체크포인트 억제제

Checkpoint inhibitor

검문소 억제제 요법은 일종의 암 면역 요법이다. 이 치료법은 면역 체계의 주요 조절자인 면역 체크포인트를 대상으로 하며, 자극을 받으면 면역 자극에 대한 면역 반응을 위축시킬 수 있다. 어떤 암은 면역체크포인트 대상을 자극하여 공격으로부터 자신을 보호할 수 있다. 검문소 치료는 억제 체크포인트를 차단하여 면역체계 기능을 회복시킬 수 있다.[1] 면역 검문소를 대상으로 한 최초의 항암제는 2011년 미국에서 승인된 CTLA4 차단제인 ipilimumab이었다.[2]

현재 승인된 검문소 억제제는 분자 CTLA4, PD-1, PD-L1을 대상으로 한다. PD-1은 PD-L1(PD-1 리간드1, 또는 CD274)과 상호 작용하는 트랜스엠브레인 프로그램 세포 데스1 단백질(PDCD1 및 CD279)이다. 세포 표면의 PD-L1은 면역 세포 표면의 PD-1에 결합되어 면역 세포 활동을 억제한다. PD-L1 기능 중에는 T세포 활동에 대한 주요 규제 역할이 있다.[3][4] 세포 표면의 (암 매개) PD-L1의 상향 조절은 그렇지 않으면 공격할 수 있는 T 세포를 억제할 수 있는 것으로 보인다. PD-1 또는 PD-L1에 결합되어 상호작용을 차단하는 항체는 T세포가 종양을 공격할 수 있게 할 수 있다.[5]

검문소 억제제 치료를 허용하는 기초과학의 발견은 제임스 P로 이어졌다. 앨리슨과 혼조 타수쿠는 2018년 당상, 노벨 생리의학상을 각각 수상했다.[6][7]

종류들

승인된 체크포인트 억제제
이름 브랜드 이름 마케팅권 대상 승인된 적응증(2021년 4월)
이필리모맙 예르보이 브리스톨마이어스 스퀴브 CTLA-4 2011 전이성 흑색종, 신장세포암, 대장암, 간세포암, 비소세포폐암, 악성 흉막중피종
니볼루맙 옵디보 브리스톨마이어스 스퀴브(북미)

+ 오노 제약(기타 국가)

PD-1 2014 전이성 흑색종, 비소세포폐암, 신장세포암, 호지킨 림프종, 머리와 목암, 자궁암, 대장암, 간세포암, 소세포폐암, 식도암, 악성 흉막중피종
펨브로리주맙 키트루다 머크 샤프 & 도메 PD-1 2014 전이성 흑색종, 비소세포 폐암, 머리와 목암, 호지킨 림프종, 위암, 위암, 자궁경부암, 간세포암, 메르켈 세포암, 신장세포암, 소세포폐암, 식도암, 자궁내막암, 편평세포암, 편평세포암, 편평세포암.
아톨리주맙 테센트리크 제넨테크/로슈 PD-L1 2016 방광암, 비소세포폐암, 유방암, 소세포폐암, 간세포암, 전이성 흑색종
아벨루맵 바벤시오 Merck KGAA 및 Pfizer PD-L1 2017 메르켈 세포암, 우뇌암, 신장 세포암
더발루맵 임핀지 메디무네/아스트라제네카 PD-L1 2017 비소세포폐암, 소세포폐암
세미플리맙 리바요 재생기 PD-1 2018 편평세포암, 기저세포암, 비소세포폐암

세포표면검문억제제

CTLA-4 억제제

FDA가 최초로 승인한 검문항체는 2011년 흑색종 치료 승인을 받은 ipilimumab이었다.[2] 그것은 면역 체크포인트 분자 CTLA-4를 차단한다. 또한 임상 실험에서는 폐암이나 췌장암에 대한 항CTLA-4 치료의 일부 장점을 보여주었으며, 특히 다른 약물과 결합하여 치료하였다.[9][10]

그러나 체크포인트 차단(특히 CTLA-4 차단항체) 또는 체크포인트 차단항체의 조합으로 치료된 환자들은 피부과, 위장, 내분비, 간 자가면역반응 등 면역 관련 이상반응을 겪을 위험이 높다.[11] 이는 혈류 내 주입에 의해 항CTLA-4 항체를 투여했을 때 유도 T세포 활성화의 폭에 기인할 가능성이 가장 크다.

