프로그램된 세포사망단백질 1

Programmed cell death protein 1
PDCD1
PD-1 ribbon 3RRQ.png
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스PDCD1, CD279, PD-1, PD1, SLEB2, hPD-1, hPD-l, hSLE1, 프로그래밍된 셀 데스 1
외부 IDOMIM: 600244 MGI: 104879 HomoloGene: 3681 GenCard: PDCD1
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

5133

18566

앙상블

ENSG00000188389
ENSG00000276977

ENSMUSG000026285

유니프로트

문제 15116

Q02242

RefSeq(mRNA)

NM_005018

NM_008798

RefSeq(단백질)

NP_005009

NP_032824

장소(UCSC)Chr 2: 241.85 ~241.86 MbChr 1: 93.97 ~93.98 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

PD-1 및 CD279(분화 클러스터 279)라고도 불리는 프로그램 세포사망단백질 1은 T세포 및 B세포 표면에 있는 단백질로 면역체계를 하향 조절하고 T세포의 염증 활성을 억제함으로써 인체 세포에 대한 면역계의 반응을 조절하고 자가 내성을 촉진하는 역할을 한다.이것은 자가면역질환을 예방할 뿐만 아니라 면역체계가 [5]암세포를 죽이는 것도 예방할 수 있다.

PD-1은 면역 검사점이며 두 가지 메커니즘을 통해 자가면역을 보호합니다.첫째, 림프절에 있는 항원 특이적 T세포의 아포토시스(프로그램된 세포사망)를 촉진한다.둘째, 조절 T 세포(항염증, 억제 T 세포)[6][7]의 아포토시스를 감소시킨다.

PD-1을 차단하는 새로운 종류의 약물인 PD-1 억제제는 면역체계를 활성화시켜 종양을 공격하고 특정 종류의 [5][8]암을 치료하는데 사용된다.

인간의 PD-1 단백질은 PDCD1 [9][10]유전자에 의해 암호화된다.PD-1은 면역글로불린 슈퍼패밀리에 속하는 세포표면수용체로 T세포 [10]및 친B세포에서 발현된다.PD-1은 PD-L1과 PD-L2라는 두 개의 배위자를 결합시킨다.

검출

1992년 이시다 야스마사(石田康正), 혼조 타스쿠(本 and hon) 교수 등이 아포토시스 관련 유전자 검사에서 PD-1이라는 이름을 찾아냈다.[11][12]1999년, 같은 그룹은 PD-1이 쓰러진 쥐가 자가면역질환에 걸리기 쉽다는 것을 증명했고, 따라서 PD-1이 면역반응의 [12]음성조절제라는 결론을 내렸다.

구조.

PD-1은 288개의 아미노산으로 이루어진 I형 막 단백질이다.PD-1은 T세포 [11]조절제의 확장 CD28/CTLA-4 패밀리의 멤버입니다.단백질의 구조는 세포외 IgV 도메인을 포함하고 이어서 막 통과 영역과 세포내 꼬리를 포함한다.세포내 꼬리는 면역수용체 티로신 기반 억제 모티브와 면역수용체 티로신 기반 스위치 모티브에 위치한 두 개의 인산화 부위를 포함하며, 이는 PD-1이 T세포 수용체 TCR [11][13]신호를 부정적으로 조절한다는 것을 시사한다.이는 리간드 결합 시 PD-1의 세포질 꼬리에 SHP-1 및 SHP-2 포스파타아제 결합과 일치한다.또한 PD-1 결합은 T세포 수용체 다운 [14]변조를 트리거하는 E3-ubiquitin 결합효소 CBL-b 및 c-CBL을 상향 조절한다.활성화된 T세포, B세포,[15] 대식세포의 표면에 PD-1이 발현되어 CTLA-4에 비해 면역반응을 보다 광범위하게 부정적으로 조절한다는 것을 알 수 있다.

