비발루딘
Bivalirudin | |
| 임상자료 | |
|---|---|
| 상명 | 안지오맥스 |
| 기타 이름 | d-페닐알라닐-프롤릴-프롤릴-아르기닐 -l-prolglglglglylglylglylglylglycyl. -l-l-aspartyl-l-l-l-l-l-sylalanyl -l-alpha-glut아밀-l-l-glut-glut아밀-l-isoleucyl -l-프롤-l-l-l-l-l-alphaamyl-l-l-alpha-glutamyl -l-tyrosyl-l-lucine |
| AHFS/Drugs.com | 모노그래프 |
| 라이센스 데이터 | |
| 경로: 행정 | 정맥 주사/유입 전용 |
| ATC 코드 | |
| 법적현황 | |
| 법적현황 |
|
| 약동학 데이터 | |
| 생체이용가능성 | 해당 없음(IV 애플리케이션만 해당) |
| 신진대사 | 혈관 조영제는 신장 메커니즘과 단백질 분해능의 조합에 의해 혈장에서 제거된다. |
| 제거 반감기 | 신장 기능이 정상인 환자에서 최대 25분 |
| 식별자 | |
| CAS 번호 | |
| 펍켐 CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| 드러그뱅크 | |
| 켐스파이더 | |
| 유니 | |
| 체비 | |
| 켐벨 | |
| CompTox 대시보드 (EPA) | |
| 화학 및 물리적 데이터 | |
| 공식 | C98H138N24O33 |
| 어금질량 | 2180.317 g·190−1 |
| 3D 모델(JSmol) | |
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  (이게 뭐야?) (iii) | |
비발리딘(Bivalirudin, Bivalitroban[1])은 Angiomax와 Angiox라는 상표명으로 판매되고 있으며, The Medicine Company에서 제조하고 있는 다이렉트 트롬빈 억제제(DTI)이다.[2]null
화학적으로는 약용 거머리 히루도 약재의 침에서 발견되는 자연발생 약물 히루딘의 합성 착향료다.null
비발리루딘은 헤파린과 같은 간접 트롬빈 억제제로 보이는 제약이 많이 부족하다.짧은 합성 펩타이드로, 트롬빈[2][3][4] 매개 혈소판 활성화와 집적을 억제하는 [4]동시에 순환과 응고 결합 트롬빈 모두를 억제하는 강력하고 고도로 구체적인 억제제다.[5]비발리루딘은 행동이 빨리 시작되고 반감기가 짧다.[2]혈장 단백질(트롬빈 제외)이나 적혈구에는 결합하지 않는다.따라서 예측 가능한 항혈전 반응을 가지고 있다.헤파린에 의한 혈소판감소증후군이나 헤파린에 의한 혈소판감소증후군에는 위험이 없다.[2]앤티트롬빈과 같은 결합형 코팩터를 필요로 하지 않으며 혈소판도 활성화하지 않는다.[3][6]이러한 특징들은 비발루딘을 헤파린의 이상적인 대안으로 만든다.null
바이발리루딘 임상연구는 7가지 주요 무작위 임상시험에서 PCI가 진행 중인 안정적 협심증, 불안정한 협심증(UA), 비-ST-세그먼트 고도 심근경색(NSEMI), ST-세그먼트 고도 심근경색(ST-세그먼트 심근경색) 환자에서 일관된 양성 결과를 입증했다.[2][4][5][7][8]비발루딘을 투여받은 환자들은 헤파린을 투여받은 환자에 비해 이상반응이 적었다.[9][10]null
적응증
미국(미국)
- 비발루딘은 경피성 반투명 관상동맥 혈관성형술(PTCA)을 받는 불안정한 협심증을 가진 환자에게 항응고제로 사용하도록 지시되어 있다.[2]
- 당단백질 IIb/IIIa 억제제(GPI)를 임시로 사용한 비발루딘은 경피적 관상동맥 간섭(PCI)을 받는 환자에게 항응고제로 사용하기 위해 표시된다.
- PCI가 진행 중이거나 HITTS가 발생할 위험이 있는 환자에 대해서는 비발루딘이 표시된다.
- 비발리루딘은 아스피린과 함께 사용하도록 고안되었으며, 아스피린을 복용하는 환자들에게만 연구되어 왔다.
EU(유럽)
- 1차 PCI를 겪고 있는 ST-세그먼트 고도 심근경색(STEMI) 환자를 포함한 경피적 관상동맥 간섭(PCI)[11]
- 긴급 또는 조기 개입을 위해 계획된 불안정한 협심증/비ST 세그먼트 고도 심근경색(UA/NSTERMI)을 가진 성인 환자의 치료에도 비발루딘이 표시된다.
- 비발루딘은 아스피린과 클로피도그렐을 투여해야 한다.
