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단백질 C

Protein C
C-펩타이드, C-반응 단백질 또는 단백질 키나제 C와 혼동하지 마십시오.
프로시저
Protein PROC PDB 1aut.png
사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭PROC, APC, PC, PROC1, THPH3, THPH4, 단백질 C, 응고인자 Va 및 VIIIa 불활성화제
외부 IDOMIM: 612283 MGI: 9771 호몰로진: 37288 GeneCard: PROC
직교체
종인간마우스
엔트레스

5624

19123

앙상블

ENSG00000115718

ENSMUSG00000024386

유니프로트

P04070

P33587

RefSeq(mRNA)

NM_000312

NM_001042767
NM_001042768
NM_008934
NM_0013938

RefSeq(단백질)

NP_001036232
NP_001036233
NP_001300867
NP_032960

위치(UCSC)Chr 2: 127.42 – 127.43MbCr 18: 32.26 – 32.27Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

오토프로트롬빈 IIA와 혈액 응고 인자 XIX로도 알려진 단백질 C는 지모겐, 즉 비활성 효소다.[5]: 6822 [6]활성화된 형태는 항응고, 염증, 세포사멸을 조절하고 사람과 다른 동물에서 혈관벽의 투과성을 유지하는 데 중요한 역할을 한다.활성화된 단백질 C(APC)는 주로 단백질 분해능이 떨어지는 단백질인 Factor V와a Factor VIII에a 의해 이러한 연산을 수행한다.APC는 활성 부지에 세린 잔류물을 함유하고 있어 세린 프로테아제로 분류된다.[7]: 35 인간에게 있어 단백질 C는 2번 염색체에서 발견되는 PROC 유전자에 의해 암호화된다.[8]

단백질 C의 지모제닉 형태는 혈장에서 순환하는 비타민K 의존성 당단백질이다.이황화 결합으로 연결된 가벼운 사슬과 무거운 사슬로 구성된 2체인 폴리펩타이드 구조다.[8]: 4673 C지모겐 단백질은 응고에 많이 관여하는 또 다른 단백질인 트롬빈에 결합하면 활성화되며, 단백질 C의 활성화는 트롬보모둘린 수용체와 내피 단백질 C 수용체(EPCR)의 존재에 의해 크게 촉진된다.EPCR의 역할 때문에 활성 단백질 C는 주로 내피세포(즉, 혈관의 벽을 구성하는 세포) 근처에서 발견되며, APC가 영향을 미치는 것은 이러한 세포와 백혈구(백혈구)이다.[7]: 34 [9]: 3162 단백질 C가 항응고제로서 하는 결정적인 역할 때문에 단백질 C, 즉 APC에 대한 일종의 저항력이 부족한 사람들은 위험한 혈액 응고(혈전증)를 형성할 위험이 현저히 높아진다.

일라이 릴리와 컴퍼니의 시그리스 브랜드 드로트레코긴 알파(Drotrecogin alfa-activated Statency)로 알려진 인간활성 단백질 C(rHAPC)의 재조합형 임상 사용에 대한 연구가 논란에 휩싸였다.일라이 릴리는 패혈증과 패혈증 쇼크가 심한 사람들을 위해 그것의 사용을 홍보하기 위해 공격적인 마케팅 캠페인을 벌였고 2004년 생존 패혈증 캠페인 가이드라인을 후원했다.[10]그러나 2012년 Cochrane 리뷰에서는 생존을 향상시키지 않고 출혈 위험을 증가시키므로 사용을 권장할 수 없다는 것을 발견했다.[11]2011년 10월, 시그리스는 성인들 사이의 재판에서 사망률이 높아져 일라이 릴리에 의해 시장에서 철수되었다.[12]

