공부로329

Study 329
공부로329
Paxil, June 2003.jpg
Paroxetine, Paxil 및 Seroxat로 판매됨
스터디 유형8주간의 위약 조절 이중 맹목 무작위 임상시험 주요 우울장애 청소년기의 파라옥세틴과 이미프라민을 비교
날짜1994–1998
위치미국은 10센트, 캐나다는 2센트.
수석 연구원당시 브라운대 정신건강의학과 교수였던 마틴 켈러.
자금조달SmithKline Beecham, 이제 GlaxoSmithKline(GSK)
프로토콜"연구약: BRL29060/Paroxetine (Paxil)" 스미스클라인 비침(1993년 8월 20일)은 1994년 3월 24일을 개정하였다.
출판된2001년 7월
분쟁 기사마틴 B. 켈러 외 (2001년 7월) "청소년 주요 우울증 치료에 있어서의 파라세틴의 효능: 무작위적이고 통제된 임상시험" 미국 아동청소년 정신의학회지, 40(7), 페이지 762–772. PMID11437014
철회 요구2003년 5월,[1] 2013년[2] 4월
수축됨아니오[3][4]
법적 벌칙GSK는 2012년 미국 법무부로부터[5] 벌금형을 받았다.
재분석 연구조안나 르 노루이 외 (2015년 9월 16일) BMJ, 351, 2015년 9월 16일 "복원 연구 329: 청소년기 주요 우울증 치료에 있어 파라세틴과 이미프라민의 효능과 위해성". PMID 26376805

연구 329는 SSRI 항우울제인 파록세틴이 12세부터 18세까지 주요 우울증 진단을 받은 환자를 치료하는 효능을 연구하기 위해 1994년부터 1998년까지 북미에서 시행한 임상실험이다. 당시 브라운대 정신건강의학과 교수였던 마틴 켈러가 주도하고 2000년부터 글락소스미스클라인(GSK)으로 알려진 영국 제약회사 스미스클라인 비첨(SmithKline Beecham)이 자금을 지원한 이 연구는 파록세틴을 삼순환 항우울제인 이미프라민, 플라시보(불활성제)와 비교했다.[6] 스미스클라인 비컴은 1991년 파록세틴을 출시해 북미에서는 팍실, 영국에서는 세록사트로 마케팅했다. 이 약은 특허를 잃기 전인 2002년 21억2000만 달러를 포함해 1997년부터 2006년까지 미국에서만 117억 달러의 매출을 올렸다.[7]

2001년 7월 켈러를 비롯한 21명의 연구자를 공동저자로 등재한 미국아동청소년정신과학원(JAACAP) 저널에 게재된 연구 329호는 이 글이 스미스클라인 비컴이 고용한 홍보회사에 의해 대필된 것으로 밝혀져 논란이 됐다.fificacy; 그리고 안전 문제를 경시했었다.[8][9][3] 이 논란은 여러 소송으로 이어졌고 제약회사들이 임상연구 자료를 모두 공개해야 한다는 요구도 강화됐다. 뉴사이언티스트는 2015년 다음과 같이 썼다. "당신은 그것에 대해 들어본 적이 없을지도 모르지만, 329번 연구는 의학을 바꾸었다."[10]

SmithKline Beecham은 1998년 내부적으로 이 연구가 청소년 우울증에서 파록세틴에 대한 효능을 보여주지 못했다는 것을 인정했다.[a] 게다가, 집단에서 파록세틴을 복용하는 더 많은 환자들이 자살적인 사고와 행동을 경험했다.[b] JAACAP 기사는 이러한 부정적인 결과를 포함시켰지만, 결론에는 이를 설명하지 않았다. 반대로, 그것은 파록세틴이 "일반적으로 청소년들의 주요 우울증에 잘 용인되고 효과적"이라고 결론지었다.[14][15] 이 회사는 JAACAP 기사에 의존하여 청소년들에게 라벨이 없는 사용을 위한 파라소세틴을 홍보했다.[c]