연구자들은 방광암의 마우스 모델을 사용하여 종양 부위에서 저선량 항CTLA-4의 국소 주사는 항체가 혈액으로 전달되었을 때와 동일한 종양 억제 용량을 가지고 있다는 것을 발견했다.[12] 동시에 순환 항체의 수준은 더 낮았고, 이는 항-CTLA-4 치료의 국소 투여가 더 적은 부작용들을 야기할 수 있음을 시사했다.[12]

PD-1 억제제

IgG4 PD-1 항체 니볼루맙(브랜드명 Opdivo, Bristol-Myers Squibb가 개발)을 사용한 초기 임상시험 결과가 2010년에 발표되었다.[1] 2014년에 승인되었다. 니볼루맵은 흑색종, 폐암, 신장암, 방광암, 머리와 목암, 호지킨 림프종을 치료하는 것이 승인된다.[13]

  • 펨브로리주맙(브랜드명 키트루다)은 2014년 FDA 승인을 받은 또 다른 PD-1 억제제로 미국에서 두 번째 검문소 억제제였다.[14] 키트루다는 흑색종과 폐암을 치료할 수 있는 허가를 받았으며 머크가 생산한다.[13]
  • 스파르타리주맙(PDR001)은 노바티스가 고체종양과 림프종을 모두 치료하기 위해 개발 중인 PD-1 억제제다.[15][16][17]

PD-L1 억제제

주요기사 : PD-L1억제제

2016년 5월에는 PD-L1억제제인 맷졸리주맙이 방광암 치료 승인을 받았다.[18]

세포내 체크포인트 억제제

면역요법을 강화하는 다른 방법으로는 소위 내인성 체크포인트 차단방식이 있다. 이러한 본질적인 규제자들 중 다수는 CCLB와 CIH를 포함한 유비퀴틴 리가제 활성을 가진 분자를 포함한다.

시시

보다 최근에는 유비퀴틴 리가제 활성을 가진 또 다른 분자인 CIH(사이토카인 유도성 SH2 함유 단백질)가 TCR(Tecell receiver large)에 의해 유도되어 임계신호 중간 PLC-감마-1을 대상으로 하여 이를 부정적으로 조절하는 것으로 밝혀졌다.[19] 이펙터 T 셀에서 CIH를 삭제하면 TCR 신호 전달과 후속 이펙터 사이토카인 방출, 증식 및 생존을 획기적으로 증가시키는 것으로 나타났다. 종양 특이 이펙터 T 세포의 채택 전달은 CIH를 위해 노크되거나 노크된 결과 기능적 탐욕과 장기적 종양 면역력의 현저한 증가를 초래했다. 놀랍게도 Cish가 표적으로 삼은 대상인 STAT5의 활동에는 변화가 없었다.T세포에서 CIH 녹아웃은 PD-1의 발현을 증가시켰고, CIH 녹아웃 T세포의 채택이 시너지로 PD-1 항체 봉쇄와 결합되어 시너지 효과가 발생하여 임상 전 동물모델에서 종양 퇴행과 생존이 가능해졌다. 따라서, Cish는 암에 대한 채택 면역 요법을 근본적으로 강화할 수 있는 잠재력을 가진 새로운 종류의 T세포 내성 면역 검사점을 나타낸다.[20][19][21]

역효과

면역학적 부작용은 체크포인트 억제제에 의해 발생할 수 있다. 검문소 억제를 바꾸는 것은 신체의 대부분의 기관 시스템에 다양한 영향을 미칠 수 있다. 대장염(대장염)은 흔히 발생한다. 정확한 메커니즘은 알 수 없지만, 어떤 점에서는 표적 분자에 따라 다르다.[22] 체크포인트 억제제의 주입은 또한 급성 세론화 마이스테니아 그라비스와 관련이 있다.[23] 갑상선 기능저하증의 발생률이 면역관문억제제 일원요법에 대한 연구와 비교했을 때 복합 B세포 고갈 및 면역관문억제제 치료 실험에서 더 낮은 것으로 관찰되었다.[24] 이는 체크포인트 억제제 치료제와 면역억제제를 결합해 독성이 적은 항암 효과를 거둘 수 있다는 가능성을 갖고 있다.

