abnormalities in human and canine Duchenne and Becker muscular dystrophies depicts a new type of primary genetic dyslipidemia". J Clin Lipidol. 14 (4): 459–69. doi:10.1016/j.jacl.2020.05.098. PMC 7492428. PMID 32593511. S2CID 219741257.
  55. ^ "Key Findings: Prevalence of Duchenne / Becker Muscular Dystrophies". Centers for Disease Control and Prevention. 2018-01-05. Retrieved 2018-11-18.
  56. ^ Politano L. "Cardiomiologia e Genetica Medica" [Cardiomyology and Medical Genetics] (in Italian). Seconda Università degli Studi di Napoli. Archived from the original on July 4, 2015. Retrieved August 24, 2015.
  57. ^ De Rosa G (October 2005). "Da Conte a Duchenne" [By Conte in Duchenne]. DM (in Italian). Unione Italiana Lotta alla Distrofia Muscolare. Archived from the original on March 4, 2016. Retrieved August 24, 2015.
  58. ^ Nigro G (December 2010). "One-hundred-seventy-five years of Neapolitan contributions to the fight against the muscular diseases". Acta Myologica. 29 (3): 369–91. PMC 3146338. PMID 21574522.
  59. ^ "Duchenne muscular dystrophy". Medterms.com. 2011-04-27. Archived from the original on 2012-08-06. Retrieved 2013-02-16.
  60. ^ 누가 이름을 지었는가?
  61. ^ McFadden C (November 22, 2012). "Darius Weems' Next Chapter: Rap Star With Duchenne Muscular Dystrophy Tries Clinical Trial". Archived from the original on August 5, 2016. Retrieved June 29, 2016.
  62. ^ Guiraud S, Davies KE (June 2017). "Pharmacological advances for treatment in Duchenne muscular dystrophy". Current Opinion in Pharmacology. 34: 36–48. doi:10.1016/j.coph.2017.04.002. PMID 28486179.
  63. ^ Allen DG, Gervasio OL, Yeung EW, Whitehead NP (February 2010). "Calcium and the damage pathways in muscular dystrophy". Canadian Journal of Physiology and Pharmacology. 88 (2): 83–91. doi:10.1139/Y09-058. PMID 20237582.
  64. ^ Jump up to: a b c Scoto M, Finkel R, Mercuri E, Muntoni F (August 2018). "Genetic therapies for inherited neuromuscular disorders" (PDF). The Lancet. Child & Adolescent Health. 2 (8): 600–609. doi:10.1016/S2352-4642(18)30140-8. PMID 30119719.
  65. ^ Dunckley MG, Manoharan M, Villiet P, Eperon IC, Dickson G (July 1998). "Modification of splicing in the dystrophin gene in cultured Mdx muscle cells by antisense oligoribonucleotides". Human Molecular Genetics. 7 (7): 1083–90. doi:10.1093/hmg/7.7.1083. PMID 9618164.
  66. ^ Finkel RS (September 2010). "Read-through strategies for suppression of nonsense mutations in Duchenne/ Becker muscular dystrophy: aminoglycosides and ataluren (PTC124)". Journal of Child Neurology. 25 (9): 1158–64. doi:10.1177/0883073810371129. PMC 3674569. PMID 20519671.
  67. ^ "FDA grants accelerated approval to first drug for Duchenne muscular dystrophy" (Press release). FDA. September 19, 2016. Archived from the original on December 11, 2016. Retrieved 2016-12-12.
  68. ^ Jump up to: a b England SB, Nicholson LV, Johnson MA, Forrest SM, Love DR, Zubrzycka-Gaarn EE, Bulman DE, Harris JB, Davies KE (January 1990). "Very mild muscular dystrophy associated with the deletion of 46% of dystrophin". Nature. 343 (6254): 180–2. Bibcode:1990Natur.343..180E. doi:10.1038/343180a0. PMID 2404210. S2CID 4349360.