역사

단백질 C의 인체 내 항응고제 역할은 1960년 시거스 등이 처음 주목한 것으로,[13] 그는 단백질 C의 원래 이름인 오토프로트롬빈 II-a를 부여했다.[5]: 6822 단백질 C는 1976년 Johan Stenflo에 의해 소의 혈장에서 처음 격리되었고, Stenflo는 그것을 비타민 K에 의존하는 단백질로 결정했다.[14]그는 DEAE-세파로오스 이온교환 크로모토그래프에서 용출한 세 번째 단백질("피크 C")이기 때문에 단백질 C라고 이름 지었다.시거스는 당시 전지구적 응고 기능을 측정하는 응고 검사에서 검출되지 않은 비타민K 의존 응고 인자를 찾고 있었다.이 사건 직후, 시거스는 스텐플로의 발견이 자신의 발견과 동일하다는 것을 알아챘다.[5]: 6822 활성화된 단백질 C는 그해 말 발견되었고,[15] 1977년에 APC가 인자 V를a 비활성화한다는 것이 처음으로 인식되었다.[16]: 2382 [17]1980년, Vehica와 Davie는 APC도 Factor VIII를a 불활성화한다는 것을 발견했고,[18] 곧이어 단백질 S가 Walker에 의해 공동 인자로서 인식되었다.[19]1982년 그리핀 외에 의한 가족 연구는 최초로 정맥 혈전증의 증상들과 관련된 단백질 C 결핍을 연관시켰다.[20]호모지 단백질 C 결핍과 그로 인한 심각한 건강 영향은 1984년에 몇몇 과학자들에 의해 설명되었다.[21]: 1214 단백질 C의 cDNA 복제는 1984년에 벡만 외 연구원에 의해 처음 수행되었고, 간에서 단백질 C를 생산한 유전자의 지도를 만들었다.[22]1987년에 (테일러 등) 세미나를 실시하여 C 활성단백질 C가 치명적인 대장균 농도로 주입된 개코원숭이에서 코글로병증과 사망을 방지한다는 것을 입증했다.[16]: 2382 [23]

1993년, APC에 대한 유전적 저항은 Dahlback 외 연구진에 의해 감지되었고 가족 혈우병증과 연관되었다.[24]1994년에는 인자 V를Leiden 생성하는 비교적 흔한 유전자 돌연변이가 지적되었다(Bertina et al.).[25]2년 후, 글라 도메인리스 APC는 2.8 엥스트룀스의 결의로 이미징되었다.[α][5]2001년의 FORGION 임상시험을 시작으로 패혈증의 많은 증상들이 APC의 주입에 의해 개선될 수 있고, 패혈증 환자의 사망률이 현저하게 감소할 수 있다는 것을 인식하였다.[26][9]: 3161, 6 그해 말 인간활성 단백질 C의 재조합원인 드로트레코긴 알파(활성화)는 중증 패혈증을 치료한 미국 FDA의 승인을 받은 첫 약물이 됐다.[27]2002년 사이언스는 단백질 C가 단백질 분해효소 활성 수용체-1(PAR-1)을 활성화한다는 기사를 처음 발표했는데, 이 과정이 면역체계에 대한 단백질의 변조를 설명한다.[16]: 2382 [28]

유전학

인간에서 단백질 C를 합성하기 위한 생물학적 지침은 공식적으로 "단백질 C(응고인자 Va와 VIIIa의 불활성화)"라는 유전자에 암호화되어 있다.HUGO Gene Nomenclature Committee가 승인한 이 유전자의 기호는 "단백질 C"의 "PRC"이다.두 번째 염색체(2q13-q14)에 위치하며, 9개의 엑손으로 구성되어 있다.[8][16]: 2383 인간 단백질 C를 암호화하는 뉴클레오티드 염기서열은 약 11,000 염기이다.[8]: 4675

구조 및 처리

인간 단백질 C는 프로트롬빈, 인자 VII, 인자 IX, 인자 X와 [29]같이 혈액 응고에 영향을 미치는 다른 비타민 K 의존 단백질과 구조적으로 유사한 비타민 K 의존 당단백질이다.[21]: 1215 단백질 C 합성은 간에서 발생하며 단일 체인 전구 분자: 프로펠트화 앞에 있는 32개의 아미노산 N-terminus 신호 펩타이드로 시작한다.[30]: S11 단백질 C는 리스와198 아그의199 디펩티드가 제거될 때 형성된다. 이는 각 체인에 N 연계 탄수화물이 있는 이질화물로 변형을 일으킨다.단백질은319 이황화 결합으로 연결된 1개의 라이트 체인(21kDa)과 1개의 헤비 체인(41kDa)을 가지고183 있다.

A tube diagram representing the linear amino acid sequence of the preproprotein C (461 amino acids long) and mature heterodimer (light + heavy chains) highlighting the locations of the signal (1-32), gla (43-88), EGF-1 (97-132), EGF-2 (136-176), activation peptide (200-211), and serine protease (212-450) domains. The light (43-197) and heavy (212-461) chains of the heterodimer are joined by a line representing a disulfide bond between cysteine residues 183 and 319.
C(상단)와 성숙한 헤테로디머(하단)의 도메인 구조.

