자연살해세포

Natural killer cell
자연살해자 T세포와 혼동하지 않기 위해서입니다.
자연살해세포
인간 천연 킬러 세포, 착색 주사 전자 현미경 사진
세부 사항
시스템.면역계
기능.세포독성림프구
식별자
MeSHD007694
FMA63147
미세해부학의 해부학 용어

NK 세포 또는 큰 과립 림프구(LGL)로도 알려진 자연 살해 세포는 선천적인 면역 체계에 중요한 세포독성 림프구의 한 유형입니다. 그들은 알려진 선천성 림프구(ILC) 계열에 속하며 인간의 모든 순환 림프구의 5-20%를 나타냅니다.[1] NK 세포의 역할은 척추동물 적응 면역 반응에서 세포독성 T 세포의 역할과 유사합니다. NK 세포는 여러 활성화 및 억제 수용체의 신호를 기반으로 바이러스에 감염된 세포, 스트레스를 받은 세포, 종양 세포 및 기타 세포 내 병원체에 신속한 반응을 제공합니다. 대부분의 면역세포는 감염된 세포 표면의 주요 조직적합성 복합체 I(MHC-I)에 제시된 항원을 검출하지만, NK세포는 항체와 MHC가 없을 때 스트레스를 받은 세포를 인식하고 죽일 수 있어 훨씬 빠른 면역반응이 가능합니다. 그들은 MHC 그룹 I의 "자체" 표지자가 없는 세포를 죽이기 위해 활성화를 필요로 하지 않는다는 개념 때문에 "자연적 살인자"로 명명되었습니다.[2] MHCI 표지자가 누락된 유해 세포는 T 림프구 세포와 같은 다른 면역 세포에 의해 검출 및 파괴될 수 없기 때문에 이러한 역할은 특히 중요합니다.

NK 세포는 CD56의 존재와 CD3(CD56+, CD3−)의 부재로 확인할 수 있습니다.[3] NK 세포는 B 및 T 림프구도 유래된 공통 림프구 전구체의 다운스트림인 CD127+ 일반적인 선천성 림프구 전구체와 구별됩니다.[4][4][5] NK세포는 골수, 림프절, 비장, 편도선, 흉선 등에서 분화하고 성숙하여 순환으로 들어간다고 알려져 있습니다.[6] NK 세포는 자연 살해 T 세포(NKT)와 표현형, 기원 및 각각의 이펙터 기능에 따라 다릅니다. 종종 NKT 세포 활성은 인터페론 감마를 분비하여 NK 세포 활성을 촉진합니다. NK 세포는 NKT 세포와 달리 T세포 항원 수용체(TCR) 또는 pan T 마커 CD3 또는 표면 면역글로불린(Ig) B 세포 수용체를 발현하지 않지만, 일반적으로 인간의 경우 표면 마커 CD16(Fc γ RII) 및 CD57, C57BL/6 마우스의 경우 NK1.1 또는 NK1.2를 발현합니다. NKp46 세포 표면 마커는 현재 인간, 여러 종류의 마우스(BALB/c 마우스 포함) 및 세 가지 일반적인 원숭이 종에서 발현되는 선호도의 또 다른 NK 세포 마커를 구성합니다.[7][8]

선천성 면역 외에도 활성화 및 억제 NK 세포 수용체는 모두 자기 내성과 NK 세포 활동의 유지에 중요한 기능적 역할을 합니다. NK 세포는 또한 적응 면역 반응에서 역할을 합니다:[9] 수많은 실험에서 즉시 환경에 쉽게 적응하고 항원 특이적 면역 기억력을 공식화하는 능력이 입증되었으며, 이는 동일한 항원으로 2차 감염에 대응하는 데 기본적입니다.[10] NK 세포 활성을 잠재적인 암 치료법과 HIV 치료법으로 사용하는 연구에서 선천성 및 적응성 면역 반응 모두에서 NK 세포의 역할이 점점 더 중요해지고 있습니다.[11][12]

초기역사

암 환자와 동물 모델 모두에서 종양 표적 세포에 대한 세포 매개 세포 독성에 대한 초기 실험에서 연구자들은 일관되게 "자연적인" 반응성이라고 불리는 것을 관찰했습니다. 즉, 특정 세포 집단이 이전에 종양 세포에 감작되지 않고 종양 세포를 파괴할 수 있는 것처럼 보였습니다. 치료되지 않은 림프구 세포가 종양에 대한 자연적인 면역을 부여할 수 있었다고 주장하는 최초의 발표된 연구는 Dr.에 의해 수행되었습니다. 1966년 리즈 대학교 의과대학의 헨리 스미스([13]Henry Smith)는 이 현상이 "정상 쥐에 존재하는 종양 성장에 대한 방어 메커니즘의 표현으로 보인다"는 결론을 도출했습니다. 다른 연구자들도 비슷한 관찰을 했지만, 이 발견들이 당시 확립된 모델과 일치하지 않았기 때문에, 많은 사람들은 처음에 이 관찰들을 인공물로 간주했습니다.[14]