기본 화학 및 약리학적 특성
화학
Bivalirudin is a 20 amino acid long peptide with the sequence D-Phe-Pro-Arg-Pro-Gly-Gly-Gly-Gly-Asn-Gly-Asp-Phe-Glu-Glu-Ile-Pro-Glu-Glu-Tyr-Leu (FPRPGGGGNGDFEEIPEEYL), where the first residue is D-phenylalanine instead of the natural L-phenylalanine.null
작용기전
비발리루딘은 촉매 부위와 순환 및 응고 결합 트롬빈의 음이온 결합 엑소사이트에 특별히 결합하여 트롬빈을 직접 억제한다.[2]트롬빈은 혈전 작용의 중심 역할을 하는 세린 단백질 분해효소다.피브리노겐을 피브린 단모세포로 분해하고, 인자 V, VII, XIII를 활성화해 피브린이 혈전을 안정화하는 공칭 교차연계 골격을 개발할 수 있도록 한다.트롬빈은 또한 추가적인 트롬빈 생성을 촉진하고 혈소판을 활성화하여 집적과 과립을 자극한다.트롬빈에 대한 비발루딘의 바인딩은 트롬빈이 천천히 비발루딘-아그-프로34 본드를 분할하여 트롬빈 활성 사이트 기능을 복구하므로 되돌릴 수 있다.[12]null
약동학
- 1mg/kg의 비발루딘 IV 볼루스와 4시간 2.5mg/kg/h IV 주입 후 평균 12.3±1.7µg/mL의 정상 상태 농도가 달성된다[2].
- 비발리루딘은 신장 메커니즘과 단백질 분해능의 조합에 의해 혈장에서 제거된다.
- 반감기:
-정상신기능(90mL/min) = 25분
-질신부전증(60–89 mL/min) = 22분
-중수신부전(30-59 mL/min) = 34분
-중증신부전증(≤29 mL/min) = 57분
-투석 의존도 = 3.5시간
- 중간 및 중증 신장 장애 환자의 경우 간극이 약 20% 감소하고 투석 의존 환자의 경우 80% 감소
- 비발리루딘은 혈액 투석이 가능하고 약 25%는 혈액 투석을 통해 제거된다.
약리역학[2]
응고 시간은 바이발루딘 투여가 종료된 후 약 1시간 후 기준선으로 복귀한다.null
투약 및 투여
비발리루딘은 IV 전용으로 1회용 유리병에서 멸균, 라오필화 제품으로 공급된다.재구성 후 각 바이알은 250mg의 비발루딘을 전달한다.null
미국 투약:[2]
- PCI 볼러스: 0.75mg/kg
- PCI 주입: 1.75mg/kg/h
EU 투여량:[11]
- UA/NSTEMI
-볼러스: 0.1mg/kg
-유입 : 최대 72시간 의료관리 시 0.25mg/kg/h
-PCI로 진행되면 시술 전에 0.5mg/kg의 비발루딘을 추가로 투여해야 하며, 시술 기간 동안 주입량이 1.75mg/kg/h로 증가한다.null
- PCI
-볼러스: 0.75mg/kg
-유입 : 1.75mg/kg/h
- 관상동맥 우회 이식(CABG)
-CABG 수술 오프펌프로 진행 중인 환자:
이비발루딘의 IV 주입은 수술 때까지 계속해야 한다.수술 직전에 0.5mg/kg 볼러스 투여 후 수술 기간 동안 1.75mg/kg/h 주입을 수행해야 한다.null
- CABG 수술 온펌프로 진행 중인 환자:
비발루딘의 IV 주입은 수술 1시간 전까지 계속해야 하며 그 후 주입을 중단해야 한다.