비활성 단백질 C는 419개의 아미노산으로 구성된다: 하나의 [16]: 2383 Gla 도메인(리지스 43–88), 한 개의 나선 방향족 구간(89–96); 두 개의 표피 성장 계수(EGF) 유사 도메인(97–132 및 136–176); 활성화 펩타이드(200–211), 트립신 유사 세린 프로테아제 도메인(212–450).라이트 체인은 글라·EGF와 유사한 도메인과 방향족 세그먼트를 포함하고 있다.헤비 체인은 프로테아제 영역과 활성화 쁘띠드를 포함한다.단백질 C의 85~90%가 지모겐으로 플라즈마 내에서 순환하며 활성화를 기다리는 형태다.[5]: 6822 남은 단백질 C 지모겐은 단백질의 약간 변형된 형태로 구성된다.효소의 활성화는 트롬빈 분자가 헤비 체인의 N-terminus에서 활성화 펩타이드를 분리할 때 발생한다.[8]: 4673 [30]: S11 활성 부위는 세린 프로테아제(His253, Asp299 및 Ser402)의 대표적인 촉매 3중주를 포함한다.[16]: 2833

글라 도메인은 항응고 작용을 위해 음전하 인광섬유와 세포절제를 위해 EPCR에 결합하는 데 특히 유용하다.한 특별한 엑소사이트는 팩터 V를a 효율적으로 비활성화하는 단백질 C의 능력을 증가시킨다.또 다른 것은 혈보모둘린과 상호작용을 하기 위해 필요하다.[16]: 2833

변환 후 수정.인간 단백질 C는 적어도 다섯 가지 종류의 변환 후 수정을 가지고 있다: (1) 단백질 순서에서 처음 9개의 글루탐산 잔류물에 감마-카르복실화.이 수정 이벤트는 비타민 K 의존성 마이크로소말 카복실라아제에 의해 수행된다.Gla의 완전한 보완은 EGF와 유사한 두 개의 도메인 중 하나에서 Asp71의 단백질 C. (2) 베타-하이드록시화(beta-hydroxy-aspartate, bHA)에 완전한 활동을 부여해야 한다.가능한 3개의 글리코실레이션 부위에서 Asp71에서 Glu. (3) N 연결 글리코실레이션을 변이하여 입증된 기능 활동에 대한 수정이 필요하다.(5)는 폴리 펩타이드 백본의 여러 단백질 가수 분해의 cleavages 다음 아미노산 155-156과 157-158에서 순환 식품이어서 유산균의two-chain 구조를 도출하는 데 cleavages 18아미노산 신호 펩티드 24아미노산 propeptide을 제거하기 위해 형질 인간 단백질 C무게로 23%탄수화물.(4)Disulfide 형성. 보고되었다.[31일]

생리학

단백질 C의 활성화는 혈보모둘린과 내피 단백질 C 수용체(EPCR)에 의해 강력하게 촉진되며, 그 중 후자는 주로 내피세포(혈관 내부의 세포)에서 발견된다.트롬보모둘린의 존재는 몇 차례 정도 활성화 속도를 높이고,[7]: 34 EPCR은 활성화 속도를 20배 향상시킨다.만약 이 두 단백질 중 어느 하나가 머린 샘플에 없다면, 생쥐는 아직 배아 상태에 있는 동안 과도한 피막염으로 죽는다.[32]: 1983 [33]: 43335 내피에서 APC는 혈액 응고, 염증, 세포사멸(사멸)을 조절하는 데 큰 역할을 한다.[34]: 28S 단백질 C의 활성화에 대한 트롬보모둘린의 가속효과 때문에, 단백질은 트롬빈이 아니라 트롬보모둘린(또는 트롬빈-트롬보모둘린-EPCR) 복합체에 의해 활성화된다고 말할 수 있다.[16]: 2381 활성 상태가 되면 APC는 단백질 지모겐과 거의 동일한 친화력을 갖는 EPCR에 구속되거나 구속되지 않을 수 있다.[9]: 3162