1973년까지 매우 다양한 종에 걸쳐 '자연살해' 활동이 확립되었고, 이 능력을 가진 별도의 세포 계통의 존재가 가정되었습니다. 독특한 유형의 림프구가 "자연적인" 또는 자발적인 세포독성의 원인이라는 발견은 1970년대 초 박사과정 학생인 롤프 키슬링(Rolf Kiessling)과 박사후 동료인 휴 프로스(Hugh Pross)에 의해 쥐에서,[15] 그리고 휴 프로스(Hugh Pross)와 박사과정 학생인 미카엘 욘달(Mikael Jondal)에 의해 이루어졌습니다.[16][17] 이 쥐와 사람의 작업은 스톡홀름 카롤린스카 연구소의 에바 클라인과 한스 위젤 교수의 감독 아래 각각 수행되었습니다. 키슬링(Keessling)의 연구는 T 림프구가 이전에 면역된 종양 세포를 공격하는 잘 특징지어진 능력에 관한 것입니다. Pross와 Jondal은 정상적인 인간 혈액에서 세포 매개 세포 독성과 다양한 수용체를 가진 세포의 제거가 이 세포 독성에 미치는 영향을 연구하고 있었습니다. 같은 해 말, 로널드 허버먼(Ronald Herberman)은 마우스 이펙터 세포의 독특한 특성에 대해 유사한 데이터를 발표했습니다.[18] 인간 데이터는 대부분 West 등에 의해 확인되었습니다.[19] 유사한 기술과 동일한 적혈구 생성 표적 세포주 K562를 사용합니다. K562는 인간 NK 세포에 의한 용해에 매우 민감하며 수십 년 동안 K562 크롬 방출51 분석법은 인간 NK 기능 활성을 감지하기 위해 가장 일반적으로 사용되는 분석법이 되었습니다.[20] 거의 보편적으로 사용되기 때문에 실험 데이터를 전 세계 여러 실험실에서 쉽게 비교할 수 있습니다.

불연속 밀도 원심분리 및 이후 단일 클론 항체를 사용하여 자연 사멸 능력은 오늘날 NK 세포로 알려진 큰 과립 림프구의 하위 집합에 매핑되었습니다. 1980년 티모넨(Timonen)과 삭셀라(Saksela)가 만든 밀도 구배로 분리된 큰 과립 림프구가 인간의 NK 활성을 담당한다는 것을 입증한 [21]것은 NK 세포를 현미경으로 시각화한 최초의 사례이며, 이 분야에서 주요한 돌파구였습니다.

종류들

NK 세포는 CD56bright 또는 CD56으로dim 분류할 수 있습니다.[22][23][3] CD56bright NK 세포는 T 헬퍼 세포와 유사하게 사이토카인을 방출하여 영향력을 행사합니다.[23] NK세포의 대부분은 골수, 2차 림프조직, 간, 피부에서 발견되는 CD56bright NK세포입니다.[3] CD56bright NK 세포는 고도로 증식하는 세포를 우선적으로 죽이는 것이 특징이며,[24] 따라서 면역 조절 역할을 할 수 있습니다. CD56dim NK 세포는 주로 말초혈액에서 발견되며,[3] 세포 사멸 능력이 특징입니다.[23] CD56dim NK 세포는 항상 CD16 양성입니다(CD16은 항체 의존성 세포 독성, 즉 ADCC의 핵심 매개체입니다).[23] CD56은bright CD16을 획득하여 CD56으로dim 전환할 수 있습니다.[3]

NK 세포는 CD16 매개 ADCC를 통해 바이러스에 감염된 세포를 제거할 수 있습니다.[25] 코로나19 2019(COVID-19) 환자는 모두 CD56bright NK세포가 고갈된 것으로 나타나지만, CD56은dim 중증 코로나19 환자에서만 고갈됩니다.[25]

수용체

KIR용 HLA 리간드

NK세포 수용체도 기능에 따라 분화가 가능합니다. 자연적인 세포 독성 수용체는 세포의 감염을 직접적으로 나타내는 Fas 리간드에 결합한 후 세포 사멸(세포 사멸)을 직접적으로 유도합니다. MHC-독립 수용체(상기 설명)는 감염된 세포에서 세포자멸사를 유도하기 위해 대체 경로를 사용합니다. 자연살해세포 활성화는 억제와 활성화 수용체 자극의 균형에 의해 결정됩니다. 예를 들어, 억제 수용체 신호 전달이 더 두드러지면 NK 세포 활성이 억제되고, 마찬가지로 활성화 신호가 우세하면 NK 세포 활성이 억제됩니다.[26]

NKG2D의 단백질 구조

NK 세포 수용체 유형(억제제 및 일부 활성화 구성원 포함)은 구조에 따라 구별되며 다음과 같은 몇 가지 예가 있습니다.

NKp44의 단백질 구조

수용체 활성화

  • 비교적 고대의 C형 렉틴 계열 수용체인 Ly49(호모다이머)는 쥐에서 다유전자적으로 존재하는 반면, 인간은 고전적(다형성) MHCI 분자에 대한 수용체인 하나의 유사유전자 Ly49만 가지고 있습니다.
  • NCR(natural cytotoxic receptors), 자극 시 면역글로불린 슈퍼패밀리의 제1형 막횡단 단백질은 NK 사멸 및 IFN γ 방출을 매개합니다. 이들은 헤마글루티닌, 헤마글루티닌 뉴라미니다제와 같은 바이러스 리간드, 일부 박테리아 리간드 및 PCNA와 같은 종양 성장과 관련된 세포 리간드와 결합합니다.
  • CD16(Fc γ IIIA)은 항체 의존성 세포 매개 세포 독성에 역할을 하며, 특히 면역글로불린 G에 결합합니다.
  • TLR – Toll-like 수용체는 선천성 면역 세포에 전형적이지만 NK 세포에서도 발현되는 패턴 인식 수용체(PRR) 그룹에 속하는 수용체입니다. 그들은 PAMP(병원체 관련 분자 패턴)와 DAMP(손상 관련 분자 패턴)를 리간드로 인식합니다. 이러한 수용체는 면역 반응의 유도에 중요합니다. TLR 유도는 염증성 사이토카인과 케모카인의 생성을 촉진하여 면역 반응을 증폭시키고 궁극적으로 NK 세포 이펙터 기능의 활성화로 이어집니다.[27] 그래서 NK 세포는 주변에 있는 병원체의 존재에 직접적으로 반응합니다. TLR-10을 제외한 NK 세포는 다양한 수준이지만 인간 TLR을 모두 발현합니다. NK 세포는 높은 수준의 TLR-1, 중간 수준의 TLR-2, TLR-3, TLR-5 및 TLR-6, 낮은 수준의 TLR-4, TLR-8 및 TLR-9 및 매우 낮은 수준의 TLR-7을 발현합니다.[28] TLR 수용체는 구성적으로 활성화 상태와 독립적으로 발현되며 자연 살해 세포의 활성화에 대해 사이토카인 및 케모카인과 협력합니다.[29] 이러한 수용체는 세포 표면 또는 엔도솜 내부에서 세포외로 발현됩니다. TLR-3 및 TLR-4를 제외한 모든 TLR은 어댑터 단백질 MyD88을 통해 신호를 전달하여 궁극적으로 주로 NF-κ B의 활성화로 이어집니다. 어댑터 단백질 TRIP을 통한 TLR-3 신호와 TLR-4 신호는 각각 MyD88과 TRIP을 통한 신호 전달 사이에서 전환될 수 있습니다. 다른 TLR의 유도는 NK 세포 기능의 뚜렷한 활성화로 이어집니다.[30]

