이식편 대 숙주병

Graft-versus-host disease
이식편 대 숙주병
Mouse colon histology of acute graft versus host disease.png
급성 이식 대 숙주 질환의 영향을 받은 쥐 대장.
전문응급의학 Edit this on Wikidata

이식편 대 숙주 질환(GvHD)은 다른 장기에 염증이 생기는 것이 특징인 증후군이다.GvHD는 일반적으로 골수이식과 줄기세포이식과 관련이 있다.

기증받은 조직(이식편) 내에 남아 있는 기증자의 면역체계의 백혈구는 수용자(숙주)를 외래인(비자기)으로 인식한다.이식된 조직 안에 있는 백혈구는 수용자의 세포를 공격하고, 이것은 GvHD로 이어진다.이것은 이식 받은 사람의 면역 체계가 이식 받은 조직을 거부할 때 발생하는 이식 거부와 혼동되어서는 안 됩니다; GvHD는 기증자의 백혈구가 이식 받은 사람을 거부할 때 발생합니다.기본 원칙(알로면역성)은 동일하지만 세부사항과 과정은 다를 수 있습니다.GvHD는 사용된 혈액제제가 승인된 병원체 감소 시스템으로 조사되거나 처리되지 않은 경우에도 수혈 후 발생할 수 있다.

종류들

피부 이식 대 숙주 질환 등급의 마이크로그래프: 등급 I GvHR(표피 내 최소 진공화)부터 등급 II GvHR(공포화 및 각질 이상체 포함), 등급 III GvHR(표피하 균열 형성 포함), 최종적으로 등급 IV GVHR(표피 분리 포함)까지 다양하다.

본 발명의 임상환경에서 이식편 대 숙주병은 급성 및 만성형으로 구분되며, 영향을 받는 조직과 [2][3]반응의 심각도에 기초하여 채점 또는 등급을 부여한다.

고전적인 의미에서 급성 이식 대 숙주 질환은 간, 피부(래쉬), 점막 및 위장관에 선택적으로 손상을 입히는 것이 특징이다.새로운 연구는 다른 이식편 대 숙주 질환 표적 장기는 면역 체계 자체와 면역 매개 [4]기흉의 형태로 폐가 포함된다는 것을 보여준다.바이오마커는 [5]피부의 엘라핀과 같은 GvHD의 특정 원인을 식별하기 위해 사용될 수 있습니다.만성 이식 대 숙주 질환도 위의 장기를 공격하지만 장기적으로는 결합 조직과 [6]외분비선에 손상을 줄 수 있다.

질 점막 손상은 심각한 통증과 흉터를 초래할 수 있으며 급성 및 만성 GvHD 모두에 나타납니다.이것은 성관계를 [7]할 수 없는 결과를 초래할 수 있다.

급성

급성 또는 극도의 질병 형태(aGvHD)는 이식 [8][9]후 보통 10일에서 100일 이내에 관찰되며, 관련 질병률과 [10]사망률 때문에 이식에 대한 주요 도전 과제이다.동종이식 환자 중 약 3분의 1에서 2분의 1이 급성 GVHD에 [9]걸릴 것이다.그것은 젊은 환자들과 기증자와 [9]환자 사이에 인간 백혈구 항원(HLA)이 더 잘 일치하는 환자들에게 덜 흔하다.

첫 번째 증상은 보통 손바닥과 발바닥의 발진, 화끈거림, 그리고 피부가 붉어지는 것이다.이것은 전신에 퍼질 수 있다.다른 증상으로는 메스꺼움, 구토, 위경련, 설사, 식욕부진, 황달, 복통,[9] 체중감소가 있습니다.

급성 GvHD는 심각한 장염, 점막의 박락, 심한 설사, 복통, 메스꺼움, [11]구토를 일으킬 수 있습니다.이것은 일반적으로 장내 조직검사를 통해 진단된다.간 GvHD는 급성 [12]환자의 빌리루빈 수치로 측정됩니다.피부 GvHD는 확산성 적색 흑반구진 [13]발진을 유발하며, 때로는 레이스 패턴으로 나타난다.

