우로키나아제

Urokinase
플라스틱
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스PLAU, ATF, BDPLT5, QPD, UPA, URK, u-PA, 플라스미노겐활성화제, 우로키나아제
외부 IDOMIM : 191840 MGI : 97611 HomoloGene : 55670 GenCard : PLAU
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

5328

18792

앙상블

ENSG00000122861

ENSMUSG000021822

유니프로트

P00749

P06869

RefSeq(mRNA)

NM_001145031
NM_002658
NM_001319191

NM_008873

RefSeq(단백질)

NP_001138503
NP_001306120
NP_002649

NP_032899

장소(UCSC)Chr 10: 73.91 ~73.92 MbChr 14: 20.89 ~20.89 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집
우로키나아제
임상 데이터
AHFS/Drugs.com모노그래프
ATC 코드
식별자
CAS 번호
드러그뱅크
켐스파이더
  • 없음.
유니
케그
첸블
화학 및 물리 데이터
공식C1376H2145N383O406S18
몰 질량31126.65g/120−1
☒NcheckY (이게 뭐죠?) (표준)

우로키나아제 타입 플라스미노겐 활성제(uPA)로도 알려진 우로키나아제는 인간과 다른 동물에 존재하는 세린 단백질 분해효소이다.인간의 우로키나아제 단백질은 1947년 [5]맥팔레인과 필링에 의해 발견되었지만 이름이 붙여지지 않았다.우로키나아제는 원래 사람의 소변에서 분리되었고 혈액과 많은 조직의 세포외 매트릭스에도 존재한다.이 효소의 1차 생리학적 기질은 세린 단백질 분해효소 플라스민의 비활성 형태(지모겐)인 플라스미노겐이다.플라스민의 활성화는 생리적 환경에 따라 혈전용해 또는 세포외 매트릭스 분해에 관여하는 단백질 분해 캐스케이드를 유발한다.이 캐스케이드는 혈관 질환과 암 [6]진행에 관련되어 있었다.

우로키나제는 "플라스미노겐 활성화제"[7]를 의미하는 PLAU 유전자에 의해 사람에게 암호화된다.같은 기호는 다른 동물 종들의 유전자를 나타냅니다.

기능.

PLAU 유전자는 세포외 기질의 분해와 종양 세포 이동 및 증식에 관여하는 세린 단백질 분해효소(EC 3.4.21.73)를 암호화한다.이 유전자의 특정 다형성은 말기 알츠하이머병 및 섬유소 결합에 대한 친화력 저하와 관련될 수 있다.이 유전자에 의해 코드된 단백질은 플라스미노겐의 Arg-Val 결합의 특정 분열을 통해 플라스미노겐을 플라스민으로 변환한다.이 유전자의 프로프로틴은 플라스민에 의해 Lys-Ile 결합에서 분해되어 아미노 말단 A-사슬과 촉매적으로 활성화된 카르복시 말단 B-사슬을 단일 이황화 결합으로 연결하는 2-사슬 유도체를 형성한다.이 2쇄 유도체는 고분자량 uPA(HMW-uPA)라고도 불린다.HMW-uPA는 체인 A를 단쇄 A(A1)와 아미노 말단 단편으로 분할함으로써 LMW-uPA(저분자량 uPA)로 더욱 가공할 수 있다.LMW-uPA는 단백질 분해 활성이지만 uPA [8]수용체와 결합하지 않습니다.

구조.

우로키나아제는 세린 단백질 분해효소 도메인, 크링글 도메인, EGF 유사 도메인의 세 가지 도메인으로 구성된 411-잔류 단백질이다.우로키나아제는 자이모겐형(프로키나아제 또는 단쇄우로키나아제)으로 합성되며, Lys158과 Ile159 사이의 단백질 분해분열로 활성화된다.결과적으로 발생하는 두 개의 체인은 이황화 결합에 의해 함께 유지됩니다.

인터랙션 파트너

우로키나제의 가장 중요한 억제제는 세핀 플라즈미노겐 활성 억제제-1(PAI-1)과 플라즈미노겐 활성 억제제-2(PAI-2)이며, 이는 단백질 분해효소 활성을 불가역적으로 억제한다.우로키나아제는 우로키나아제 수용체와의 상호작용에 의해 세포막에 결합되어 있다.

섬유소 분해(간단화).파란색 화살표는 자극을 나타내고 빨간색 화살표는 억제를 나타냅니다.

uPa는 단백질 C [9][10]억제제와도 상호작용한다.

우로키나아제와 암

우로키나아제 및 플라스미노겐 활성화 시스템의 다른 몇 가지 성분의 높은 발현 수준은 종양 악성 종양과 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다.플라스미노겐 활성화에 따른 조직 열화는 조직 침투를 촉진하여 [11]전이에 기여하는 것으로 생각된다.우로키나아제 타입 플라스미노겐 활성화제(uPA)는 조직 플라스미노겐 활성화제(tPA)[12]보다 암 진행과 더 일반적으로 관련이 있다.따라서 uPA는 매력적인 약물 표적이 되기 때문에 항암제로 [13][14]억제제가 사용되도록 모색되어 왔다.그러나 인간과 쥐 시스템 간의 비호환성으로 인해 이러한 약물의 임상 평가가 방해됩니다.또한 우로키나아제는 조직의 리모델링 및 혈관 증식을 위해 정상세포에 의해 사용되며, 특정 표적을 [11]위해 암 관련 우로키나아제 특성을 구별할 필요가 있다.