억제수용체

  • 킬러 세포 면역글로불린 유사 수용체(KIR)는 보다 최근에 진화된 Ig 유사 세포외 도메인 수용체의 다중 유전자 계열에 속하며, 인간이 아닌 영장류에 존재하며, 영장류에서 고전적인 MHCI(HLA-A, HLA-B, HLA-C) 및 비고전적인 Mamu-G(HLA-G)의 주요 수용체입니다. 일부 KIR은 특정 HLA 하위 유형에 고유합니다. 대부분의 KIR은 억제력이 있고 우세합니다. 일반 세포는 MHC class 1을 발현하기 때문에 KIR 수용체에 의해 인식되어 NK 세포 사멸이 억제됩니다.[6]
  • C-type 렉틴 계열 수용체인 CD94/NKG2 (heterodimers)는 설치류와 영장류 모두에서 보존되며 HLA-E와 같은 비고전적(또한 비다형성) MHC I 분자를 식별합니다. 세포 표면에서 HLA-E의 발현은 고전적인 MHC 그룹 I 분자의 신호 서열로부터 유래된 노나머 펩티드 에피토프의 존재에 의존하며, 신호 펩타이드 펩티다아제와 프로테아좀의 순차적인 작용에 의해 생성됩니다. 간접적이지만, 이것은 고전적인(다형성) HLA 분자의 수준을 조사하는 방법입니다.
  • ILT 또는 LIR(면역글로불린 유사 수용체) – 최근에 발견된 Ig 수용체 계열의 구성체입니다.
  • Ly49(homodimer)는 활성화 및 억제 동형을 모두 가지고 있습니다. 이들은 개체군 수준에서 매우 다형성이며, 구조적으로 KIR과 관련이 없지만 발현 패턴을 포함하여 쥐에서 KIR의 기능적 상동체입니다. Ly49는 고전적(다형성) MHCI 분자의 수용체입니다.

기능.

세포용해성 과립 매개 세포 사멸

NK 세포는 세포 독성이 있습니다. 세포질의 작은 과립에는 퍼포린과 같은 단백질과 그래뉼라(granzyme)로 알려져 있는 단백질분해효소가 포함되어 있습니다. 사멸 예정인 세포에 근접하여 방출되면, 퍼포린은 표적 세포의 세포막에 기공을 형성하고, 이를 통해 효소와 관련 분자가 들어갈 수 있는 수성 채널을 생성하여 세포 사멸 또는 삼투 세포 용해를 유도합니다. 세포 사멸과 세포 용해의 구별은 면역학에서 중요합니다. 바이러스에 감염된 세포를 용해하면 비리온이 잠재적으로 방출될 수 있는 반면, 세포 사멸은 내부의 바이러스를 파괴할 수 있습니다. 항균 분자인 α-디펜신도 NK 세포에서 분비되는데, 호중구와 유사한 방식으로 세포벽을 파괴하여 박테리아를 직접적으로 죽입니다.[6]

항체의존성 세포매개세포독성(ADCC)

감염된 세포는 면역세포에 의한 검출을 위해 항체로 일상적으로 옵소닌 처리됩니다. 항원에 결합하는 항체는 NK 세포에서 발현되는 Fc γ RIII(CD16) 수용체에 의해 인식되어 NK 활성화, 세포용해 과립의 방출 및 그에 따른 세포 사멸을 초래할 수 있습니다. 이것은 리툭시맙(리툭산), 오파투무맙(아제라) 등과 같은 일부 단일 클론 항체의 주요 사멸 메커니즘입니다. 종양 세포 사멸에 대한 항체 의존성 세포 매개 세포 독성의 기여는 NantKwest, Inc.에 라이선스된 NK 유사 세포의 불멸 라인인 NK-92를 사용하는 특정 테스트로 측정할 수 있습니다.: 고친화성 Fc 수용체로 형질감염된 NK-92 세포의 반응을 Fc 수용체를 발현하지 않는 "야생형" NK-92의 반응과 비교합니다.[31]