급성 GvHD는 각 장기가 각각 낮은 1에서 높은 4까지 개별적으로 단계별로 전체 등급(피부-간-구트)으로 단계화된다.4급 GvHD 환자는 대개 예후가 좋지 않다.만약 GvHD가 심각하고 통제하기 위해 스테로이드와 추가 약물을 포함한 강력한 면역 억제를 필요로 한다면, 환자는 면역 억제의 결과로 심각한 감염을[11] 일으킬 수 있고 감염으로 죽을 수도 있다.그러나 2016년 한 연구에 따르면 4급 GvHD 환자의 예후는 최근 몇 [14]년 동안 개선되었다.

만성

이식편 대 숙주 질환의 만성 형태는 [9]보통 이식 후 90일에서 600일 후에 시작된다.중등도에서 중증 cGVHD의 출현은 장기 [15]생존에 악영향을 미친다.

cGvHD의 첫 번째 증상은 일반적으로 손바닥이나 발바닥에 생기는 발진이며, 발진이 퍼질 수 있고 대개 가렵고 건조하다.심한 경우 피부가 햇볕에 심하게 타는 것처럼 물집이 잡히고 벗겨질 수 있습니다.발열도 생길 수 있습니다.만성 GVHD의 다른 증상은 다음과 같습니다.[9]

  • 식욕 저하
  • 설사.
  • 복부(배) 경련
  • 체중 감량
  • 피부와 눈의 황색(황달)
  • 비대간
  • 복부 팽만(배)
  • 복부 우측상부 통증(배)
  • 혈액 내 간 효소 수치 증가(혈액 검사에서 확인)
  • 탱탱한 피부
  • 따가운 눈동자
  • 입안이 건조하거나 아픈 상처
  • 산성 식품 섭취 시 타는 듯한 느낌
  • 세균 감염
  • 폐의 작은 기도의 막힘

구강에서 만성 이식편 대 숙주 질환은 구강 편평상피암으로의[16] 악성 전환 위험이 고전적인 구강 편평상피암에 비해 높은 이끼 평판으로 나타난다.이식편 대 숙주 질환과 관련된 구강암은 비조혈 줄기세포 이식 [14]환자의 구강암에 비해 예후가 좋지 않은 보다 공격적인 행동을 보일 수 있다.

원인들

GvHD 병리학

GvHD가 [17]발생하기 위해서는 Billingham 기준이라고 하는 3가지 기준을 충족해야 합니다.

  • 생존 가능한 기능성 면역세포와 함께 면역능력이 있는 이식편을 투여한다.
  • 수용자는 면역학적으로 기증자와 다릅니다. 즉, 조직 호환성이 없습니다.
  • 수용자는 면역력이 떨어지기 때문에 이식된 세포를 파괴하거나 비활성화할 수 없습니다.

골수이식 후, 이식편 내에 존재하는 T세포는, 오염물질로서 또는 의도적으로 숙주에 도입된 후, 숙주 조직을 항원적으로 이물질로 인식한 후 이식편 수용자의 조직을 공격한다.T 세포는 TNF-α와 간섭 감마(IFNines)를 포함한 사이토카인을 과잉 생성한다.광범위한 숙주 항원은 이식편 대 숙주 질환을 일으킬 수 있으며, 그 중 인간 백혈구 항원(HLA)[18]이 있다.그러나 이식 대 숙주 질환은 HLA와 같은 형제자매가 [19]기증자인 경우에도 발생할 수 있다.HLA-동일 형제자매 또는 HLA-동일 관련 없는 기증자는 종종 주요 조직적합성 복합체(MHC) 분자에 의해 기증자의 T세포에 나타날 수 있는 유전적으로 다른 단백질 (작은 조직적합성 항원이라고 불린다)을 가지고 있는데, T세포는 이러한 항원을 이물질로 보고 면역 [20]반응을 일으킨다.

이식편 손실에 가장 책임이 있는 항원은 HLA-DR (첫 6개월), HLA-B (첫 2년), 그리고 HLA-A (장기 생존)[21]이다.

기증자 T세포는 이식 대 숙주 질환의 이펙터 세포로서 바람직하지 않지만, 수신자의 잔류 면역체계가 골수 이식편(숙주 대 이식편)을 거부하는 것을 방지함으로써 이식에는 가치가 있다.게다가, 골수 이식은 주로 백혈병인 암을 치료하기 위해 자주 사용되기 때문에, 기증자 T세포는 이식 대 종양 [22]효과가 있다는 것이 입증되었다.동종 골수 이식에 대한 많은 최신 연구는 T세포 생리의 바람직하지 않은 이식편 대 숙주 질환 측면을 바람직한 이식편 대 종양 [23]효과로부터 분리하려는 시도를 포함한다.

