면역원성

Immunogenicity

면역원성은 항원과 같은 이물질이 인간이나 다른 동물의 몸에서 면역 반응을 일으키는 능력이다.원하는 경우와 원하지 않는 경우가 있습니다.

  • 원하는 면역원성은 전형적으로 백신과 관련되는데, 여기서 항원(백신)의 주입은 병원체에 대한 면역 반응을 유발하여 향후 노출로부터 유기체를 보호한다.면역원성은 백신 [1]개발의 중심적인 측면이다.
  • 원치 않는 면역원성은 치료용 항원에 대한 유기체의 면역 반응이다.이 반응은 항약물항체(ADA)의 생산으로 이어져 치료 효과를 비활성화시키고 잠재적으로 부작용을 [2]유발한다.

생물 치료의 도전은 새로운 단백질 치료제의 [3]면역 유발 가능성을 예측하는 것이다.예를 들어, 고소득 국가의 면역원성 데이터가 항상 저소득 [4]및 중산층 국가로 이전될 수 있는 것은 아니다.또 다른 과제는 [5][6]백신의 면역원성이 나이가 들면서 어떻게 변하는지 고려하는 것이다.따라서 세계보건기구(WHO)가 밝힌 바와 같이 동물실험과 체외모델은 인간의 [7]면역반응을 정확하게 예측할 수 없기 때문에 대상 개체군을 대상으로 면역유전성을 조사해야 한다.

항원성 면역원성

많은 지질과 핵산은 비교적 작은 분자이며/또는 비면역 유발 특성을 가지고 있다.따라서 면역반응을 [8]일으키기 위해 면역원성 효력을 높이기 위해 단백질이나 다당류 등의 에피토프와의 결합이 필요할 수 있다.

  • 단백질과 소수의 다당류는 면역 유발 특성을 가지고 있어 체액성 면역 [9]반응을 유도할 수 있다.
  • 단백질과 일부 지질/글리콜리피드는 세포 매개 면역의 면역물질로 작용할 수 있다.
  • 단백질은 [10]다당류보다 면역원성이 훨씬 높다.

항원 특성

면역원성은 항원의 여러 특성에 의해 영향을 받는다.

T세포 에피토프

T세포 에피토프 함량은 항원성에 기여하는 요인 중 하나이다.마찬가지로, T 세포 에피토프는 ADA의 개발을 포함하여 원치 않는 면역원성을 유발할 수 있다.T세포 에피토프 면역원성의 주요 결정인자는 주요 조직적합성복합체(MHC 또는 HLA) 분자에 대한 T세포 에피토프의 결합강도이다.결합 친화도가 높은 에피토프는 셀 표면에 표시될 가능성이 높습니다.T세포의 T세포 수용체는 특정 에피토프를 인식하기 때문에 특정 T세포만이 세포 [11]표면에서 MHC에 결합된 특정 펩타이드에 반응할 수 있다.

단백질 약물 치료제(효소, 모노클로널, 대체 단백질) 또는 백신을 투여할 때, B 세포 또는 Dendrite 세포와 같은 항원 제시 세포(APC)는 이러한 물질을 펩타이드로 제시하며, T 세포는 이를 인식할 수 있다.이것은 ADA와 자가면역질환을 포함한 원치 않는 면역원성을 야기할 수 있다. 예를 들어, 재조합 트롬보포이에틴과 에리트로포에틴(Eprex)[11]의 특정 제제와 관련된 순수 적혈구 부형성 피폭에 따른 자가면역 혈소판 감소증(ITP)과 같은 것이다.

모노클로널 항체

모노클로널 항체의 면역유전성에 영향을 미치는 요인

치료용 모노클로널 항체(mAbs)는 암과 류마티스 [12]관절염을 포함한 여러 질병에 사용됩니다.그 결과, 높은 면역원성은 유효성을 제한하고 심각한 주입 반응과 관련되었다.정확한 메커니즘은 불분명하지만 mAbs는 항체항원 상호작용을 유도하여 주입반응을 유도하는 것으로 의심된다. 예를 들어 면역글로불린E(IgE) 항체의 형성이 증가하여 비만세포와 후속 탈과립이 일어나 알레르기 유사 증상뿐만 아니라 추가적인 사이토카인의 방출을 일으킬 수 있다.를 [13]참조해 주세요.

유전자 공학에서 몇 가지 혁신으로 mAb의 면역원성(면역 제거라고도 함)이 감소했습니다.유전공학은 면역글로불린 사슬의 쥐 상수 및 상보적인 영역을 인간의 [14][15]그것과 교환함으로써 인간화된 키메라 항체의 생성을 이끌어냈다.이것은 때때로 쥐 mAb와 관련된 극단적인 면역원성을 감소시켰지만, 모든 완전한 인간 mAb가 원하지 않는 면역원성 특성을 가지고 있지 않을 것이라는 예상은 [16][17]충족되지 않았다.

평가 방법

실리코 스크리닝 중

면역원성 위험에 기여하는 요인 중 하나인 T 세포 에피토프 함량은 이제 in silico 도구를 사용하여 비교적 정확하게 측정할 수 있습니다.T세포 에피토프를 식별하기 위한 면역정보학 알고리즘은 현재 단백질 치료제를 고위험과 저위험 범주로 분류하기 위해 적용되고 있다.이러한 범주는 면역치료나 백신이 원치 않는 면역유전성을 [18]유발하는지 여부를 평가하고 분석하는 것을 말한다.

한 가지 접근법은 단백질 서열을 겹치는 노나머(아미노산 9개) 펩타이드 프레임으로 해석하는 것이다.이 프레임은 전 [11]세계 대부분의 인간의 유전적 배경을 "가리는" 6가지 일반적인 ILA 대립 유전자에 각각 결합하는 것으로 평가된다.단백질 내의 고득점 프레임의 밀도를 계산함으로써 단백질의 전체적인 '면역성 점수'를 추정할 수 있다.또, 고득점 프레임의 서브 영역이나 잠재적인 면역 발생성의 「클러스터」를 특정할 수 있어 클러스터 스코어를 산출해 컴파일 할 수 있다.

이 접근방식을 사용하여 새로운 단백질 치료제의 임상면역원성을 계산할 수 있다.그 결과, 많은 생명공학 회사들이 새로운 단백질 약물을 개발하면서 실리코 면역원성을 임상 전 과정에 통합했습니다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

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