Cytokine-induced NK 및 Cytotoxic T 림프구(CTL) 활성화

사이토카인은 NK 세포 활성화에 중요한 역할을 합니다. 이들은 바이러스 감염 시 세포에 의해 방출되는 스트레스 분자이기 때문에 해당 부위에 바이러스 병원체가 존재함을 NK 세포에 알리는 역할을 합니다. NK 활성화에 관여하는 사이토카인으로는 IL-12, IL-15, IL-18, IL-2, CCL5 등이 있습니다. NK 세포는 인터페론 또는 대식세포 유래 사이토카인에 반응하여 활성화됩니다. 이들은 바이러스 감염을 억제하는 역할을 하는 반면, 적응 면역 반응은 감염을 제거할 수 있는 항원 특이적 세포독성 T 세포를 생성합니다. NK세포는 IFN γ과 TNFα를 분비하여 바이러스 감염을 조절하는 역할을 합니다. IFN γ는 식균작용과 용해를 위해 대식세포를 활성화시키고, TNFα는 직접적인 NK 종양 세포 사멸을 촉진하는 작용을 합니다. NK 세포가 결핍된 환자는 헤르페스 바이러스 감염의 초기 단계에 매우 취약한 것으로 판명됩니다. [인용 필요]

'자기' 가설 누락

세포독성 T세포와 NK세포의 상보적 활성을 나타내는 모식도

NK 세포가 바이러스와 다른 병원균으로부터 몸을 방어하기 위해서는 세포의 감염 여부를 결정할 수 있는 메커니즘이 필요합니다. 정확한 메커니즘은 현재 조사의 대상으로 남아 있지만, "변화된 자아" 상태에 대한 인식이 관련된 것으로 생각됩니다. NK 세포는 세포독성 활성을 조절하기 위해 활성화 수용체와 킬러 세포 면역글로불린 유사 수용체를 포함한 억제 수용체의 두 가지 유형의 표면 수용체를 가지고 있습니다. 이러한 수용체의 대부분은 NK 세포에만 고유한 것이 아니며 일부 T 세포 하위 집합에도 존재할 수 있습니다.

억제 수용체는 MHC 클래스 I 대립유전자를 인식하는데, 이는 NK 세포가 낮은 수준의 MHC 클래스 I 분자를 보유한 세포를 우선적으로 죽이는 이유를 설명할 수 있습니다. 이러한 NK 세포 표적 상호작용 방식은 90년대 후반 Klas Kärre와 동료들이 만든 용어인 "missing-self recognition"으로 알려져 있습니다. MHC 그룹 I 분자는 세포가 세포독성 T 세포에 대한 바이러스 또는 종양 항원을 나타내는 주요 메커니즘입니다. 이에 대한 일반적인 진화적 적응은 세포 내 미생물과 종양 모두에서 볼 수 있습니다: MHCI 분자의 만성적인 하향 조절로 인해 영향을 받은 세포가 T 세포에 보이지 않게 되어 T 세포 매개 면역을 피할 수 있습니다. NK 세포는 분명히 이러한 적응에 대한 진화적 반응으로 진화했습니다(MHC의 손실은 CD4/CD8 작용을 제거하므로 다른 면역 세포는 기능을 수행하도록 진화했습니다).[32]

종양세포 감시

자연 살해 세포는 항원 특이적 세포 표면 수용체가 종종 부족하기 때문에 선천성 면역의 일부, 즉 병원체에 대한 사전 노출 없이 즉시 반응할 수 있습니다. 생쥐와 인간 모두에서 NK는 표면 접착 분자와 항원 펩티드가 없는 경우에도 종양 세포(NK는 세포용해 효과기 림프구로 작용)의 사멸을 직접 유도하여 종양 면역 감시에 역할을 하는 것으로 볼 수 있습니다. 특히 표면 항원이 없으면 T세포가 병원체를 인식할 수 없기 때문에 NK세포의 이러한 역할은 면역 성공에 매우 중요합니다.[2] 종양 세포 검출은 NK 세포의 활성화와 그에 따른 사이토카인 생성 및 방출을 초래합니다.

종양세포가 염증을 일으키지 않으면 역시 자기로 간주되어 T세포 반응을 유도하지 않습니다. 종양괴사인자 α(TNFα), IFN γ, 인터류킨(IL-10)을 포함한 많은 사이토카인이 NK에 의해 생성됩니다. TNFα와 IL-10은 각각 전염증 및 면역억제제 역할을 합니다. NK 세포의 활성화 및 세포용해 효과기 세포의 후속 생성은 대식세포, 수지상 세포 및 호중구에 영향을 미치며, 이는 이후 항원 특이적 T 및 B 세포 반응을 가능하게 합니다. NK 세포에 의한 종양 세포의 용해는 항원 특이적 수용체를 통해 작용하는 대신 NKG2D, NKp44, NKp46, NKp30 및 DNAM을 포함한 대체 수용체에 의해 매개됩니다.[26] NKG2D는 일반적으로 종양 세포에서 발현되는 ULBP 및 MICA를 포함한 다수의 리간드를 인식하는 이황화 연결 동종이량체입니다. 면역생물학에서 수지상세포-NK 세포 인터페이스의 역할은 복잡한 면역체계의 이해에 중요한 것으로 연구되고 정의되었습니다.[citation needed]

NK 세포는 대식세포 및 기타 여러 세포 유형과 함께 IgG 그룹 항체의 Fc 부분에 결합하는 활성화 생화학적 수용체인 Fc 수용체(Fc-gamma-RIII = CD16) 분자를 발현합니다. 이를 통해 NK세포는 체액성 반응이 있었던 세포를 표적으로 하고 항체의존성 세포독성(ADCC)을 통해 세포를 용해시킬 수 있습니다. 이 반응은 항체의 Fc 부분에 대해 높은, 중간 및 낮은 친화도를 가질 수 있는 NK 세포에서 발현되는 Fc 수용체의 친화도에 따라 달라집니다. 이 친화력은 단백질의 158번 위치에 있는 아미노산에 의해 결정되며, 이 아미노산은 페닐알라닌(F 대립유전자) 또는 발린(V 대립유전자)일 수 있습니다. 고친화성 FcRgamm을 가진 개인RIII(158 V/V 대립유전자)는 항체 치료에 더 잘 반응합니다. 이는 항체 리툭산을 투여받은 림프종 환자에서 나타난 바 있습니다. 158 V/V 대립유전자를 발현하는 환자는 항종양 반응이 더 좋았습니다. 인구의 15-25%만이 158 V/V 대립유전자를 발현합니다. 단일클론항체의 ADCC 기여도를 확인하기 위해 NK-92 세포("순수한" NK 세포주)를 고친화성 FcR에 대한 유전자로 형질감염시켰습니다.