내장에 서식하는 박테로이드속과 같은 내인적 요인들이 면역 관련 부작용 발생 위험을 전진적으로 수정한다는 연구 결과가 나오기 시작하고 있다. 건강한 기증자의 대변 마이크로바이옴 이식 후 면역독성이 역전된 것을 본 환자들에게서 더 많은 증거가 발견될 수 있다.[26]

참고 항목

참조

  1. ^ a b Pardoll DM (March 2012). "The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy". Nature Reviews. Cancer. 12 (4): 252–64. doi:10.1038/nrc3239. PMC 4856023. PMID 22437870.
  2. ^ a b Cameron F, Whiteside G, Perry C (May 2011). "Ipilimumab: first global approval". Drugs. 71 (8): 1093–104. doi:10.2165/11594010-000000000-00000. PMID 21668044.
  3. ^ Butte MJ, Keir ME, Phamduy TB, Sharpe AH, Freeman GJ (July 2007). "Programmed death-1 ligand 1 interacts specifically with the B7-1 costimulatory molecule to inhibit T cell responses". Immunity. 27 (1): 111–22. doi:10.1016/j.immuni.2007.05.016. PMC 2707944. PMID 17629517.
  4. ^ Karwacz K, Bricogne C, MacDonald D, Arce F, Bennett CL, Collins M, Escors D (October 2011). "PD-L1 co-stimulation contributes to ligand-induced T cell receptor down-modulation on CD8+ T cells". EMBO Molecular Medicine. 3 (10): 581–92. doi:10.1002/emmm.201100165. PMC 3191120. PMID 21739608.
  5. ^ Syn NL, Teng MW, Mok TS, Soo RA (December 2017). "De-novo and acquired resistance to immune checkpoint targeting". The Lancet. Oncology. 18 (12): e731–e741. doi:10.1016/s1470-2045(17)30607-1. PMID 29208439.
  6. ^ "2014 Tang Prize in Biopharmaceutical Science". Archived from the original on 2017-10-20. Retrieved 2016-06-18.
  7. ^ Devlin H (2018-10-01). "James P Allison and Tasuku Honjo win Nobel prize for medicine". The Guardian. Retrieved 2018-10-01.
  8. ^ "FDA Approval History". Drugs.com. Retrieved 2021-04-26.
  9. ^ Lynch TJ, Bondarenko I, Luft A, Serwatowski P, Barlesi F, Chacko R, et al. (June 2012). "Ipilimumab in combination with paclitaxel and carboplatin as first-line treatment in stage IIIB/IV non-small-cell lung cancer: results from a randomized, double-blind, multicenter phase II study". Journal of Clinical Oncology. 30 (17): 2046–54. doi:10.1200/JCO.2011.38.4032. PMID 22547592.
  10. ^ Le DT, Lutz E, Uram JN, Sugar EA, Onners B, Solt S, et al. (September 2013). "Evaluation of ipilimumab in combination with allogeneic pancreatic tumor cells transfected with a GM-CSF gene in previously treated pancreatic cancer". Journal of Immunotherapy. 36 (7): 382–9. doi:10.1097/CJI.0b013e31829fb7a2. PMC 3779664. PMID 23924790.
  11. ^ Postow MA, Callahan MK, Wolchok JD (June 2015). "Immune Checkpoint Blockade in Cancer Therapy". Journal of Clinical Oncology. 33 (17): 1974–82. doi:10.1200/JCO.2014.59.4358. PMC 4980573. PMID 25605845.
  12. ^ a b van Hooren L, Sandin LC, Moskalev I, Ellmark P, Dimberg A, Black P, et al. (February 2017). "Local checkpoint inhibition of CTLA-4 as a monotherapy or in combination with anti-PD1 prevents the growth of murine bladder cancer". European Journal of Immunology. 47 (2): 385–393. doi:10.1002/eji.201646583. PMID 27873300. S2CID 2463514.
  13. ^ a b Pollack A (2016-05-18). "F.D.A. Approves an Immunotherapy Drug for Bladder Cancer". The New York Times. ISSN 0362-4331. Retrieved 2016-05-21.
  14. ^ "Enrolling the immune system in the fight against cancer". The Economist. Retrieved 2017-10-01.