지모겐 형태의 단백질 C는 65 - 135 IU/dL 농도의 정상 성인 인간 혈장에 존재한다.활성화된 단백질 C는 이보다 약 2000배 낮은 수준에서 발견된다.[9]: 3161 경도 단백질 C 결핍은 혈장 수치가 20IU/dL 이상이지만 정상 범위 이하에 해당한다.적당히 심각한 결함은 1에서 20 IU/dL 사이의 혈액 농도를 묘사한다; 심각한 결함은 1 IU/dL 이하 또는 검출할 수 없는 단백질 C의 산출량 수준을 나타낸다.건강한 용어의 단백질 C 레벨은 평균 40IU/dL이다.단백질 C의 농도는 평균치가 60IU/dL인 6개월까지 증가하며, 청소년기 이후 성인 수준에 도달할 때까지 유년기 동안 낮은 농도를 유지한다.[21]: 1216 활성화된 단백질 C의 반감기는 약 15분이다.[5]: 6823

경로

단백질 C 경로는 APC의 표현 수준과 신체 내에서의 APC의 활동을 제어하는 특정한 화학 반응이다.[7]: 34 단백질 C는 플리오틱성으로, 항응고 작용과 세포단백(그것이 세포에 직접적으로 미치는 영향)의 두 가지 주요 부류의 기능을 가지고 있다.C가 수행하는 기능 단백질은 활성화 후에도 APCR이 EPCR에 바인딩되어 있는지 여부에 따라 달라진다. APC의 항응고 효과는 활성화되지 않을 때 발생한다.이 경우 단백질 C는 불가역적으로 보호불능인a 인자 V와 인자 VIII를a 활성화하여 각각 인자 V와i 인자 VIII로i 변화시킴으로써 항응고제 역할을 한다.여전히 EPCR에 바인딩되어 있을 때 활성화된 단백질 C는 세포 보호 효과를 수행하여 이펙터 기질 PAR-1, 단백질 분해효소 활성 수용체-1에 작용한다.어느 정도, APC의 항응고제 특성은 그것의 세포 보호제 특성과는 무관하며, 한 경로의 표현에서는 다른 경로의 존재에 영향을 받지 않는다.[9]: 3162 [34]: 26S

단백질 C의 활성도는 사용 가능한 혈보모듈린 또는 EPCR의 양을 줄임으로써 하향 조절될 수 있다.이것은 인터루킨-1β (IL-1β )와 종양 괴사 인자 α (TNF-α)와 같은 염증성 사이토카인에 의해 이루어질 수 있다.백혈구가 활성화되면 염증 중 이러한 염증 매개체가 분비되어 혈보모듈린과 EPCR의 생성을 억제하고 내피 표면에서 분출을 유도한다.이 두 가지 작용 모두 단백질 C 활성화를 낮게 조절한다.트롬빈 자체는 또한 EPCR 수준에 영향을 미칠 수 있다.게다가 세포에서 방출된 단백질은 단백질 C의 활성화를 방해할 수 있다. 예를 들어, eosinophil은 과페이로시노필릭 심장병에서 혈전증을 설명할 수 있다.[β]단백질 C는 혈소판 인자 4로 상향 조절될 수 있다.이 사이토카인은 단백질 C의 글라 도메인에서 혈보모듈린의 글리코사미노글리칸(GAG) 영역까지 정전 교량을 형성하여 단백질 C의 활성화를 향상시켜 그들의 반응에 대한 미카엘리스 상수(KM)를 감소시키는 것으로 추측된다.[16]: 2386 [34]: 29S 또한 단백질 C는 단백질 C 억제제에 의해 억제된다.[35]: 369

항응고 효과

Schematic diagram of the blood coagulation (thrombin; left) and protein C (right) pathways. In the blood coagulation pathway, thrombin acts to convert factor Xi to XIa, VIII to VIIIa, V to Va, fibrinogen to fibrin. In addition, thrombin promotes platelet activation and aggregation via activation of protease-activated receptors on the cell membrane of the platelet. Thrombin also cross over into the protein C pathway by converting protein C into APC. APC in turn converts factor V into Vi, and VIIIa into VIIIi. Finally APC activates PAR-1 and EPCR.
혈액 응고 및 단백질 C 항응고 경로