2003년에 영국의 의약품 및 의료 제품 규제 기관(MHRA)은 파록세틴에 대한 329 연구와 기타 GSK 연구를 분석하여, 어린이와 청소년에서 파록세틴의 효능에 대한 증거는 없지만, 마약과 자살 행위 사이에 인과 관계에 대한 "확실한 증거"가 있다고 결론지었다.[17][d] 다음 달, MHRA와 미국 식품의약국(FDA)은 의사들에게 파록세틴을 18세 미만에게 처방하지 말라고 권고했다.[19] MHRA는 GSK의 행위에 대해 형사 조회를 시작했지만 2008년 무혐의 처분을 발표했다.[20] 2004년 엘리어트 스피처 뉴욕주 검사는 GSK에 자료를 보류했다며 소송을 제기했고,[21][22] 2012년 미국 법무부는 파록세틴에 대한 자료를 보류하고 18세 이하를 위해 불법적으로 홍보하고 연구 329에 대한 오해의 소지가 있는 기사를 작성한 것을 포함해 30억 달러의 벌금을 부과했다.[e] 이 회사는 자료를 공개하지 않았다고 부인했으며, 파록세틴에 대한 9번의 소아과 실험에서 나온 자료를 함께 분석했을 때 비로소 "자살 사고율 증가나 자살 시도율이 밝혀졌다"고 말했다.[24]

연구 329에 대한 JAACAP 기사는 철회되지 않았다.[3][4] 이 저널의 편집자들은 부정적인 연구 결과가 표에 포함되어 있기 때문에 이 기사를 철회할 근거가 없다고 말한다.[25] 2015년 9월, BMJ는 연구에 대한 재분석을 발표했다. 이는 파록세틴과 이미프라민 모두 우울증 치료에 있어 위약과 효능이 다르고, 파록세틴군은 자살이념과 행동을 더 많이 경험했으며, 이미프라민군은 더 많은 심혈관 질환을 경험했다는 결론을 내렸다.[26][9][3][27][28]

임상시험

개요

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파록세틴에 대한 200만개 이상의 처방전이 2002년 미국의 어린이나 청소년을 위해 쓰여졌다.[29]

스미스클라인 비컴이 후원한 연구 329의 급성단계는 1994년부터 1997년까지 미국과 캐나다의 12개 대학이나 병원 정신과에서 시행한 8주간의 이중 맹목 무작위 임상시험이었다.[6][30] 이 연구는 최소한 8주 지속되는 주요 우울증 진단을 받은 12-18세 청소년들의 선택적 세로토닌 재흡수 억제제인 파록세틴과 토프란일로 시판되는 삼주기순환 항우울제인 이미프라민을 비교했다.[6] 당시 브라운대 정신건강의학과 교수였던 마틴 켈러는 1992년 아이들에게 SSRI의 효능을 검사하기 위한 가장 큰 연구로 이 실험을 회사에 제안했었다.[15]

1994년 4월부터 검진 단계를 거쳐 275명의 남녀 환자에게 무작위로 파라옥세틴, 이미프라민 또는 플라시보(불활성제)를 투여했다.[31] 275개 중 93개는 파라옥세틴, 95개의 이미프라민, 89개의 위약을 투여받았다. 파록세틴 그룹은 4주 동안 매일 20mg씩 투여되었고, 임상의가 적절하다고 생각했을 경우 5주차에 30mg, 6주차에 40mg으로 증가했다.[32] 마지막 연구 방문은 1997년 5월이었고, 시각장애인은 10월에 부러졌다.[33]

효능

이 실험의 프로토콜은 효능을 측정하는 두 가지 1차 결과와 여섯 가지 2차 결과를 기술했다.[34][33] 이 8가지 결과에 따르면 파록세틴은 위약보다 더 효과적이지 않았다. Melanie Newman에 따르면, BMJ에 대해 쓴 "[t]he 약물은 초기 데이터 분석 후에 도입된 4가지 새로운 2차 결과 조치들을 대신 사용했을 때 긍정적인 결과를 낳았다. 15개의 새로운 2차 결과 대책은 긍정적인 결과를 토해내지 못했다."[f][33]