리간드

PD-1은 B7 [16][17]계열의 PD-L1과 PD-L2라는 두 개의 배위자를 가지고 있다.PD-L1 단백질은 LPS 및 GM-CSF 처리에 대한 반응으로 대식세포 및 수상세포(DC) 및 TCR 및 B 세포 수용체 시그널링 시 T 세포 및 B 세포에서 상향 조절되는 반면, 휴면 마우스에서는 심장, 폐, 흉선, 비장 및 [16][18]신장에서 PD-L1 MRNA가 검출될 수 있다.PD-L1은 IFN-γ로 [19][20]치료했을 때 PA1 골수종, P815 유방세포종, B16 흑색종을 포함한 거의 모든 쥐종양 세포주에서 발현되며, PD-L2 발현은 보다 제한적이며 주로 DC 및 일부 [17]종양주에 의해 발현된다.

기능.

여러 줄의 증거는 PD-1과 그 배위자가 면역 반응을 부정적으로 조절한다는 것을 암시한다.PD-1 녹아웃 마우스는 C57BL/6과 BALB/c 배경에서 각각 [21][22]낭창 유사 사구체신염과 확장 심근증이 발병하는 것으로 나타났다.시험관내에서는 항CD3 자극 T세포를 PD-L1-Ig로 처리하면 T세포 증식과 IFNγ [16]분비가 감소한다.IFN-γ는 T세포의 염증 활성을 촉진하는 주요 염증성 사이토카인입니다.감소된 T세포 증식은 감쇠된 IL-2 분비와도 상관관계가 있었으며, 이러한 데이터는 PD-1이 T세포 반응을 [23]부정적으로 조절한다는 것을 시사한다.

트랜스제닉(Tg) CD4+ 및 CD8+ T 세포를 발현하는 PD-L1 트랜스감염 DC와 PD-1을 사용한 실험은 CD8+ T 세포가 TCR 시그널링의 강도에 따라 달라질 수 있지만 PD-L1에 의한 억제에 더 민감하다는 것을 시사한다.만성 감염의 LCMV 바이러스 벡터 모델을 사용하여 CD8+ T 세포 반응을 부정적으로 조절하는 역할과 일관되게, Rafi Ahmed의 그룹은 PD-1-PD-L1 상호작용이 PD-1-PD-L 상호작용을 [24]차단함으로써 바이러스 특이+ CD8 T 세포의 활성화, 확장 및 이펙터 기능의 획득을 억제한다는 것을 보여주었다.

종양세포에서의 PD-L1의 발현은 이펙터 T세포에서의 [19][20]PD-1의 관여를 통해 항종양 활성을 억제한다.종양에서 PD-L1의 발현은 식도암, 췌장암 및 기타 암의 생존 감소와 관련이 있으며, 면역 치료의 [5][25]표적으로 이 경로를 강조한다.단구상에서 발현되어 단구활성화에 의해 상향조절되는 PD-1은 그 배위자 PD-L1에 의해 CD4 T세포기능을 [26]저해하는 IL-10 생산을 유도한다.

생쥐에서는 항CD3 항체가 주입되고 다수의 흉선세포가 아포토시스(apoptosis)를 겪을 때 흉선에서 이 유전자의 발현을 유도한다.BALB/c 환경에서 번식한 이 유전자에 부족한 생쥐는 확장성 심근증이 발병하고 울혈성 심부전으로 죽었다.이 연구들은 이 유전자 산물이 T세포 기능에도 중요할 [10]수 있고 자가면역질환 예방에도 기여할 수 있다는 것을 시사한다.

CD8+ T 세포에서 PD1의 과잉 발현은 T 세포 소진의 지표 중 하나이다(예: 만성 감염 또는 암).[5][27]

임상적 의의

암

PD1의 배위자인 PD-L1은 여러 암에서 고도로 발현되므로 암 면역 회피에서 PD1의 역할이 잘 [28][29][5]확립되어 있다.면역력을 높이는 PD-1을 표적으로 하는 모노클로널 항체가 [5][30]암 치료를 위해 개발되고 있다.많은 종양세포는 면역억제성 PD-1 리간드인 PD-L1을 발현한다.PD-1과 PD-L1의 상호작용 억제는 시험관내 T세포 반응을 증강시키고 임상전 항종양 활성을 매개할 수 있다.이것은 면역 검문소 봉쇄라고 알려져 있다.