단백질 C는 인체 내 항응고 작용의 주요 성분이다.세린 프로테아제 지모겐(serine protease zimogen): APC 프로테아제는 활성화된 인자 V와 인자 VIII(factor V anda factora VIII)에서 펩타이드 결합으로 작용하며, 결합의 아미노산 중 하나가 세린이다.[16]: 2381 APC가 불활성화하는 이 단백질인 인자a V와 인자 VIII는a 혈전화에 중요한 요소인 트롬빈 생성 시 고농축성 공작용제로서, 함께 프로트롬비나아제 복합체의 일부분이다.[34]: 26S 인자 V와a 인자 VIII의a 불활성화에서 공작용제로는 단백질 S, 인자 V, 고밀도 지단백질, 음이온성 인지질, 글리코스포신골리피드가 있다.[9]: 3161

인자 V는a 프로트롬빈과 인자 X에a 바인딩되어 트롬빈이 생성되는 속도를 진도(10,000x)의 네 가지 순서로 증가시킨다.따라서 인자 V의a 불활성화는 실질적으로 트롬빈의 생산을 중단시킨다.반면, 인자 VIII는 활성 인자 X의 생산에 있어 공동 인자로서, 이는 다시 프로트롬빈을 트롬빈으로 변환시킨다.인자 VIII는a 인자 X 활성화를 약 20만 배 증가시킨다.응고에 중요하기 때문에, 인자 8세는 해모필러 방지 인자로도 알려져 있으며, 인자 8의 결핍은 혈우병 A를 유발한다.[16]: 2382, 3

APC는 세 개의 분할(Arg306, Arg506, Arg679)을 만들어 인자 V를a 비활성화한다.둘 다 Arg306과 Arg506의 cleavages, 그리고 비록 이런 사이트들의 첫번째 cleaved 되는 것이 너무 느리다고, 그것은 전적으로 계수 V단백질 S의 기능 Arg306, 제 V인자의 A2도메인이 prote의 나머지와 관계 없다에서 단백질 가수 분해 catalysing에 의해 이 과정을 aids는 것이 필요하다 요인 Xa에 분자의 명소가 적어지기 때문.in.[36]단백질 S는 또한 인자 X에a 결합되어 후자가 인자 V의a APC 불활성화를 감소시키는 것을 억제한다.[16]: 2386

인자 8세의a 불활성화는 잘 이해되지 않는다.인자 8세의a 반감기는 그것을 안정시키기 위해 인자 IX가a 존재하지 않는 한 2분 정도밖에 되지 않는다.일부에서는 APC의 인자 VIIIa 불활성화의 의의에 의문을 제기해 왔으며, 그 단백질 분해에서 인자 V와 단백질 S가 어느 정도 공효자인지 알 수 없다.APC는 아그336(Arg562)와 아그(Arg)의 두 부지를 분할하여 인자 VIII를aa 무력화시키고 인자 VIII로i 전환하기에 충분한 것으로 알려져 있다.[16]: 2387

세포보호효과

APC가 EPCR에 바인딩되어 있을 때, 여러 가지 중요한 세포 보호(즉, 세포 보호) 기능을 수행하는데, 대부분은 EPCR과 PAR-1이 필요한 것으로 알려져 있다.여기에는 유전자 발현 조절, 항염증 효과, 항갑상선 효과, 내피 장벽 기능 보호 등이 포함된다.[9]: 3162

APC를 이용한 세포의 치료는 그 유전자 발현 변조가 염증성 및 사복성 행동의 주요 경로를 효과적으로 통제한다는 것을 보여준다.단백질 C에 의해 상향 조절되는 유전자는 20여 개, 하향 조절되는 유전자는 20여 개인데, 전자는 일반적으로 항염증 및 항갑상선 경로인 반면 후자는 소염증 및 가압상선 경로인 경향이 있다.유전자 발현 프로파일을 변경하기 위한 APC의 메커니즘은 잘 이해되지 않지만, 적어도 부분적으로는 전사 인자 활성도에 대한 억제 효과를 수반한다고 생각된다.[9]: 3162, 4 APC가 상향 조절하는 중요한 단백질로는 Bcl-2, eNOS, IAP 등이 있다.APC는 p53과 Bax의 유의미한 하향규제에 영향을 미친다.[16]: 2388

APC는 내피세포와 백혈구에 항염증 효과가 있다.APC는 염증 중재자 방출을 억제하고 혈관 접착 분자를 하향 조절하여 내피세포에 영향을 미친다.이것은 백혈구 접착과 조직으로의 침입을 감소시키는 동시에, 기저 조직의 손상을 제한한다.APC는 내피 장벽 기능을 지원하고 화학적 축을 감소시킨다.APC는 세포 내피 세포뿐만 아니라 백혈구에서 염증 반응 매개체의 방출을 억제하는데, 이는 사이토카인 반응을 감소시키고 패혈증에서 보이는 것과 같은 전신 염증 반응을 감소시킬 수 있다.쥐와 인간 모두에 대한 연구는 APC가 내독소로 인한 폐손상 및 염증을 감소시킨다는 것을 입증했다.[9]: 3164