안전

파록세틴 11과목, 이미프라민 5과목, 위약 2과목은 행동문제, 감정실무 등 심각한 부작용(SAE)을 경험했다. 연구원들은 어떤 사건이 입원으로 귀결되거나 자살 행위와 관련이 있거나 주치의에 의해 심각한 것으로 간주되는 경우 SAE로 정의했다. 93개의 파록세틴 복용에서 SAE는 테이퍼링 도중 두통을 경험하는 한 과목과 10개의 정신 질환으로 구성되었다. 10명 중 7명은 병원에 입원했다. 10명 중 2명은 악화되는 우울증을 경험했고 2명은 공격성 같은 문제를, 1명은 행복감, 5명은 자살 관념과 행동을 포함한 감정적 무능함을 경험했다. 이미프라민 투여 환자 95명과 위약 투여 환자 89명 중 각 그룹당 1명이 정서적 무능을 경험했다. 그러나 켈러 박사는 미국 아동청소년정신과학원 학술지에 파록세틴을 복용하면서 SAE를 경험한 환자 11명 중 두통(1명)만 치료사가 파록세틴 치료와 관련이 있다고 결론지었다.[35][b]

1998 SmithKline Beecham 포지션 페이퍼

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런던 서부 브렌트포드 글락소스미스클라인 글로벌 본사

1998년 10월 스미스클라인 비첨(CMAT) 중앙의학부 신경과학부에서는 329년과 377년 연구를 논의한 '세록삿/팍실 청소년 우울증: 임상 3상에 대한 포지션피스'라는 직위 논문을 배포했다.[11] 후자는 1995년부터 1998년까지 실시된 청소년들의 파록세틴과 위약을 비교한 12주간의 실험이었다.[g]

SmithKline Beecham 포지션 페이퍼는 회사가 연구 329와 377의 시험 데이터를 규제기관에 제출하지 않기로 결정했다고 설명하고, "잠재적인 부정적인 상업적 영향을 최소화하기 위해 이러한 데이터의 배포를 효과적으로 관리하는 방법"[15]을 논의했다고 설명했다. 첨부된 메모는 그 결과가 실망스러웠고 파록세틴이 청소년 치료에 사용될 수 있다는 라벨 주장을 뒷받침하지 않을 것이라고 지적했다. "이럴 수 있었던 최선의 것은 안전 데이터는 안심했지만 효능은 입증되지 않았다는 진술이었다."[37] 이 논문은 "이것은 파록세틴의 프로필을 손상시킬 것이기 때문에 효능이 입증되지 않았다는 진술을 포함하는 것은 상업적으로 받아들일 수 없다"고 말했다."[11]

논문에 따르면 329 연구는 "우울증의 모든 지수에서 Seroxat/Paxil에 유리한 효과의 추세를 보여주었지만, "1차 효능 측정치에 대한 위약과 통계적으로 유의한 차이를 보여주지 못했다"고 한다. 연구 377은 높은 위약 반응률을 보였으며 "위약에서 세록사트/팍실 분리를 증명하는 데 실패했다"고 밝혔다. SmithKline Beecham은 연구 결과 329개를 발표하되 377개는 발표하지 않기로 결정했으며, 규제당국에 어떤 재판도 제출하지 않기로 결정했다. 왜냐하면 그들은 청소년 사용을 위한 "라벨 변경 지원"을 불충분했기 때문이다.[11]

이 문서는 소송 중 유출돼 2004년 3월 캐나다 의학협회 저널이 처음 발간했다. 이에 대해 GSK 대변인은 "이 메모는 부적절한 결론을 도출하고 사실과 부합하지 않는다"고 말했다. GSK는 안전 데이터 제출에 대한 모든 규제 요건을 준수했다. 포스터, 추상화, 기타 간행물을 통해 의사에게 안전성과 효능 데이터를 전달하기도 했다."[15]

JAACAP 기사

저자

JAACAP 기사에서 저자를 마틴 켈러 등 21명의 의사나 연구자로 나열했지만 실제로 이 기사는 뉴저지 스프링필드의 전문 홍보회사인 사이언티픽 테라퓨틱스 정보(STI)가 대필한 바 있다.[38] JAACAP 기사는 STI에 대해 언급하지 않았다. 라덴에 대한 유일한 언급은 "편집자 지원은 샐리 K에 의해 제공되었다. 라덴, M.S."저자 명단에는 제임스 P가 포함되어 있었다. GSK의 McCafferty는 그의 회사 소속을 밝히지 않았다.[6]