노화 세포의 제거

자연살해세포(NK세포)와 대식세포는 노화세포를 제거하는 데 중요한 역할을 합니다.[33] 자연살해세포는 직접적으로 노화세포를 죽이고, 노화세포를 제거하는 대식세포를 활성화시키는 사이토카인을 생성합니다.[33]

자연살해세포는 노화세포를 감지하기 위해 NKG2D 수용체를 사용할 수 있으며, 퍼포린 기공 형성 세포용해 단백질을 사용하여 해당 세포를 죽일 수 있습니다.[34] CD8+ 세포독성 T-림프구도 NKG2D 수용체를 사용하여 노화 세포를 감지하고 NK 세포와 유사하게 사멸을 촉진합니다.[34] 예를 들어 파킨슨병 환자에서 자연살해세포는 알파-시뉴클린 응집체를 분해하고 노화 신경세포를 파괴하며 중추신경계의 백혈구에 의한 신경염증을 약화시킴에 따라 수치가 상승합니다.[35]

NK 셀의 적응적 특징 - "메모리 유사", "적응적" 및 메모리 NK 셀

주요 기사: 적응형 NK 세포

1차 감염 후 기억 세포를 생성하는 능력과 이에 따른 동일한 항원에 의한 감염에 대한 빠른 면역 활성화 및 반응은 적응 면역 반응에서 T 세포와 B 세포가 수행하는 역할의 기본입니다. 수년 동안, NK 세포는 선천적인 면역 체계의 일부로 여겨져 왔습니다. 그러나 최근 증가하는 증거는 NK 세포가 일반적으로 적응 면역 세포에 기인하는 여러 특징(예: T 세포 반응)을 나타낼 수 있음을 시사합니다. 예를 들어, 하위 집합의 동적 팽창 및 수축, 수명 증가 및 면역학적 기억의 형태 등이 있습니다. 동일한 항원으로 2차 공격을 받았을 때 더 강력한 반응을 보이는 것이 특징입니다.[36][37] 쥐에서 대부분의 연구는 쥐의 거대세포바이러스(MCMV)와 합텐 과민반응 모델에서 수행되었습니다. 특히 MCMV 모델에서는 MCMV 유도 NK 세포의 보호 기억 기능이 발견되었으며[38] 수용체 Ly49에 의한 MCMV-리간드 m157의 직접 인식이 적응 NK 세포 반응 생성에 중요한 것으로 입증되었습니다.[38] 인간의 경우, 대부분의 연구는 활성화 수용체 NKG2C(KLRC2)를 운반하는 NK 세포 하위 집합의 확장에 초점을 맞추고 있습니다. 이러한 확장은 주로 인간 거대세포바이러스([39]HCMV)에 대한 반응뿐만 아니라 한타바이러스, 치쿤구니아 바이러스, HIV 또는 바이러스 간염을 포함한 다른 감염에서도 관찰되었습니다. 그러나 이러한 바이러스 감염이 적응 NKG2C+ NK 세포의 확장을 유발하는지 또는 다른 감염이 잠재 HCMV의 재활성화를 초래하는지 여부는 여전히 연구 분야로 남아 있습니다. 특히, 최근 연구에 따르면 적응 NK 세포는 활성화 수용체 NKG2C(KLRC2)를 사용하여 인간 거대세포바이러스 유래 펩타이드 항원에 직접 결합하고, 활성화, 확장 및 분화로 펩타이드 인식에 반응할 수 있습니다.[41] 이전에는 적응 면역계의 T 세포로만 알려져 있던 바이러스 감염에 대응하는 메커니즘

임신 중 NK세포 기능

대부분의 임신은 조직이 일치하지 않는 두 부모가 참여하기 때문에 성공적인 임신을 위해서는 산모의 면역체계를 억제해야 합니다. NK세포는 이 과정에서 중요한 세포 유형으로 생각됩니다.[42] 이 세포들은 "소아 NK 세포"(uNK 세포)로 알려져 있으며 주변 NK 세포와는 다릅니다. 그들은 CD56bright NK 세포 부분 집합에 있으며, 사이토카인 분비에 강력하지만 세포독성 능력이 낮고 주변 CD56bright NK 세포와 비교적 유사하며 수용체 프로파일이 약간 다릅니다.[42] 이러한 uNK 세포는 임신 초기 자궁에 존재하는 백혈구 중 가장 풍부하여 여기 백혈구의 약 70%를 차지하지만, 어디에서 유래했는지는 여전히 논란의 여지가 있습니다.[43]

이러한 NK 세포는 시험관 내에서 세포 독성을 유도하는 능력을 가지고 있지만, 퍼포린을 함유하고 있음에도 불구하고 주변 NK 세포보다 낮은 수준입니다.[44] 생체 내 세포 독성의 부족은 억제 수용체에 대한 리간드의 존재 때문일 수 있습니다. 트로포블라스트 세포는 세포독성 T 세포 매개 사멸을 방어하기 위해 HLA-A 및 HLA-B를 하향 조절합니다. 이것은 보통 자기 인식을 놓침으로써 NK 세포를 유발하지만, 이 세포들은 살아남습니다. NK세포 억제 수용체 NKG2A에 대한 리간드인 HLA-E와 NK세포 억제 수용체 KIR2DL4에 대한 리간드인 HLA-G의 선택적 보유는 NK세포 매개 사멸로부터 방어하는 것으로 생각됩니다.[42]