항CTLA4 치료제와 함께 항PD1을 사용하는 병용요법이 검문소 억제 분야에서 중요한 종양 치료법으로 떠올랐다.

PD1 항체와 CTLA4 항체의 조합은 다양한 암 치료에 어느 항체만 사용하는 것보다 더 효과적인 것으로 나타났다.두 항체의 효과는 [5][31][32][33]중복되지 않는 것으로 보인다.항CTLA4 치료는 항원 특이적 T세포 의존성 면역 반응을 증가시키는 반면, 항PD-1은 CD8+ T세포를 [5][34][35]용해시키는 능력을 재활성화하는 것으로 보인다.

임상시험에서 조합요법은 항CTLA4 [36]치료로 인해 독성 수준이 증가함에도 불구하고 단일 공동억제제 차단에 반응하지 않는 환자의 종양 크기를 줄이는 데 효과적인 것으로 나타났다.PD1과 CTLA4의 조합은 종양 [34]조직에 활발하게 침투하는 CD8+T 세포를 최대 10배까지 유도했다.저자들은 CD8+ T 세포 침윤의 높은 수준이 CD4 T 세포의 T 조절 세포로의 전환을 억제하고, 또한 항PD-1로 T 조절 억제를 감소시켰기 때문이라는 가설을 세웠다.이 조합은 암의 크기를 줄이는 종양에 대한 보다 강력한 염증 반응을 촉진했다.가장 최근에 FDA는 2015년 [37]10월에 항CTLA4(이필리미맵)와 항PD1(니볼루맵)의 병용요법을 승인했다.

항PD1 치료에 대한 종양 수용에 필요한 분자 인자와 수용체는 아직 알려지지 않았다.암세포 표면의 PDL1 발현이 중요한 역할을 한다.PDL1 양성 종양은 병용 [37][36]치료에 반응할 확률이 2배 높았다.그러나 PDL1 음성 종양 환자는 항PD1에 대한 반응도 제한적이어서 PDL1 발현이 [37]치료 효과의 절대적 결정 요인이 아님을 입증했다.

종양의 높은 돌연변이 부담은 항PD-1 치료의 더 큰 효과와 관련이 있다.임상 시험에서, 항PD1 치료의 혜택을 받은 환자들은 흑색종, 방광암, 위암과 같은 치료에 반응하지 않은 환자들보다 평균 돌연변이 수가 더 높은 암을 가지고 있었다.그러나 높은 종양 부담과 PD-1 면역 차단의 임상 효과 사이의 상관관계는 아직 [37]불확실하다.

2018년 노벨 의학상은 "부정적인 면역 조절을 억제하여 암 치료법을 발견한" 제임스 P 앨리슨과 혼조 타스쿠에게 수여되었다.

항PD-1 치료제

주요 기사: PD-1 및 PD-L1 억제제

PD-1 수용체를 대상으로 하는 다수의 암 면역 치료제가 개발되었습니다.

이러한 항PD-1 항체 약물 중 하나인 니볼루맙(Opdivo - Bristol-Myers Squibb)은 총 296명의 [38]환자를 대상으로 한 임상 시험에서 비소세포 폐암, 흑색종 및 신세포암에서 완전 또는 부분 반응을 보였다.결장과 췌장암은 반응이 없었다.Nivolumab(Opdivo, Bristol-Myers Squibb)은 2014년 7월 일본에서, 2014년 12월 미국 FDA로부터 전이성 흑색종 치료를 승인받았다.