수혈 관련 GvHD

주요 기사:수혈 관련 이식편 대 숙주 질환

이런 유형의 GvHD는 면역 결핍 환자에게 미조사 혈액을 수혈하는 것과 관련이 있다.또한 HLA 하플로타입의 경우 헌혈자가 호모 접합이고 수용자가 헤테로 접합인 경우에도 발생할 수 있습니다.이는 골수 림프조직의 개입으로 인한 높은 사망률(80-90%)과 관련이 있지만, 임상적 징후는 골수 이식에 따른 GVHD와 유사하다.수혈 관련 GvHD는 현대 의학에서 드물다.혈액제제의 통제된 조사에 의해 백혈구([24]림프구 포함)를 불활성화함으로써 거의 완전히 예방할 수 있다.

흉선 이식

흉선 이식은 특별한 유형의 GvHD를 일으킬 수 있다고 말할 수 있는데, 이는 수신자의 흉선세포가 자기 항체를 인식하기 위해 음성 선택을 거쳤을 때 기증자의 흉선세포를 모델로 사용할 수 있고, 따라서 여전히 신체의 나머지 부분에 있는 자신의 구조를 자신이 아닌 것으로 오해할 수 있기 때문이다.GvHD를 일으키는 것은 이식편 자체의 직접적인 세포가 아니라 이식편의 세포가 기증자의 T세포처럼 행동하게 하기 때문에 이것은 다소 간접적인 GvHD이다.그것은 다른 [25]종들 사이의 흉선의 이종 이식 실험에서 다기관 자가 면역으로 보일 수 있다.자가면역질환은 인간 동종 흉선이식 후 자주 발생하는 합병증으로 이식 [26]후 1년 이상 경과한 대상자의 42%에서 발견됩니다.그러나 이는 징후 자체, 즉 완전한 디조지 증후군이 자가면역질환의 [27]위험을 높인다는 사실로 부분적으로 설명된다.

흉선관련다원자기면역(TAMA)

흉선종 관련 멀티오간 자가면역(TAMA)이라 불리는 GvHD 유사 질환은 흉선종 환자에게서 발생할 수 있다.이러한 환자에서는 기증자가 병원성 T세포의 공급원이 아닌 환자 자신의 악성 흉선이 자기 지향성 T세포를 생성한다.이는 악성 흉선이 자기반응성 T세포를 제거하기 위해 흉선세포를 발달시키는 적절한 교육을 할 수 없기 때문이다.그 결과 GvHD와 [28]사실상 구별할 수 없는 질병이 되었다.

메커니즘

GvHD의 병태생리학에는 다음 3가지 [29]단계가 있습니다.

  1. 구심상 : APC(항원 제시 세포) 활성화
  2. 효율화 단계: 이펙터 세포의 활성화, 증식, 분화 및 이동
  3. 이펙터 단계: 표적 조직 파괴

APC의 활성화는 GvHD의 첫 단계에서 발생합니다.조혈모세포이식 이전에 방사선이나 화학요법은 숙주 조직, 특히 장 점막의 손상과 활성화를 초래한다.이를 통해 미생물 생성물이 IL-1 및 TNF-α와 같은 소염성 사이토카인에 들어가 자극할 수 있습니다.이러한 염증성 사이토카인은 APC에서 MHC와 접착 분자의 발현을 증가시켜 APC의 [30]항원 제시 능력을 증가시킨다.두 번째 단계는 이펙터 세포의 활성화로 특징지어집니다.공여 T세포의 활성화는 MHC 및 접착분자, 케모카인의 발현과 CD8+, CD4+T세포 및 게스트 B세포의 확장을 더욱 강화한다.마지막 단계에서 이펙터 세포는 표적 장기로 이동하고 조직 손상을 중재하여 멀티오간 기능 [31]상실을 초래합니다.