자궁 NK 세포는 대조군과 비교하여 재발성 유산이 있는 여성에서 유의한 차이를 보이지 않았습니다. 그러나 대조군보다 재발성 유산이 있는 여성에게서 더 높은 말초 NK 세포 비율이 발생합니다.[45]

NK 세포는 기능을 매개하는 데 도움이 되는 높은 수준의 사이토카인을 분비합니다. NK 세포는 HLA-C와 상호 작용하여 영양막 증식에 필요한 사이토카인을 생성합니다. 이들이 분비하는 중요한 사이토카인으로는 TNF-α, IL-10, IFN- γ, GM-CSF, TGF-β 등이 있습니다. 예를 들어, IFN- γ은 이식 부위로의 혈류를 향상시키기 위해 모체 나선 동맥의 벽을 확장하고 얇게 만듭니다.

종양세포에 의한 NK세포 회피

Decoy NKG2D 가용성 리간드를 배출함으로써 종양 세포는 면역 반응을 피할 수 있습니다. 이러한 가용성 NKG2D 리간드는 NK 세포 NKG2D 수용체에 결합하여 잘못된 NK 반응을 활성화하고 결과적으로 수용체 부위에 대한 경쟁을 일으킵니다.[2] 이런 회피 방법은 전립선암에서 발생합니다. 또한 전립선암 종양은 MHC 클래스 1 분자의 발현을 하향 조절하는 능력으로 인해 CD8 세포 인식을 회피할 수 있습니다. 이러한 면역 회피의 예는 실제로 종양 감시 및 반응에서 NK 세포의 중요성을 강조하는데, CD8 세포는 결과적으로 NK-개시 사이토카인 생성(적응 면역 반응)에 대한 반응으로 종양 세포에만 작용할 수 있기 때문입니다.[47]

NK세포 과다

NK 세포를 이용한 실험적 치료는 과도한 사이토카인 생성, 심지어 패혈성 쇼크를 초래했습니다. 염증성 사이토카인 인터페론 감마의 고갈은 그 효과를 역전시켰습니다.[citation needed]

적용들

항암치료

종양 침투 NK 세포는 인간 삼중음성 유방암에서 약물에 의한 세포 사멸을 촉진하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 보고되었습니다.[48] NK 세포는 자가가 아닌 HLA 항원을 발현할 때 표적 세포를 인식하기 때문에 자가(환자 본인) NK 세포 주입은 항종양 효과를 나타내지 않았습니다. 대신 연구자들은 말초혈액의 동종 세포를 사용하는 작업을 하고 있는데, 이는 치명적일 수 있는 이식편 대 숙주 질환의 위험을 제거하기 위해 환자에게 주입하기 전에 모든 T 세포를 제거해야 합니다. 이는 면역자기 컬럼(CliniMACS)을 사용하여 달성할 수 있습니다. 또한, 혈액 내 NK세포의 수가 제한되어 있기 때문에(림프구의 10%만이 NK세포임), 배양액 내 NK세포의 수를 확대할 필요가 있습니다. 이것은 몇 주가 걸릴 수 있으며 수확량은 기증자에 따라 달라집니다.

CAR-NK 세포

키메라 항원 수용체(CAR)는 효과기 세포 효능을 향상시키는 귀중한 접근법을 제공하는 세포 표면 항원을 표적으로 하는 유전자 변형 수용체입니다. CAR은 표적 항원을 발현하는 세포에 이러한 수용체를 운반하는 이펙터 세포의 고친화성 결합을 유도하여 세포 활성화의 문턱을 낮추고 이펙터 기능을 유도합니다.[49]

CART 세포는 이제 상당히 잘 알려진 세포 치료법입니다. 그러나 다음과 같은 몇 가지 근본적인 문제로 인해 더 광범위한 사용이 제한됩니다. 환자마다 특정한 CAR T 세포를 생성해야 하기 때문에 발생하는 CAR T 세포 치료의 높은 비용; 자가 T 세포만을 사용해야 하는 필요성, 동종 T 세포를 사용할 경우 GvHD의 높은 위험성, 환자가 재발하거나 낮은 CART 세포 생존율이 관찰되는 경우 CART 세포를 재주입할 수 없음, CART 요법은 주로 IFN-γ 생성 및 그에 따른 CRS(사이토카인 방출 증후군) 및/또는 신경독성으로 인해 높은 독성을 갖습니다.

CARNK 세포의 사용은 환자 특이적 세포 생성의 필요성에 의해 제한되지 않으며, 동시에 GvHD는 NK 세포에 의해 발생하지 않으므로 자가 세포의 필요성을 제거합니다.[51] CARNK 세포의 사용에서는 CSR과 같은 CART 요법의 독성 효과가 관찰되지 않았습니다. 따라서 NK 세포는 흥미로운 " 기성품" 제품 옵션으로 간주됩니다. CARNK 세포는 CART 세포와 비교하여 NK 세포 활성화 수용체의 발현이 변하지 않습니다. 따라서 NK 세포는 종양 세포에 대한 종양 탈출 전략으로 인해 CAR 수용체에 대한 리간드 발현이 하향 조절되더라도 종양 세포를 인식하고 죽입니다.[50]

제대혈 유래 NK 세포는 CAR을 생성하는 데 사용되었습니다.CD19 NK 세포. 이 세포들은 사이토카인 IL-15를 자가 생산할 수 있어 생체 내에서 오토크린/파라크린 발현 및 지속성을 향상시킵니다. 이러한 변형된 NK 세포의 투여는 CSR, 신경독성 또는 GvHD의 발생과 관련이 없습니다.[49]