PD-1 수용체를 대상으로 하는 펨브로리주맙(Keytruda, MK-3475, Merck)은 2014년 9월 전이성 흑색종 치료를 위해 FDA의 승인을 받았다.펨브로리주맵은 2015년 3월 영국의 EAMS(Early Access to Medicine Scheme)를 통해 영국의 고급 흑색종 환자가 이용할 수 있게 되었다.미국에서 폐암, 림프종, 중피종에 대한 임상시험에 사용되고 있다.그것은 부작용을 [5]거의 없이 성공을 측정해 왔다.FDA에 이러한 질병에 대한 사용 승인을 위한 신청서를 제출하는 것은 의약품 제조사에 달려 있습니다.2015년 10월 2일, FDA는 다른 치료 [39]후 질병이 진행된 진행형(메타틱) 비소세포폐암(NSCLC) 환자에 대해 펨브로리주맙을 승인했다.

PD-1 수용체(체크포인트 억제제)를 대상으로 한 초기 개발 약물로는 피딜리주맵(CT-011, Cure Tech), BMS-936559(Bristol Myers Squibb), 토리팔리맵(JS-001, TopAlliance)이 있다.Atezolizumab(MPDL3280A, Roche)과 Avelumab(Merck KGaA, 다름슈타트, 독일 및 화이자) 모두 유사한 PD-L1 수용체를 대상으로 합니다.


동물 연구

HIV

(TIGIT)와 같은 다른 음성 면역 체크포인트 수용체와 함께 PD-1을 표적으로 하는 약물은 면역반응을 증강하거나 HIV [40][41]박멸을 촉진할 수 있다.만성 HIV [42]감염의 경우 T림프구는 PD-1의 발현을 증가시킨다.PD-1 수용체의 높은 존재는 바이러스 퇴치에 필수적인 HIV 특이 CD8+ 세포독성 및 CD4+ 도우미 T세포 집단의 고갈에 해당한다.PD-1의 면역 차단은 질병의 [42]진행과 싸우는 데 필요한 T세포 염증 표현형의 회복을 가져왔다.

알츠하이머병

PD-1의 차단은 뇌 아밀로이드-β 플라크의 감소로 이어지고 [43]생쥐의 인지 성능을 향상시킨다.PD-1의 면역 차단은 단구 유래 대식세포를 뇌로 모집한 IFNγ 의존성 면역 반응을 유발하여 조직으로부터 아밀로이드-β 플라크를 제거할 수 있었다.치료 효과를 유지하기 위해서는 항PD-1을 통한 반복 투여가 필요한 것으로 밝혀졌다.아밀로이드 섬유는 면역억제성이며 신경염증성 [44][45][46]질환에 대한 섬유화의 영향을 조사함으로써 별도로 확인되었다.PD-1은 면역활동을 촉진하고 [43]뇌수복을 가능하게 하는 면역경로를 유발함으로써 섬유소의 효과를 상쇄시킨다.