  69. ^ Dominski Z, Kole R (September 1993). "Restoration of correct splicing in thalassemic pre-mRNA by antisense oligonucleotides". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 90 (18): 8673–7. Bibcode:1993PNAS...90.8673D. doi:10.1073/pnas.90.18.8673. PMC 47420. PMID 8378346.
  70. ^ Lacerra G, Sierakowska H, Carestia C, Fucharoen S, Summerton J, Weller D, Kole R (August 2000). "Restoration of hemoglobin A synthesis in erythroid cells from peripheral blood of thalassemic patients". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 97 (17): 9591–6. Bibcode:2000PNAS...97.9591L. doi:10.1073/pnas.97.17.9591. PMC 16909. PMID 10944225.
  71. ^ Suwanmanee T, Sierakowska H, Lacerra G, Svasti S, Kirby S, Walsh CE, Fucharoen S, Kole R (September 2002). "Restoration of human beta-globin gene expression in murine and human IVS2-654 thalassemic erythroid cells by free uptake of antisense oligonucleotides". Molecular Pharmacology. 62 (3): 545–53. doi:10.1124/mol.62.3.545. PMID 12181431.
  72. ^ Wilton SD, Lloyd F, Carville K, Fletcher S, Honeyman K, Agrawal S, Kole R (July 1999). "Specific removal of the nonsense mutation from the mdx dystrophin mRNA using antisense oligonucleotides". Neuromuscular Disorders. 9 (5): 330–8. doi:10.1016/S0960-8966(99)00010-3. PMID 10407856. S2CID 20678312.
  73. ^ Wilton SD, Fall AM, Harding PL, McClorey G, Coleman C, Fletcher S (July 2007). "Antisense oligonucleotide-induced exon skipping across the human dystrophin gene transcript". Molecular Therapy. 15 (7): 1288–96. doi:10.1038/sj.mt.6300095. PMID 17285139.
  74. ^ Long C, Li H, Tiburcy M, Rodriguez-Caycedo C, Kyrychenko V, Zhou H, Zhang Y, Min YL, Shelton JM, Mammen PP, Liaw NY, Zimmermann WH, Bassel-Duby R, Schneider JW, Olson EN (January 2018). "Correction of diverse muscular dystrophy mutations in human engineered heart muscle by single-site genome editing". Science Advances. 4 (1): eaap9004. Bibcode:2018SciA....4P9004L. doi:10.1126/sciadv.aap9004. PMC 5796795. PMID 29404407.
  75. ^ Cohen J (2018-08-30). "Gene editing of dogs offers hope for treating human muscular dystrophy". Science. doi:10.1126/science.aav2676.
  76. ^ Patmanathan SN, Gnanasegaran N, Lim MN, Husaini R, Fakiruddin KS, Zakaria Z (2018). "CRISPR/Cas9 in Stem Cell Research: Current Application and Future Perspective". Current Stem Cell Research & Therapy. 13 (8): 632–644. doi:10.2174/1574888X13666180613081443. PMID 29895256.
  77. ^ Long C, McAnally JR, Shelton JM, Mireault AA, Bassel-Duby R, Olson EN (September 2014). "Prevention of muscular dystrophy in mice by CRISPR/Cas9-mediated editing of germline DNA". Science. 345 (6201): 1184–1188. Bibcode:2014Sci...345.1184L. doi:10.1126/science.1254445. PMC 4398027. PMID 25123483.
  78. ^ Wade N (31 December 2015). "Gene Editing Offers Hope for Treating Duchenne Muscular Dystrophy, Studies Find". The New York Times. Archived from the original on 2 January 2016. Retrieved 1 January 2016.
  79. ^ Rodino-Klapac LR, Chicoine LG, Kaspar BK, Mendell JR (September 2007). "Gene therapy for duchenne muscular dystrophy: expectations and challenges". Archives of Neurology. 64 (9): 1236–41. doi:10.1001/archneur.64.9.1236. PMID 17846262.
  80. ^ Khurdayan VK, Bozzo J, Prous JR (October 2005). "Chronicles in drug discovery". Drug News & Perspectives. 18 (8): 517–22. doi:10.1358/dnp.2005.18.8.953409. PMID 16391721.

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