FT596 제품은 iPSCs에서 유래한 최초의 "Off-the-Shelf", 범용 및 동종 CARNK 세포 제품으로 미국에서 임상 연구에 사용할 수 있도록 승인되었습니다.[52] NKG2D 활성화 수용체를 위한 막횡단 도메인, 2B4 공동자극 도메인 및 CD3 ζ 신호 전달 도메인을 가진 NK 세포에 최적화된 항-CD19 CAR로 구성됩니다. 1) 음성 조절 없이 종양 표적화 및 항체 의존성 세포 독성 향상을 가능하게 하는 고친화성, 비절개성 Fc 수용체 CD16(hnCD16), 2) 종양 세포를 표적으로 하는 치료적 단일클론항체 및 사이토카인-비의존적 지속성을 촉진하는 IL-15/IL-15 수용체 융합 단백질(IL-15RF)[53]과 결합된 것.

NK-92 세포

많은 수의 NK 세포를 얻는 보다 효율적인 방법은 활성이 높은 혈액 NK(Natural Killer) 세포의 모든 특성을 가지고 있지만 훨씬 광범위하고 높은 세포 독성을 가진 NK 세포주인 NK-92 세포를 확장하는 것입니다. NK-92 세포는 배양에서 지속적으로 성장하며, 백이나 생물반응기의 임상 등급 수로 확장될 수 있습니다.[54] 임상 연구 결과 폐암이나 췌장암, 흑색종, 림프종 환자에서 NK-92 세포가 안전하고 항종양 활성을 나타내는 것으로 나타났습니다.[55][56] NK-92 세포가 림프종 환자로부터 기원한 경우에는 주입 전에 반드시 방사선을 조사해야 합니다.[57][58] 그러나 세포를 조작하여 방사선 조사의 필요성을 제거하려는 노력이 이루어지고 있습니다. 조사된 세포는 완전한 세포 독성을 유지합니다. NK-92는 (수용자와 다른 기증자로부터) 동종이지만 임상 연구에서는 유의한 숙주 반응을 이끌어내는 것으로 나타나지 않았습니다.[59][60]

변형되지 않은 NK-92 세포는 CD-16이 부족하여 항체 의존성 세포 독성(ADCC)을 수행할 수 없지만, 세포는 소포체(ER)에 결합된 IL-2와 유전적으로 연결된 고친화성 Fc-수용체(CD16A, 158V)를 발현하도록 설계되었습니다.[61][62] 이러한 고친화성 NK-92 세포는 ADCC를 수행할 수 있으며 치료적 효용성을 크게 확장시켰습니다.[63][64][65][66]

NK-92 세포는 또한 T 세포에 사용되는 것과 유사한 접근 방식으로 키메라 항원 수용체(CAR)를 발현하도록 조작되었습니다. CD16과 항PD-L1 CAR을 함께 설계한 NK-92 유래 세포가 그 예입니다. 현재 종양학 적응증을 위한 임상 개발 중에 있습니다.[67][68][69] HER2(ErbB2)에 대한 CAR을 발현하는 임상 등급 NK-92 변이체가 생성되어[70] HER2 양성 교모세포종 환자를 대상으로 임상 연구 중입니다.[71] PD-L1, CD19, HER-2 및 EGFR에 대한 CAR을 발현하는 여러 다른 임상 등급 클론이 생성되었습니다.[72][64] PD-L1 표적 고친화성 NK 세포는 진행 중인 I/II상 연구에서 많은 고형 종양 환자에게 제공되었습니다.[73]

NKG2D-Fc 융합단백질

Boston Children's Hospital(보스턴 어린이 병원)의 한 연구에서 면역이 저하된 쥐가 EBV 감염으로 인한 림프종에 걸린 Dana-Farber Cancer Institute(다나-파버 암 연구소)와 협력하여 NKG2D(NK-활성화 수용체)가 EBV 항체의 자극 Fc 부분과 융합되었습니다. NKG2D-Fc 융합은 종양 성장을 감소시키고 수용체의 생존을 연장시킬 수 있음이 입증되었습니다. LMP1 연료 림프종의 이식 모델에서 NKG2D-Fc 융합은 종양 성장을 줄이고 수용체의 생존을 연장할 수 있음이 입증되었습니다.

악성 Hodgkin Reed-Sternberg 세포가 전형적으로 HLA class I 결핍인 Hodgkin 림프종에서, 면역 회피는 부분적으로 소진된 PD-1hi NK 세포 표현형으로 치우침으로써 매개되며, 이러한 NK 세포의 재활성화는 체크포인트 차단에 의해 유도된 작용 기전 중 하나로 보입니다.[74]

TLR 리간드

TLR을 통한 신호전달은 시험관 내 및 생체 내에서 NK 세포 이펙터 기능을 효과적으로 활성화시킬 수 있습니다. 그런 다음 TLR 리간드는 잠재적으로 NK 세포 항종양 면역 요법 동안 NK 세포 이펙터 기능을 향상시킬 수 있습니다.[28]

트라스투주맙은 HER2+ 유방암 치료제로 사용되는 단일클론 항HER2 항체입니다.[75] NK 세포는 항체 코팅 암세포를 인식하여 ADCC(항체 의존적 세포 독성) 반응을 유도하기 때문에 트라스트주맙의 치료 효과의 중요한 부분입니다. TLR 리간드는 그 효과를 높이기 위한 수단으로 트라스투주맙 외에 사용됩니다. Trametes versicolor에서 추출된 다당류 크레스틴은 TLR-2의 강력한 리간드이므로 NK 세포를 활성화하고 IFNg 생성을 유도하며 트라스투주맙 코팅된 세포의 인식으로 인한 ADCC를 향상시킵니다.[76]