레퍼런스

  1. ^ a b c ENSG00000276977 GRCh38: 앙상블 릴리즈 89: ENSG00000188389, ENSG00000276977: Ensembl, 2017년 5월
  2. ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리즈 89: ENSMUSG000026285 - 앙상블, 2017년 5월
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ a b c d e f g h i Syn, Nicholas L; Teng, Michele W L; Mok, Tony S K; Soo, Ross A (December 2017). "De-novo and acquired resistance to immune checkpoint targeting". The Lancet Oncology. 18 (12): e731–e741. doi:10.1016/s1470-2045(17)30607-1. PMID 29208439.
  6. ^ Francisco LM, Sage PT, Sharpe AH (July 2010). "The PD-1 pathway in tolerance and autoimmunity". Immunological Reviews. 236: 219–42. doi:10.1111/j.1600-065X.2010.00923.x. PMC 2919275. PMID 20636820.
  7. ^ Fife BT, Pauken KE (January 2011). "The role of the PD-1 pathway in autoimmunity and peripheral tolerance". Annals of the New York Academy of Sciences. 1217 (1): 45–59. Bibcode:2011NYASA1217...45F. doi:10.1111/j.1749-6632.2010.05919.x. PMID 21276005. S2CID 23843848.
  8. ^ Loftus, Peter (16 Nov 2014). "New Bristol-Myers Drug Helped Skin-Cancer Patients in Trial Live Longer". Retrieved 24 Nov 2014.
  9. ^ Shinohara T, Taniwaki M, Ishida Y, Kawaichi M, Honjo T (October 1994). "Structure and chromosomal localization of the human PD-1 gene (PDCD1)". Genomics. 23 (3): 704–6. doi:10.1006/geno.1994.1562. PMID 7851902.
  10. ^ a b c "Entrez Gene: PDCD1 programmed cell death 1".
  11. ^ a b c Ishida Y, Agata Y, Shibahara K, Honjo T (November 1992). "Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death". The EMBO Journal. 11 (11): 3887–95. doi:10.1002/j.1460-2075.1992.tb05481.x. PMC 556898. PMID 1396582.
  12. ^ a b Bardhan K, Anagnostou T, Boussiotis VA (2016). "The PD1:PD-L1/2 Pathway from Discovery to Clinical Implementation". Frontiers in Immunology. 7: 550. doi:10.3389/fimmu.2016.00550. PMC 5149523. PMID 28018338.
  13. ^ Blank C, Mackensen A (May 2007). "Contribution of the PD-L1/PD-1 pathway to T-cell exhaustion: an update on implications for chronic infections and tumor evasion". Cancer Immunology, Immunotherapy. 56 (5): 739–45. doi:10.1007/s00262-006-0272-1. PMID 17195077. S2CID 11384162.
  14. ^ Karwacz K, Bricogne C, MacDonald D, Arce F, Bennett CL, Collins M, Escors D (October 2011). "PD-L1 co-stimulation contributes to ligand-induced T cell receptor down-modulation on CD8+ T cells". EMBO Molecular Medicine. 3 (10): 581–92. doi:10.1002/emmm.201100165. PMC 3191120. PMID 21739608.
  15. ^ Agata Y, Kawasaki A, Nishimura H, Ishida Y, Tsubata T, Yagita H, Honjo T (May 1996). "Expression of the PD-1 antigen on the surface of stimulated mouse T and B lymphocytes". International Immunology. 8 (5): 765–72. doi:10.1093/intimm/8.5.765. PMID 8671665.
  16. ^ a b c Freeman GJ, Long AJ, Iwai Y, Bourque K, Chernova T, Nishimura H, Fitz LJ, Malenkovich N, Okazaki T, Byrne MC, Horton HF, Fouser L, Carter L, Ling V, Bowman MR, Carreno BM, Collins M, Wood CR, Honjo T (October 2000). "Engagement of the PD-1 immunoinhibitory receptor by a novel B7 family member leads to negative regulation of lymphocyte activation". The Journal of Experimental Medicine. 192 (7): 1027–34. doi:10.1084/jem.192.7.1027. PMC 2193311. PMID 11015443.