세포외 기질의 uPA 분해는 암 [12]성장과 관련된 혈관신생을 시작하는 데 중요하다.

유방암 조직에서 uPA 항원이 증가하여 유방암 [12]환자의 예후 불량과 관련이 있다.이 때문에 uPA는 유방암 [12]진단 바이오마커로 활용될 수 있다.

우로키나아제 수용체와의 상호작용을 통해, 우로키나아제는 세포 접착, 이동, 세포 유사분열 경로와 같은 암 생물학의 여러 다른 측면에 영향을 미친다.

2012년 12월 7일 현재 WILLEX 제약회사가 개발한 소분자 세린 단백질분해효소 억제제인 메수프론(upamostat)은 2단계 시험을 [15]완료하였다.메수프론은 인간 유방암의 [16]진행 없는 생존을 위해 화학요법제인 케이프시타빈과 결합하면 안전한 것으로 보인다.

임상 응용 프로그램

우로키나아제는 응고된 혈액이나 섬유소(카테터 클리어런스)로 막힌 정맥 카테터로의 흐름을 회복시키는 데 효과적이다.카테터는 투석, 영양, 항생제 치료 및 암 치료와 같은 목적으로 환자에게 치료제를 투여하기 위해 광범위하게 사용됩니다.카테터의 약 25%가 막히므로 카테터를 제거하거나 교체할 때까지 영향을 받는 환자가 치료를 받을 수 없습니다.우로키나아제는 중증 또는 대규모 심정맥혈전증, 말초동맥폐색증, 폐색전증, 급성심근경색(AMI, 심장마비) 및 폐색투석캐뉼라(카테터 클리어런스)의 치료에도 혈전용해제로 임상적으로 사용된다.또한 복잡한 흉수 및 흉막의 배수를 개선하기 위해 흉막내 투여된다.우로키나아제는 킨리틱(옛 압보키나아제)으로 판매되며 혈전용해제로서 재조합 조직 플라스미노겐 활성제(예: 알테플라아제)와 경쟁한다.

모든 플라스미노겐 활성제(우로키나아제, tPA)는 플라스민 생성을 촉매하여 혈전 내 섬유소 망사 구조를 분해합니다.우로키나아제와 tPA의 작용 방식에는 공통점이 있지만 우로키나아제는 말초혈전증, 심정맥혈전증, 말초동맥폐색증) 치료에 몇 가지 이점이 있다.

응괴 내에서 섬유소와 결합함으로써 활성화되는 tPA와 달리 우로키나아제는 섬유소에 의해 격리되지 않기 때문에 지혈응괴에 특이적으로 영향을 주지 않는다.이것은 우로키나아제를 몸 전체의 지속적인 혈관 복구에 필수적인 지혈 응괴를 분해할 가능성을 낮추게 한다.이러한 "좋은" 응괴의 용해는 출혈을 통해 심각한 부작용을 초래할 수 있습니다.수년간 임상 연구를 통해 우로키나아제 [17][18]사용의 안전상의 이점이 확인되었다.따라서 우로키나아제는 혈전 부위에 직접 투여되는 심부정맥혈전증 및 말초동맥폐색성 질환에 우선적으로 사용되어 왔으며 말초출혈이 이차적인 AMI에서는 tPA가 바람직하다.

우로키나아제 생산의 혁명적인 방법은 1976년 에블린 니콜에 의해 특허되었다(미국 특허 393만944호).니콜은 분자생물학 [19]특허를 받은 최초의 흑인 여성으로 여겨졌다.

사회와 문화

사람의 소변에 섬유소용해효소의 존재는 1947년에 보고되었으며,[20] 그 효과의 배후에 그러한 효소의 이름이 붙여지지 않았다.1952년 이 효소의 정제된 형태가 사람의 소변에서 추출되었고 "뇨기 [21]키나제"를 의미하는 "우로키나제"로 명명되었다.이 기사의 전문은 없어지고, 인용문은 같은 [22]저널의 학회에서 읽은 논문 리스트의 요약만을 가리키고 있다.정화에 관한 다른 논문들도 비슷한 시기에 독립적으로 출판되었다.1960년까지 플라즈미노겐의 활성화가 단백질 분해 효소와 관련이 있는지는 여전히 불분명했지만,[23] 키나제는 상관 없이 역할을 하는 것으로 생각된다.

레퍼런스

  1. ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리즈 89: ENSG00000122861 - 앙상블, 2017년 5월
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추가 정보

외부 링크

  • PDB for UniProt: P00749(인간 Urokinase-type Plasminogen 활성제)에서 PDBe-KB에 제공되는 모든 구조 정보의 개요.
  • PDB for UniProt: P06869(Mouse Urokinase-type Plasminogen Activator)에서 PDBe-KB에 있는 모든 구조 정보의 개요.