STI는 1990년대 초부터 스미스클라인 비컴과 함께 파록세틴 홍보에 힘썼다.[h] 1998년 4월 샐리 K. 라덴과 존 A. STI의 Romankiewicz는 SmithKline Beecham에게 1만7,250달러의 견적서를 보내 1999년 3월까지의 기간을 포함하기 위해 최종 초안을 포함한 연구 329편의 6개 초안을 작성하도록 했다. 총액은 개시시 8,500달러, 초안 3개 후 5,125달러, 저널에 제출시 3,625달러 등 분할 납부되었다.[38][40]

이 평가에는 작가로 명명될 의사 및 기타 의사와의 모든 글쓰기, 편집, 도서관 연구, 복사 편집, 미술 작업 및 조정 등이 포함되었다. 마틴 켈러가 주요 저자로 등재될 것이다.[38] 초안은 1998년 12월까지 준비되었다.[41] 스미스클라인 비컴 문서는 라덴과 STI가 켈러에게 보낸 JAACAP이라는 기사를 게재한 저널에 자필 편지를 쓰는 등 출판 과정 전반을 조율했다는 것을 보여준다.[42]

출판

STI는 1999년 11월 미국 의학협회지(JAMA)에 이 기사를 처음 제출했는데 이를 거절했다. JAMA 검토자들이 인용한 우려는 "연구의 주요 발견은 높은 위약 반응률"이다. 그들은 또한 지명된 저자들이 자신들이 "보고서의 정확성을 검증하기 위해 데이터 세트에 대한 완전한 접근 권한을 부여받았다"고 확인하라고 제안했다.[43][44]

미국 항공우주국(MA)의 초안에는 심각한 부작용에 대한 언급이 없었다. 스미스클라인 비컴의 과학자 제임스 맥카퍼티는 1999년 7월 이들에 관한 단락을 덧붙이며, 파록세틴을 복용한 11명의 환자가 위약에 대해 "심해지는 우울증, 감정적 무감각, 두통, 적대감은 치료와 관련이 있거나 관련이 있는 것으로 간주되었다"[45][46]고 덧붙였다. 이는 최종 초안에서 "11명의 환자 중 두통(1명)만 치료조사관이 파록세틴 치료와 관련이 있다고 판단했다"[45][35]고 변경됐다.

1999년 12월, Laden은 JAACAP에 다시 쓰여진 논문을 제출했는데, 당시 Mina K가 이끌었다. 덜칸 편집장. BMJ의 Melanie Newman에 따르면, JAACAP의 검토자들은 그 결과가 "파록세틴에 대한 효능을 명확하게 입증하지 못했다"고 썼고, 플라시보 반응률이 높기 때문에 SSRI를 1차 치료제로 보아야 하는지에 대해 물었다.[47] JAACAP는 2001년 1월에 이 기사를 받아들여 [48]7월에 발표했다.[6]

이 기사는 "파록세틴은 일반적으로 청소년들의 심각한 우울증에 잘 견디고 효과적이다"[14]라고 결론지었다. 맥카퍼티의 우울증 악화와 감정적 무능이 치료와 관련이 있을 수 있다는 문구는 삭제되었다. JAACAP 기사에서 Paroxetine에 기인한 유일한 SAE는 두통을 보고한 한 환자에게서 기인했다.[35][45] 기사는 이어 "이러한 심각한 부작용은 조사관이 4명의 환자(파록세틴, 1, 이미프라민, 2; 플라시보, 1)에서만 치료와 관련이 있다고 판단했기 때문에 인과관계를 단정적으로 판단할 수 없다"고 했다. 이 연구결과는 다음과 같이 결론지었다: "이 연구결과는 SSRI인 파라세틴이 청소년 우울증 치료에 있어 효과와 안전성을 입증하는 증거를 제공한다."[14]

2001 GlaxoSmithKline 판매 메모, 라벨 외 사용

GSK는 JAACAP 기사를 이용하여 10대 환자에게 사용하기 위해 의사들에게 파라세틴을 홍보했다. 그 약은 어린이와 청소년에게 사용이 승인되지 않았다. 제약회사들은 승인되지 않은 사용을 위해 약을 홍보하는 것이 금지되어 있지만, 의사들은 라벨 밖의 사용으로 알려진 것에 대해 약을 처방할 수 있다. 영국에서는 1999년 3만2000건의 파라세틴 처방이 어린이와 청소년을 대상으로 작성됐으며,[49] 미국에서는 2002년 210만 명으로 증가해 GSK 5500만 달러를 벌어들였다.[29][3]