TLR-7의 자극은 IFN 타입 I 및 IL-1b, IL-6 및 IL-12와 같은 다른 친염증성 사이토카인의 발현을 유도합니다. NK세포 민감성 림프종 RMA-S를 앓고 있는 마우스에 SC1 분자를 처리했습니다. SC1은 새로운 소분자 TLR-7 작용제이며, 보고된 바에 따르면 반복 투여는 TLR-7 및 IFN 유형 I 의존적 방식으로 NK 세포를 활성화하여 NK 세포 에너지를 역전시켜 궁극적으로 종양의 용해로 이어집니다.[77]

VTX-2337은 선택적 TLR-8 작용제이며, 단일 클론 항체 세툭시맙과 함께 재발성 또는 전이성 SCCHN 치료를 위한 잠재적 치료법으로 사용되었습니다. 결과는 NK 세포가 VTX-2337로 전처리할 때 세툭시맙 항체로 치료하는 데 더 반응성이 있음을 보여주었습니다. 이는 TLR-8의 자극과 인플라마좀의 후속 활성화가 세툭시맙 항체로 치료받은 환자에서 CD-16 매개 ADCC 반응을 향상시킨다는 것을 나타냅니다.[78]

NK세포는 HIV-1 감염을 조절하는 역할을 합니다. TLR은 선천성 항바이러스 면역의 강력한 강화제이며 잠재적으로 HIV-1 지연 시간을 역전시킬 수 있습니다. 새로운 강력한 TLR-9 리간드 MGN1703과 함께 말초 혈액 단핵 세포를 배양하면 NK 세포 이펙터 기능이 향상되어 자가 CD4+ T 세포의 배양에서 HIV-1의 확산이 크게 억제됩니다. NK 세포에서 TLR-9의 자극은 강력한 항바이러스 선천 면역 반응, HIV-1 전사체의 증가(바이러스의 지연 시간 역전을 나타냄)를 유도했으며 또한 자가 CD4+ T 세포에서 HIV-1 감염의 NK 세포 매개 억제를 촉진했습니다.[79]

새로운 조사 결과

선천적으로 HIV에 대한 내성

최근의 연구는 특정 KIR-MHC 그룹 I 유전자 상호작용이 HIV와 그로 인한 에이즈의 발병을 포함한 특정 바이러스 감염에 대한 선천적인 유전적 저항을 조절할 수 있다고 제안합니다.[6] 특정 HLA 동종형은 HIV가 에이즈로 진행되는 것을 결정하는 것으로 밝혀졌습니다. 한 예로 HLA-B57 및 HLA-B27 대립유전자가 있습니다. HIV에서 AIDS로의 진행을 지연시키는 것으로 밝혀졌습니다. 이는 이러한 HLA 대립유전자를 발현하는 환자가 바이러스 부하가 낮고 CD4+ T 세포 수가 더 점진적으로 감소하는 것으로 관찰되기 때문에 분명합니다. HLA 대립유전자와 KIR 대립유전자형질의 유전적 상관관계를 측정하는 상당한 연구와 데이터 수집에도 불구하고 어떤 조합이 HIV와 에이즈 감수성을 감소시키는지에 대해서는 아직 확실한 결론이 도출되지 않았습니다.

NK세포는 기존에 T세포와 항체에 대해서만 설명되던 HIV에 면역압박을 가할 수 있습니다.[80] HIV는 NK 세포 검출을 피하기 위해 돌연변이를 일으킵니다.[80]

조직에 상주하는 NK세포

현재 우리의 지식 대부분은 마우스 비장 및 인간 말초 혈액 NK 세포에 대한 조사에서 파생되었습니다. 그러나 최근 몇 년 동안 조직에 상주하는 NK 세포 집단이 설명되었습니다.[81][82] 이러한 조직 상주 NK 세포는 앞서 설명한 조직 상주 기억 T 세포와 전사 유사성을 공유합니다. 그러나 조직에 상주하는 NK세포가 반드시 기억 표현형인 것은 아니며, 실제로 조직에 상주하는 NK세포의 대부분은 기능적으로 미성숙합니다.[83] 이러한 특수 NK 세포 하위 집합은 장기 항상성에 역할을 할 수 있습니다. 예를 들어, NK 세포는 특정 표현형으로 인간의 간에 풍부하게 존재하며 간섬유화 조절에 참여합니다.[84][85] 조직에 상주하는 NK 세포는 골수, 비장, 그리고 최근에는 폐, 장, 림프절과 같은 부위에서도 확인되었습니다. 이러한 부위에서 조직에 상주하는 NK 세포는 평생 동안 인간의 미성숙 NK 세포를 유지하기 위한 저장소 역할을 할 수 있습니다.[83]

백혈병 표적에 대한 적응성 NK 세포

급성골수성백혈병(AML) 환자를 위한 새로운 치료제로 자연살해세포가 연구되고 있으며, 사이토카인 유도기억 유사 NK세포는 항백혈병 기능이 향상되어 가능성을 보여주었습니다.[86] 이러한 종류의 NK 세포는 환자의 백혈병 세포주 및 원발성 AML 폭발에 대한 인터페론- γ 생성 및 세포 독성을 향상시키는 것으로 나타났습니다. 임상 1상에서 9명 중 5명의 환자가 치료에 대한 임상 반응을 보였고, 4명의 환자가 완전 관해를 경험했으며, 이는 이러한 NK 세포가 향후 AML 환자의 성공적인 번역 면역 요법 접근법으로 주요 잠재력을 가지고 있음을 시사합니다.[86]

참고 항목

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