조영제 투여 후 5분 후 활성 응고 시간(ACT)을 수행해야 하며 필요한 경우 0.3mg/kg의 조영제를 추가로 투여해야 한다.[2]null
시술 후 최대 4시간 동안 PCI에 이어 바이발루딘 주입을 계속하는 것은 시술 의사의 재량에 따라 선택 사항이다.4시간 후, 필요한 경우 최대 20시간 동안 0.2 또는 0.25mg/kg/h의 속도로 추가 IV 투약을 시작할 수 있다.[2][11]null
비발리루딘은 최적의 항혈소판 치료제(아스피린+클로피도그렐)로 투여해야 한다.[2][11]null
신장손상
중간 또는 심각한 신장 손상이 있는 환자에게는 바이발루딘 주입 선량 감소를 고려해야 한다.환자가 혈액투석 중인 경우 주입을 0.25mg/kg/h로 줄여야 한다.볼러스 선량의 감소가 필요하지 않다.[2][11]null
안전정보
비발루딘은 적극적인 주요 출혈과 비발루딘 또는 그 구성요소에 과민성을 가진 환자에게 억제된다.(EU의 경우, 지혈 장애 및/또는 되돌릴 수 없는 응고 장애, 중증 비통제성 고혈압, 아급성 세균성 심내막염, 중증 신장 장애[GFR<30ml/min]] 및 투석 의존성 환자에서도 비발루딘이 억제된다.)[2][11]null
비발리루딘은 항응고제다.따라서 출혈은 예상되는 부작용이다.임상 실험에서 비발루딘 치료 환자는 헤파린으로 치료받은 환자보다 통계적으로 훨씬 낮은 출혈 비율을 보였으며 GP IIb/IIIA 억제제를 사용하였다.비발루딘의 가장 흔한 부작용은 요통, 통증, 메스꺼움, 두통, 저혈압이다.[2][11]null
비발루딘은 임신 카테고리 B로 분류된다.[2][11]null
소아경험
미국 식품의약국(FDA)은 FDA가 생후 16세까지의 소아환자의 비발루딘 사용을 조사하라는 서면 요청에 따라 제출한 연구에 기초해 비발루딘에 대해 소아 배타성을 부여했다.null
이번 제출은 선천성 심장질환에 대한 혈관내 시술을 받는 소아 모집단에서 절차상 항응고제로 바이발루딘을 평가하는 예비 개방형 다중점 단팔 연구를 기반으로 했다.null
연구 결과에 따르면 소아 모집단에서 바이발루딘의 약동학(PK)과 약동학(PD) 반응이 예측 가능하고 성인과 유사한 방식으로 작용한다.[13]null
비교결과
비발루딘은 7가지 주요 무작위 임상시험이 지원한다.These trials include REPLACE-2 (Randomized Evaluation of PCI Linking Angiomax to Reduced Clinical Events-2), BAT (Bivalirudin Angioplasty Trial), ACUITY (Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage Strategy Trial), and HORIZONS AMI (Harmonizing Outcomes With Revascularization and Stents in AMI).PCI를 겪는 허혈성 합병증 위험이 낮거나 높은 총 2만5000명의 환자를 대상으로 평가됐다.임시 GPIB/IIA를 포함하거나 포함하지 않은 바이발리루딘은 헤파린 + GPIB/IIIA와 비교했을 때 혈관 조영 및 절차적 결과가 유사하고 임상 결과가 개선되었음을 입증했다.[2][5][7][8][14]null
지오라이즌 AMI는 1차 PCI를 겪고 있는 STEMI 환자들에게 있어 무작위적이고 개방적인, 이중 팔의 다중점 실험이었다.null
30일 결과
- 30일 동안 주요 이상 심혈관 질환의 발생률(5.4 대 5.5%)이 유사한 GP IIb/IIIa 억제제(UFH)와 비발루딘 단일요법 대 굴절되지 않은 헤파린(UFH)에 의해 순 이상 임상 사건(9.2% 대 12.1%)과 주요 출혈(4.9% 대 8.3%)의 발생률이 크게 감소했다.
- Bivalirudin 단일요법으로 치료된 환자의 심장사망률과 UFH 대 GP IIb/IIIA 억제제의 비교가 30일 동안 유의미한 감소(1.8% 대 2.9%)를 관찰했다.
- 환자들은 Angiomax monotherapy을 받고 대 UFH를 더한 GP를 IIb/IIIa 억제제(대 1.9%2.5%)30일에, 급성 스텐트 혈전증(<>;24시간)의 1.3%로bivalirudin-treated 환자들의 UFH-GP 2세의 경우 0.3%과 높은 수준이다 예외에 대해 전반적으로 스텐트 혈전증(학술 연구 컨소시엄(ARC)정의의 비슷한 비율) 했다.b/IIIa-inhibitor 치료 환자.
1년 결과
- At 1-year follow-up, a reduction in the incidence of net adverse clinical events (15.7% vs. 18.3%) and major bleeding (5.8% vs. 4.9%) was maintained in the bivalirudin monotherapy group versus UFH plus a GP IIb/IIIa inhibitor group, with no difference in the rate of major adverse cardiovascular events (11.9% vs. 11.9%)
- 지오라이즌 AMI 시험에서는 Bivalirudin 단일요법으로 치료받은 환자의 심장사망률과 UFH 대 GP IIb/IIIA 억제제의 유의미한 감소율이 1년간 유지되었다(2.1% 대 3.8%).1년 동안의 스텐트 혈전증 발병률도 두 치료군(UFH+GP IIb/IIIA 억제군 3.2% 대비 안지오맥스군 3.5%) 간에 유사했다.