2001년 8월 7일 JAACAP 기사의 주요 저자로 보이는 STI의 샐리 라덴은 GSK가 이 기사의 500부, 즉 켈러에게는 300부, GSK의 팩실 제품 관리팀의 재커리 호킨스는 200부를 구입하여 회사의 신경과학 판매부대에 배포하도록 주선했다.[50] 2001년 8월 16일 자커리 호킨스는 "팩실을 판매하는 모든 영업사원"에게 329 연구에 대한 메모를 보내 329 연구를 "최첨단의 획기적인 연구"라고 불렀는데, 이는 우울증 청소년의 치료에서 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 및 삼주기 항우울제의 효능을 위약과 비교한 최초의 사례다. 그는 "백실은 청소년 우울증 치료에 있어 주목할 만한 효능과 안전성을 보여준다"고 썼다.[16]

메모에는 파록세틴이 특정 결과에 대해 "위약보다 훨씬 효과적"이라는 내용이 계속 적혀 있었다. "팍실은 이 청소년기 집단에서 일반적으로 잘 용인되었고 대부분의 부작용은 심각하지 않았다. 가장 일반적인 부작용은 플라시보 그룹의 비율과 유사한 비율로 발생했다." 이 이벤트는 다음과 같이 끝이 났다.

결론적으로, 본 연구의 결과는 팍실의 청소년 우울증 치료에 대한 효과와 안전성에 대한 증거를 제공한다. 여기 글락소스미스클라인이 '최첨의' 과학 데이터를 내놓음으로써 정신의학에 헌신한 또 다른 예가 있다. "팍실은 연구가 부족한 이 인구에서도 지속적으로 효능을 입증하는 놀라운 제품이다."[16]

영국의 문의 사항

BBC 파노라마, MHRA

스코틀랜드 기자 셸리 조프레는 2002년부터 2007년까지 BBC 파노라마의 파록세틴에 관한 네 가지 조사 프로그램을 발표했는데, 그 중에는 2007년 1월에 329번 연구에 전념했던 '마약 재판의 비밀'도 포함되어 있다.[51][52][53][54] 2007년 프로그램은 환자와 가족들이 GSK를 상대로 한 소송에서 생산된 수천 건의 내부 회사 문서에 기초했다.[54]

조프레의 파록세틴에 대한 관심은 2001년 7월 미국의 티모시 J. 토빈 대 스미스클라인 비컴 제약회사 사건에서 촉발되었다. 도날드 셸(60)씨 가족은 셸이 아내와 딸, 아기 손녀를 총으로 쏴 살해한 뒤 1998년 파록세틴을 투여한지 48시간 만에 스스로 목숨을 끊자 회사를 고소했다. 와이오밍 배심원단은 원고들에게 640만 달러를 수여했다.[55][56]

조프레의 첫 번째 프로그램인 "세록사트의 비밀"은 2002년 10월 13일에 방영되었으며 셸 케이스와 연구 329, 그리고 이 약을 어린이들에게 판매하기 위한 GSK의 노력을 다루었다. (당시 유럽의 파라옥세틴에 대한 제품 특성 요약본은 어린이에서의 사용이 "안전성과 효능으로 권장되지 않았다"고 말했다.이 모집단에 표로 표시됨").[57] 글랙소스미스클라인 유럽 정신의학과 책임자인 알리스테어 벤보는 연구 329년 동안 파록세틴이 "인구 치료가 어려운 이 때문에 일반적으로 잘 용인되어 왔다"[i]고 조프레에게 말했다.