예방

  • DNA 기반 조직 타입은 기증자와 이식 환자 간의 보다 정확한 HLA 매칭을 가능하게 하며, 이는 GvHD의 발병률과 심각도를 낮추고 장기 [32]생존을 증가시키는 것으로 입증되었습니다.
  • 탯줄혈액 T세포(UCB)는 면역학적 [33]미숙성을 가지고 있으며, 관련 없는 기증자 이식에 UCB 줄기세포를 사용하면 [34]GvHD의 발생률과 심각도가 감소한다.
  • 메토트렉세이트, 시클로스포린, 타크로리무스는 GvHD [35]예방에 사용되는 일반적인 약물이다.간엽성 간질세포가 [36]예방에도 사용될 수 있는지 여부를 평가하기 위해 추가 연구가 필요하다.
  • 이식편 대 숙주 질환은 T세포 결손 골수 이식을 실시함으로써 크게 회피할 수 있다.그러나 이러한 유형의 이식은 이식 대 종양 효과 감소, 이식 실패 또는 암 [37]재발 위험 증가, 그리고 바이러스, 세균 및 곰팡이 감염에 더 취약한 일반적인 면역 결핍의 대가를 치른다.다중 센터 연구에서 3년 무병 생존은 T 세포 결핍 이식 및 T 세포 재생 이식 [38]간에 다르지 않았습니다.

치료

프레드니손과 같은 글루코콜티코이드를 정맥에 투여하는 것은 급성 GvHD와[10] 만성 GVHD의 [39]치료 표준이다.이러한 글루코콜티코이드의 사용은 숙주 조직에 대한 T세포 매개 면역 공격을 억제하도록 설계되었지만, 고용량에서 이러한 면역 억제는 감염과 암 재발의 위험을 증가시킨다.따라서 이식 후 고레벨 스테로이드 용량을 낮은 수준으로 줄이는 것이 바람직하며, 이 때 가벼운 GVHD의 출현은 특히 HLA 미스매치 환자에게 환영받을 수 있다. GVHD는 일반적으로 이식 대 종양 [citation needed]효과와 관련이 있기 때문이다.시클로스포린과 타크로리무스는 칼시뉴린 억제제이다.두 물질은 구조적으로 다르지만 작용 메커니즘은 동일합니다.시클로스포린은 세포단백질 펩티딜-프롤릴시스-트랜스 이성질화효소 A(시클로필린으로 알려져 있음)에 결합하고, 타크로리머스는 세포단백질 펩티딜-프롤릴시스-트랜스 이성질화효소 FKBP12에 결합한다.이러한 복합체는 칼시뉴린을 억제하고 활성화된 T세포의 전사인자 NFAT의 탈인산화와 [40]핵으로의 전이를 차단한다.표준 예방법은 메토트렉세이트와 함께 6개월 동안 시클로스포린을 사용하는 것을 포함한다.사이클로스포린 수치는 200 ng/ml [41]이상으로 유지해야 한다.GvHD 치료를 위해 연구된 다른 물질로는 시롤리무스, 펜토스타틴, 에타네르셉트, 알렘투주맙 [41]등이 있다.

2017년 8월, 미국 FDA는 하나 이상의 다른 전신 [42]치료제의 실패 후 만성 GvHD 치료를 위해 ibrutinib를 승인했다.

임상 연구

이식편 대 숙주 질환 치료 및 [43]예방에 대한 연구가 진행 중이거나 최근에 완료된 많은 임상시험이 있다.

2012년 5월 17일, Osiris Therapeutics는 캐나다 보건 당국이 스테로이드 치료에 반응하지 않는 어린이에게 급성 이식 대 숙주 질환을 위한 약물인 Prochymal을 승인했다고 발표했다.프로키말은 전신 질환에 대해 승인된 [44]최초의 줄기세포 약물이다.

2016년 1월 메소블라스트는 스테로이드제에 [45]반응하지 않는 급성 이식편 대 숙주 질환 어린이 241명을 대상으로 임상 2상 결과를 발표했다.실험은 Remestemcel-L 또는 MSC-100-IV로 알려진 간엽 줄기세포 치료법에 대한 것이었다.생존율은 1개월 후 다소 호전된 사람은 82%(대조군 39%), 1개월 [45]후 효과가 거의 없는 사람은 72%(대조군 18%)였다.

HIV 제거

이식편 대 숙주 질환은 "베를린 환자"와 스페인에서 다른 6명을 포함한 여러 HIV 환자들을 제거하는 것과 관련이 있다.[46]

「 」를 참조해 주세요.

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추가 정보

  • 페라라 JLM, 디그 HJ, 부라코프 SJ, 그래프트-Vs- 숙주 질환: 면역학, 병리생리학, 치료학.마르셀 데커, 1990년 ISBN 0-8247-9728-0
  • Polsdorfer, JR 게일 의학 백과사전: 이식편 대 숙주병

외부 링크