2년 결과
- At 2-year follow-up, a reduction in the incidence of net adverse clinical events (22.3% vs. 24.8%) and major bleeding (6.4% vs. 9.6%) was maintained in the bivalirudin monotherapy group versus UFH plus a GP IIb/IIIa inhibitor group, with no difference in the rate of major adverse cardiovascular events (18.7% vs. 18.8%)
- GP IIb/IIIA 억제제(GP IIb/IIIA 억제제 포함)와 비발루딘 단요법으로 치료받은 환자의 심장사망률의 현저한 감소가 호라이즌 AMI 시험에서 2년간 유지되었다(2.5% 대 4.2%
- 2년 후 추적 관찰 결과, 2년 후, 2차 치료로 전체 원인 사망률이 25% 감소하여, 치료 대상 환자 1000명당 15명의 생명을 절약하였다([NNT] = 67명, 1명의 생명을 구하기 위해 치료해야 하는 환자 수).
- 2년 동안의 스텐트 혈전증(ARC확정/확률) 발생률도 두 치료군(UFH+GP IIb/IIIA 억제군 4.3% 대 안지오맥스군 4.6%) 간에 유사했다.
예민함[5]
ACUTIURE는 초기 침습적 관리를 받는 UA/NSEMI 환자들에게 최적의 항혈전 치료 요법을 확립하기 위해 고안된 대규모 멀티 엔터티, 예비, 오픈 라벨, 3-암 시험이었다.null
30일 결과
- 비발루딘 단요법은 30일 동안 GP IIb/IIIa 억제제(10.1% 대 11.7%)를 사용한 헤파린 치료법과 비교해 우수한 순임상 결과를 제공했다.
- ACURIUTIURY 척도 주요 출혈(비 CABG) 발생률은 30일 동안 GP IIb/IIIA 억제제군(3.0% vs 5.7%)이 있는 비발루딘 일요법군 대 헤파린에서 47% 크게 감소했다.
1년 결과
- Bivalirudin만 해도 복합 허혈성 합병증(사망, MI, 허혈에 대한 계획되지 않은 재분자화)과 GP IIb/IIIa 억제(16.4% 대 16.3%)의 헤파린의 비율에서 차이가 없었다.
교체-2[8]
REFRESS-2는 PCI가 진행 중인 허혈성 합병증에 대한 위험이 낮거나 중간 정도인 환자들을 대상으로 한 다중점자, 이중 맹인, 삼중 덤미 무작위 임상 시험이었다.null
30일
- 순 이상 임상 사건(9.2% 대 10.0%), 주요 이상 심혈관 사건(7.6% 대 7.1%)의 발생률은 30일 동안 주요 출혈 비율(2.4 대 4.1%)이 크게 감소하는 Bivalirudin 단일요법 대 굴절되지 않은 헤파린(UFH) + GP IIb/IIIa 억제제로 감소하였다.
1년 결과
- 30일과 6개월의 비발루딘에 대한 사망률 차이는 12개월로 유지되었고 헤파린 + GP IIb/IIIA 억제와 비교했을 때 24%의 사망률 감소를 보였다.
박쥐[7]
3단계 비발루딘 혈관성형 임상시험(BAT)은 PTCA를 겪고 있는 불안정한 협심증을 가진 환자들을 대상으로 무작위화, 전진, 이중 맹목, 다중 입자 연구였다.null
- 복합사망점, MI 또는 재분자화는 비발루딘으로 치료된 환자의 6.2%, 헤파린으로 치료된 환자의 7.9%에서 발생했다.
- 임상 사건의 현저한 감소는 90일로 유지되었고, 절대적 편익은 180일까지 유지되었다.
- 비발루딘이 배정된 환자의 전체 입원기간 중 주요 출혈 발생률은 헤파린으로 무작위화된 환자의 경우 9.3%에 비해 3.7%로 나타났다.
지침
비발리루딘은 여러 국가 가이드라인에 1급 권고사항이 있다.null
| 환자 유형 | 지침 | 추천 사항 |
|---|---|---|
| STEMI 및 기본 PCI | ACC/AHA/SCAI 2009 공동 STEMI/PCI 집중 업데이트 | 클래스 I-B, IIA-B |
| UA/NSTEMI | UA/NSTEMI 환자를 위한 ACC/AHA 2007 지침 | 클래스 I-B, IIA-B |
| NSTE-ACS 환자 | NSTE-ACS 환자용 ACCP 2008 임상 실무 지침 | 1A, 2B급 |
| PCI | NSTE-ACS 환자용 ACCP 2008 임상 실무 지침 | 1B급 |
| 환자 유형 | 지침 | 추천 사항 |
|---|---|---|
| 스테미 | 유럽심장학회 2008 | 클래스 IIa – B |
| NSTE-ACS | 유럽심장학회 2007 | 클래스 IIa-B, IB |
| PCI | 유럽심장학회 2005 | 클래스 IIa C, IC |
참고 항목
참조
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