  17. ^ a b Latchman Y, Wood CR, Chernova T, Chaudhary D, Borde M, Chernova I, Iwai Y, Long AJ, Brown JA, Nunes R, Greenfield EA, Bourque K, Boussiotis VA, Carter LL, Carreno BM, Malenkovich N, Nishimura H, Okazaki T, Honjo T, Sharpe AH, Freeman GJ (March 2001). "PD-L2 is a second ligand for PD-1 and inhibits T cell activation". Nature Immunology. 2 (3): 261–8. doi:10.1038/85330. PMID 11224527. S2CID 27659586.
  18. ^ Yamazaki T, Akiba H, Iwai H, Matsuda H, Aoki M, Tanno Y, Shin T, Tsuchiya H, Pardoll DM, Okumura K, Azuma M, Yagita H (November 2002). "Expression of programmed death 1 ligands by murine T cells and APC". Journal of Immunology. 169 (10): 5538–45. doi:10.4049/jimmunol.169.10.5538. PMID 12421930.
  19. ^ a b Iwai Y, Ishida M, Tanaka Y, Okazaki T, Honjo T, Minato N (September 2002). "Involvement of PD-L1 on tumor cells in the escape from host immune system and tumor immunotherapy by PD-L1 blockade". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 99 (19): 12293–7. Bibcode:2002PNAS...9912293I. doi:10.1073/pnas.192461099. PMC 129438. PMID 12218188.
  20. ^ a b Blank C, Brown I, Peterson AC, Spiotto M, Iwai Y, Honjo T, Gajewski TF (February 2004). "PD-L1/B7H-1 inhibits the effector phase of tumor rejection by T cell receptor (TCR) transgenic CD8+ T cells". Cancer Research. 64 (3): 1140–5. doi:10.1158/0008-5472.CAN-03-3259. PMID 14871849.
  21. ^ Nishimura H, Nose M, Hiai H, Minato N, Honjo T (August 1999). "Development of lupus-like autoimmune diseases by disruption of the PD-1 gene encoding an ITIM motif-carrying immunoreceptor". Immunity. 11 (2): 141–51. doi:10.1016/S1074-7613(00)80089-8. PMID 10485649.
  22. ^ Nishimura H, Okazaki T, Tanaka Y, Nakatani K, Hara M, Matsumori A, Sasayama S, Mizoguchi A, Hiai H, Minato N, Honjo T (January 2001). "Autoimmune dilated cardiomyopathy in PD-1 receptor-deficient mice". Science. 291 (5502): 319–22. Bibcode:2001Sci...291..319N. doi:10.1126/science.291.5502.319. PMID 11209085.
  23. ^ Carter L, Fouser LA, Jussif J, Fitz L, Deng B, Wood CR, Collins M, Honjo T, Freeman GJ, Carreno BM (March 2002). "PD-1:PD-L inhibitory pathway affects both CD4(+) and CD8(+) T cells and is overcome by IL-2". European Journal of Immunology. 32 (3): 634–43. doi:10.1002/1521-4141(200203)32:3<634::AID-IMMU634>3.0.CO;2-9. PMID 11857337.
  24. ^ Barber DL, Wherry EJ, Masopust D, Zhu B, Allison JP, Sharpe AH, Freeman GJ, Ahmed R (February 2006). "Restoring function in exhausted CD8 T cells during chronic viral infection". Nature. 439 (7077): 682–7. Bibcode:2006Natur.439..682B. doi:10.1038/nature04444. PMID 16382236. S2CID 205210800.
  25. ^ Ohigashi Y, Sho M, Yamada Y, Tsurui Y, Hamada K, Ikeda N, Mizuno T, Yoriki R, Kashizuka H, Yane K, Tsushima F, Otsuki N, Yagita H, Azuma M, Nakajima Y (April 2005). "Clinical significance of programmed death-1 ligand-1 and programmed death-1 ligand-2 expression in human esophageal cancer". Clinical Cancer Research. 11 (8): 2947–53. doi:10.1158/1078-0432.CCR-04-1469. PMID 15837746.