과학자들은 활성화된 단백질 C의 항복구 효과를 인식하지만, 복구가 억제되는 정확한 메커니즘에 대해서는 명확하지 않다.APC는 신경보호성이 있는 것으로 알려져 있다.카스파아제 3과 카스파아제 8의 활성화 감소, 백스/Bcl-2 개선, p53의 다운-규제로 안티옵토시스(Antoptosis)가 달성된다.[16]: 2388

활성화된 단백질 C는 또한 내피 장벽 기능을 많이 보호해준다.내피 장벽 붕괴와 그에 따른 내피 투과성 증가는 모든 패혈증 문제인 붓기, 저혈압, 염증과 관련이 있다.APC는 PAR-1 의존성 스핑고신키나제-1 활성화를 유도하고 스핑고신키나제를 함유한 상향조절 스핑고신-1-인산염으로 내피벽 기능을 보호한다.[9]: 3165

여러 연구에 따르면 APC의 단백질 분해능이 APC의 관찰된 세포보호특성에 기여한다고 밝혀졌지만, 단백질적으로 비활성화된 변종도 PAR-활성화기 트롬빈과 인자 Xa의 형성을 조절할 수 있고 체외와 생체내 세포보호특성을 표현할 수 있다.[37][38]

질병에서의 역할

유전자 단백질 C 결핍은 단순한 이질성과 관련된 가벼운 형태로 성인들에게 정맥 혈전증의 위험을 현저하게 증가시킨다.만약 태아가 결핍에 대해 동질성 또는 복합 이질성인 경우, 자궁에 자반성 과민증, 혈관 내 응고, 동시 정맥 혈전증 등이 나타날 수 있다;[21]: 1214 이것은 매우 심각하고 보통 치명적이다.[39]: 211s 생쥐의 C단백질 유전자를 삭제하면 생년월일을 전후해 태아가 사망하게 된다.단백질 C가 없는 태아 생쥐는 처음에는 정상적으로 발달하지만 심한 출혈, 응고병증, 피브린 퇴적, 간 괴사를 겪는다.[9]: 3161

무증상 환자들 사이의 단백질 C 결핍 빈도는 200분의 1에서 500분의 1 사이이다.대조적으로, 이 결핍의 중요한 증상들은 2만 명 중 1명에게서 발견될 수 있다.인종적, 민족적 편향은 발견되지 않았다.[21]: 1215

이 유전자에서 질병을 유발하는 돌연변이가 적어도 177건 발견되었다.[40]활성화된 단백질 C 저항은 APC가 기능을 수행할 수 없을 때 발생한다.이 병은 C단백질 결핍증과 비슷한 증상을 보인다.백인들 사이에서 단백질 C 내성을 활성화시키는 가장 흔한 돌연변이는 APC를 위한 인자 V의 갈라진 부위에 있다.그곳에서 아르그는506 Gln으로 대체되어 인자 V 레이든을 생산한다.이 돌연변이를 R506Q라고도 한다.[16]: 2382 이 갈라진 부위의 상실을 초래하는 돌연변이는 실제로 APC가 인자a V와 인자 VIIIa 모두를 효과적으로 비활성화하는 것을 막는다.따라서, 그 사람의 혈전은 너무 쉽게 응고되고, 그는 혈전증의 위험성을 항상 증가시킨다.[41]: 3 5인자Leiden 돌연변이에 대한 개인 이질성은 일반 모집단보다 5-7배 높은 정맥 혈전증의 위험을 수반한다.동형체 피험자는 80배 더 높은 위험을 가지고 있다.[7]: 40 이 돌연변이는 또한 백인들 사이에서 정맥 혈전증의 가장 흔한 유전적 위험이다.[16]: 2382