  15. ^ World Health Organization (2017). "International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN)" (PDF). WHO Drug Information. 31 (2).
  16. ^ "PDR001". Immuno-Oncology News.
  17. ^ "Spartalizumab". NCI Drug Dictionary, National Cancer Institute.
  18. ^ Heimes AS, Schmidt M (January 2019). "Atezolizumab for the treatment of triple-negative breast cancer". Expert Opinion on Investigational Drugs. 28 (1): 1–5. doi:10.1080/13543784.2019.1552255. PMID 30474425. S2CID 53788304.
  19. ^ a b Palmer, Douglas C.; Guittard, Geoffrey C.; Franco, Zulmarie; Crompton, Joseph G.; Eil, Robert L.; Patel, Shashank J.; Ji, Yun; Van Panhuys, Nicholas; Klebanoff, Christopher A.; Sukumar, Madhusudhanan; Clever, David (2015-11-16). "Cish actively silences TCR signaling in CD8+ T cells to maintain tumor tolerance". Journal of Experimental Medicine. 212 (12): 2095–2113. doi:10.1084/jem.20150304. ISSN 0022-1007. PMC 4647263. PMID 26527801.
  20. ^ Guittard, Geoffrey; Dios-Esponera, Ana; Palmer, Douglas C.; Akpan, Itoro; Barr, Valarie A.; Manna, Asit; Restifo, Nicholas P.; Samelson, Lawrence E. (December 2018). "The Cish SH2 domain is essential for PLC-γ1 regulation in TCR stimulated CD8+ T cells". Scientific Reports. 8 (1): 5336. Bibcode:2018NatSR...8.5336G. doi:10.1038/s41598-018-23549-2. ISSN 2045-2322. PMC 5871872. PMID 29593227.
  21. ^ Palmer, Douglas C.; Webber, Beau R.; Patel, Yogin; Johnson, Matthew J.; Kariya, Christine M.; Lahr, Walker S.; Parkhurst, Maria R.; Gartner, Jared J.; Prickett, Todd D.; Lowery, Frank J.; Kishton, Rigel J. (2020-09-25). "Internal checkpoint regulates T cell neoantigen reactivity and susceptibility to PD1 blockade". bioRxiv: 2020.09.24.306571. doi:10.1101/2020.09.24.306571. S2CID 222069725.
  22. ^ Postow MA, Sidlow R, Hellmann MD (January 2018). "Immune-Related Adverse Events Associated with Immune Checkpoint Blockade". The New England Journal of Medicine. 378 (2): 158–168. doi:10.1056/nejmra1703481. PMID 29320654. S2CID 5211582.
  23. ^ Butterworth JF (2018). Morgan and Mikhail's clinical anaesthesiology 6th edition. United States: McGraw-Hill Education. p. 638. ISBN 978-1-260-28843-8.
  24. ^ Risbjerg RS, Hansen MV, Sørensen AS, Kragstrup TW (2020-05-25). "The effects of B cell depletion on immune related adverse events associated with immune checkpoint inhibition". Experimental Hematology & Oncology. 9 (1): 9. doi:10.1186/s40164-020-00167-1. PMC 7249386. PMID 32509417.
  25. ^ Usyk, Mykhaylo; Pandey, Abhishek; Hayes, Richard B.; Moran, Una; Pavlick, Anna; Osman, Iman; Weber, Jeffrey S.; Ahn, Jiyoung (2021-10-13). "Bacteroides vulgatus and Bacteroides dorei predict immune-related adverse events in immune checkpoint blockade treatment of metastatic melanoma". Genome Medicine. 13 (1): 160. doi:10.1186/s13073-021-00974-z. ISSN 1756-994X. PMC 8513370. PMID 34641962.
  26. ^ Baruch, Erez N.; Youngster, Ilan; Ben-Betzalel, Guy; Ortenberg, Rona; Lahat, Adi; Katz, Lior; Adler, Katerina; Dick-Necula, Daniela; Raskin, Stephen; Bloch, Naamah; Rotin, Daniil (2021-02-05). "Fecal microbiota transplant promotes response in immunotherapy-refractory melanoma patients". Science. 371 (6529): 602–609. Bibcode:2021Sci...371..602B. doi:10.1126/science.abb5920. ISSN 0036-8075. PMID 33303685. S2CID 228101416.