  26. ^ Said EA, Dupuy FP, Trautmann L, Zhang Y, Shi Y, El-Far M, Hill BJ, Noto A, Ancuta P, Peretz Y, Fonseca SG, Van Grevenynghe J, Boulassel MR, Bruneau J, Shoukry NH, Routy JP, Douek DC, Haddad EK, Sekaly RP (April 2010). "Programmed death-1-induced interleukin-10 production by monocytes impairs CD4+ T cell activation during HIV infection". Nature Medicine. 16 (4): 452–9. doi:10.1038/nm.2106. PMC 4229134. PMID 20208540.
  27. ^ Pauken KE, Wherry EJ (2015). "Overcoming T cell exhaustion in infection and cancer". Trends in Immunology. 36 (4): 265–76. doi:10.1016/j.it.2015.02.008. PMC 4393798. PMID 25797516.
  28. ^ Wang X, Teng F, Kong L, Yu J (August 2016). "PD-L1 expression in human cancers and its association with clinical outcomes". OncoTargets and Therapy. 9: 5023–39. doi:10.2147/OTT.S105862. PMC 4990391. PMID 27574444.
  29. ^ Gandini S, Massi D, Mandalà M (April 2016). "PD-L1 expression in cancer patients receiving anti PD-1/PD-L1 antibodies: A systematic review and meta-analysis". Critical Reviews in Oncology/Hematology. 100: 88–98. doi:10.1016/j.critrevonc.2016.02.001. PMID 26895815.
  30. ^ Weber J (October 2010). "Immune checkpoint proteins: a new therapeutic paradigm for cancer--preclinical background: CTLA-4 and PD-1 blockade". Seminars in Oncology. 37 (5): 430–9. doi:10.1053/j.seminoncol.2010.09.005. PMID 21074057.
  31. ^ Herbst RS, Soria JC, Kowanetz M, Fine GD, Hamid O, Gordon MS, Sosman JA, McDermott DF, Powderly JD, Gettinger SN, Kohrt HE, Horn L, Lawrence DP, Rost S, Leabman M, Xiao Y, Mokatrin A, Koeppen H, Hegde PS, Mellman I, Chen DS, Hodi FS (November 2014). "Predictive correlates of response to the anti-PD-L1 antibody MPDL3280A in cancer patients". Nature. 515 (7528): 563–7. Bibcode:2014Natur.515..563H. doi:10.1038/nature14011. PMC 4836193. PMID 25428504.
  32. ^ Snyder A, Makarov V, Merghoub T, Yuan J, Zaretsky JM, Desrichard A, Walsh LA, Postow MA, Wong P, Ho TS, Hollmann TJ, Bruggeman C, Kannan K, Li Y, Elipenahli C, Liu C, Harbison CT, Wang L, Ribas A, Wolchok JD, Chan TA (December 2014). "Genetic basis for clinical response to CTLA-4 blockade in melanoma". The New England Journal of Medicine. 371 (23): 2189–99. doi:10.1056/nejmoa1406498. PMC 4315319. PMID 25409260.
  33. ^ Buchbinder EI, Desai A (February 2016). "CTLA-4 and PD-1 Pathways: Similarities, Differences, and Implications of Their Inhibition". American Journal of Clinical Oncology. 39 (1): 98–106. doi:10.1097/COC.0000000000000239. PMC 4892769. PMID 26558876.
  34. ^ a b Curran MA, Montalvo W, Yagita H, Allison JP (March 2010). "PD-1 and CTLA-4 combination blockade expands infiltrating T cells and reduces regulatory T and myeloid cells within B16 melanoma tumors". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 107 (9): 4275–80. Bibcode:2010PNAS..107.4275C. doi:10.1073/pnas.0915174107. PMC 2840093. PMID 20160101.
  35. ^ Sliwkowski MX, Mellman I (September 2013). "Antibody therapeutics in cancer". Science. 341 (6151): 1192–8. Bibcode:2013Sci...341.1192S. doi:10.1126/science.1241145. PMID 24031011. S2CID 29830409.
  36. ^ a b Chen DS, Mellman I (July 2013). "Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle". Immunity. 39 (1): 1–10. doi:10.1016/j.immuni.2013.07.012. PMID 23890059.