APC 저항의 약 5%는 위의 돌연변이 및 인자 V와Leiden 관련이 없다.다른 유전자 돌연변이는 APC 저항을 일으키지만, 인자 V가Leiden 하는 정도까지는 없다.이러한 돌연변이는 다양한 다른 버전의 인자 V, 인자 V를 목표로 하는 자동 항균제의 자발적 생성, 그리고 APC의 모든 공동 인자들의 기능 장애를 포함한다.[16]: 2387 또한 일부 획득 조건은 응고 방지 기능을 수행하는 데 있어 APC의 유효성을 감소시킬 수 있다.[7]: 33 연구에 따르면 혈우병 환자의 20%에서 60%가 어떤 형태의 APC 저항으로 고통받고 있다.[7]: 37

와파린 괴사는 와파린으로 치료해 얻은 단백질 C 결핍증인데, 와파린으로 치료하면 비타민K 길항제, 항응고제 그 자체다.그러나 와파린 치료는 자줏대감에서 볼 수 있는 것과 유사한 역설적인 피부병변을 일으킬 수 있다.와파린이 암과 관련된 심맥 혈전증을 치료하기 위해 사용될 때 이러한 반응의 변형은 정맥 사지 괴저로 나타난다.이러한 상황에서 와파린은 비타민 K 응고 인자 II, IX 및 X가 억제되기 전에 단백질 C 결핍이 발생하지 않도록 낮은 용량에서 재시동할 수 있다.[39]: 211s

활성화된 단백질 C는 감염 중에 방출되는 플라스모듐 팔시파룸 히스톤을 클리브한다: 이 히스톤의 클리브레이션은 그들의 프로 염증 효과를 제거한다.[42]

의학에서의 역할

참고 항목: 드로트레코긴 알파

2001년 11월, 식품의약품안전청은 심각한 패혈증을 앓고 있고 사망 위험이 높은 성인의 임상 치료를 위해 드로트레코긴 알파 활성(DrottAA)을 승인했다.[43]: 1332 Drotrecogin alfa-activated 는 인간활성 단백질 C(rhAPC)의 재조합형이다.일라이 릴리와 컴퍼니에 의해 시그리스로 판매되고,[27]: 224

드로트레코긴 알파 활성화가 출혈 증가와 사망률 감소 효과가 없는 것으로 밝혀져 임상 사용 승인을 받는 과정에서 상당한 논란의 대상이 됐다.[44]2011년 10월, 성인들 사이에서 높은 사망률로 인해 일라이 릴리에 의해 시장에서 철수되었다.[12][44]

APC는 폐손상을 치료하는 방법으로 연구되어 왔는데, 연구결과에 따르면 폐손상을 입은 환자의 경우, 더 나쁜 결과와 상관관계가 있는 폐의 특정 부위의 APC 수치를 감소시켰다.[9]: 3167, 8 또한 APC는 허혈성 뇌졸중의 경우 환자 결과 개선에 사용하는 것으로 고려되었는데, 이는 동맥 막힘이 뇌의 산소를 빼앗아 조직 사망을 초래하는 의료 비상이다.유망한 연구들은 APC가 현재 승인된 유일한 치료제인 조직 플라스미노겐 활성제(tPA)와 결합하여 TPA의 매우 해로운 부작용으로부터 뇌를 보호할 수 있을 뿐만 아니라 산소 부족(저산소증)으로부터 세포사멸을 예방할 수 있을 것으로 보고 있다.[45]: 211 APC의 임상적 사용은 1형 당뇨병을 치료하는 데 췌장 섬 이식 결과를 개선하기 위해 제안되었다.[16]: 2392

세프로틴은 2001년 7월 유럽연합(EU)에서 의료용으로 승인됐다.[46]세프로틴은 선천성 단백질 C 결핍증이 심한 사람에게서 자반과 쿠마린 유도 피부 괴사로 나타난다.[46]

메모들

  • ^α: GLA 도메인 없는 단백질 C는 기본적으로 모든 GLA 도메인을 포함하는 단백질의 N-단자 부분을 제거하기 위해 잔류물 82와 83 사이의 선택적 단백질 분해에 의해 생성된다(계수 47–88).단백질의 결정화를 용이하게 하기 위해 N-terminus를 제거했다.[47]: 5548
  • ^β: 과페이로시노필리아에서는 내피성 표면에 있는 초과 oosinophil 특화 그래플 단백질(주요 기본 단백질, 에리트로포이에틴, oosinophil cationic 단백질 등)이 트롬보모둘린과 결합하고, 트롬보모둘린 표면에서 정전기 상호작용에 의한 단백질 C의 활성화에 대한 참여를 억제한다.[48]: 1728

참조

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외부 링크

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