  37. ^ a b c d Topalian SL, Taube JM, Anders RA, Pardoll DM (May 2016). "Mechanism-driven biomarkers to guide immune checkpoint blockade in cancer therapy". Nature Reviews. Cancer. 16 (5): 275–87. doi:10.1038/nrc.2016.36. PMC 5381938. PMID 27079802.
  38. ^ Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, Gettinger SN, Smith DC, McDermott DF, Powderly JD, Carvajal RD, Sosman JA, Atkins MB, Leming PD, Spigel DR, Antonia SJ, Horn L, Drake CG, Pardoll DM, Chen L, Sharfman WH, Anders RA, Taube JM, McMiller TL, Xu H, Korman AJ, Jure-Kunkel M, Agrawal S, McDonald D, Kollia GD, Gupta A, Wigginton JM, Sznol M (June 2012). "Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer". The New England Journal of Medicine. 366 (26): 2443–54. doi:10.1056/NEJMoa1200690. PMC 3544539. PMID 22658127.
  39. ^ "FDA approves Keytruda for advanced non-small cell lung cancer". U.S. Food and Drug Administration (FDA) Press Release. 2 October 2015.
  40. ^ Porichis F, Kaufmann DE (March 2012). "Role of PD-1 in HIV pathogenesis and as target for therapy". Current HIV/AIDS Reports. 9 (1): 81–90. doi:10.1007/s11904-011-0106-4. PMC 3731769. PMID 22198819.
  41. ^ Chew GM, Fujita T, Webb GM, Burwitz BJ, Wu HL, Reed JS, Hammond KB, Clayton KL, Ishii N, Abdel-Mohsen M, Liegler T, Mitchell BI, Hecht FM, Ostrowski M, Shikuma CM, Hansen SG, Maurer M, Korman AJ, Deeks SG, Sacha JB, Ndhlovu LC (January 2016). "TIGIT Marks Exhausted T Cells, Correlates with Disease Progression, and Serves as a Target for Immune Restoration in HIV and SIV Infection". PLOS Pathogens. 12 (1): e1005349. doi:10.1371/journal.ppat.1005349. PMC 4704737. PMID 26741490.
  42. ^ a b Velu V, Shetty RD, Larsson M, Shankar EM (February 2015). "Role of PD-1 co-inhibitory pathway in HIV infection and potential therapeutic options". Retrovirology. 12: 14. doi:10.1186/s12977-015-0144-x. PMC 4340294. PMID 25756928.
  43. ^ a b Baruch K, Deczkowska A, Rosenzweig N, Tsitsou-Kampeli A, Sharif AM, Matcovitch-Natan O, Kertser A, David E, Amit I, Schwartz M (February 2016). "PD-1 immune checkpoint blockade reduces pathology and improves memory in mouse models of Alzheimer's disease". Nature Medicine. 22 (2): 135–7. doi:10.1038/nm.4022. PMID 26779813. S2CID 20699898.
  44. ^ Kurnellas MP, Adams CM, Sobel RA, Steinman L, Rothbard JB (April 2013). "Amyloid fibrils composed of hexameric peptides attenuate neuroinflammation". Science Translational Medicine. 5 (179): 179ra42. doi:10.1126/scitranslmed.3005681. PMC 3684024. PMID 23552370.
  45. ^ Kurnellas MP, Ghosn EE, Schartner JM, Baker J, Rothbard JJ, Negrin RS, Herzenberg LA, Fathman CG, Steinman L, Rothbard JB (December 2015). "Amyloid fibrils activate B-1a lymphocytes to ameliorate inflammatory brain disease". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 112 (49): 15016–23. Bibcode:2015PNAS..11215016K. doi:10.1073/pnas.1521206112. PMC 4679000. PMID 26621719.
  46. ^ Kurnellas MP, Schartner JM, Fathman CG, Jagger A, Steinman L, Rothbard JB (August 2014). "Mechanisms of action of therapeutic amyloidogenic hexapeptides in amelioration of inflammatory brain disease". The Journal of Experimental Medicine. 211 (9): 1847–56. doi:10.1084/jem.20140107. PMC 4144739. PMID 25073790.

추가 정보

외부 링크


이 기사에는 미국 국립 의학 도서관(미국 국립 의학 도서관)의 공공 도메인 텍스트가 포함되어 있습니다.