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Paroxetine은 영국에서 Seroxat로 팔린다.[58]

파노라마가 제기했던 이슈들을 조사하기 위해 영국의 의약·헬스케어 제품 규제국(MHRA)은 특별 전문가 그룹을 설립하여 2002년 11월 14일 GSK와 회의를 가졌다. MHRA는 GSK에 어린이들의 임상실험에 대해 물었다. GSK는 파라세틴에 대한 소아 적응증을 신청할 계획이었다. 병무청에 따르면 GSK는 이날 회의에서 소아과 인구에서 임상시험의 효능 부족이나 부작용에 대한 우려를 제기하지 않았다.[59]

조프레의 파라옥세틴에 관한 두 번째 파노라마 프로그램인 "Emails from the edge"(2003년 5월 11일)은 첫 번째 프로그램 이후 BBC가 받은 67,000건의 전화와 1,400건의 이메일에 초점을 맞췄다.[60] 이들은 탈퇴 증상과 함께 파록세틴에 의한 것으로 추정되는 폭력행위, 자해행위 등을 보고했다. 이 프로그램에서 벤보우는 조프레에게 "우리는 규제 당국으로부터 자살과 관련된 우리의 모든 정보를 제공하라는 요청을 받았으며 우리가 그들에게 제공하는 데이터는 세록사트와 자살 위험 증가와 연관성이 없다는 것을 분명히 보여줄 수 있다"[52]고 말했다.

2003년 5월 GlaxoSmithKline 브리핑 용지

2003년 2월, MHRA의 의약품 안전 위원회(CSM)는 SSRI와 안전성을 조사하기 위한 전문가 작업 그룹을 설립했다.[61] MHRA는 첫 회의를 준비하기 위해 2003년 5월 21일 GSK를 만나 GSK가 파라소틴과 안전과 관련된 모든 정보를 제공했는지 확인하고 조프레의 두 번째 파노라마 프로그램을 논의하기 위해 만났다.[58][62]

회의 막바지에 즈음해 GSK는 79쪽 분량의 설명서 파록세틴: 2003년 5월 20일자 '아동·청소년의 소아강박장애 및 사회불안장애'의 치료를 위한 파라세틴 염산염의 비판적 평가.[63][58] 이 논문에는 GSK가 1994년 4월부터 2002년 9월 사이에 파록세틴과 아동에 대해 실시한 9건의 임상시험 데이터가 포함되어 있다.[64]

"어린이를 위한 임상 프로그램 설명"
공부 no. 치료
지속 기간		 디자인 연령대 파록세틴
복용량
(mg/일)		 의 번호
환자
704 강박증 10주 랜덤화, db, 병렬 그룹, pc, 유연한 선량 7–17 10–50 203
676 SAD 16주 랜덤화, db, 병렬 그룹, pc, 유연한 선량 8–17 10–50 318
329 MDD 8주 랜덤화(1:1:1) db, 병렬 그룹, pc 및 능동 제어(이미프라민), 유연한 선량 12–18 20–40 271
377 MDD 12주 무작위화(2:1), db, 병렬 그룹, pc, 유연한 선량 13–18 20–40 274
701 MDD 8주 랜덤화, db, 병렬 그룹, pc, 유연한 선량 7–17 10–40 203
453 OCD/MDD 32주 2상, 재발 방지 설계. 1단계: 16주, 개방형 라벨 파록세틴, 유연한 선량 "응답자"는 2단계로 진행하십시오. 8–17 10–60 335
2단계: 16주, 무작위화, db, 병렬 그룹, pc, 고정 선량(1단계 종료 시 투여량) 193
329 OCD/MDD 6개월 Db, 병렬 그룹, 연구 329의 응답자 지속(급성) 12–18 20–40 125
716 OCD/MDD 6개월 연구 701 704 및 715의 환자를 위한 개방형 라벨, 확장 7–17 10–50 265
715 OCD/MDD 6주 개방형 라벨, 선량 상승, 반복 선량, PK 연구 7–17 10–30 62

이 설명서는 "안전 데이터의 분석은 파록세틴이 소아환자에 의해 일반적으로 잘 용인된다는 것을 보여준다"고 결론지었다. 그러나 주요 우울증을 앓고 있는 어린이들에게 효과가 확립되지 않은 효과에 대한 라벨 변경을 제안했다. 그리고 부작용에는 과민증, 적대감, 감정적 반응 등이 포함될 수 있다. 노무와 동요 이 신문은 위약을 복용하는 사람들보다 파록세틴 그룹에서 약 2배 더 많이 발생했다고 말했다.[65]

"감정적 무감각"에 의해, 그 신문은 특히 자살적인 생각과 행동을 암시했다. 파록세틴 그룹에서 발생한 20건의 부작용 보고 중 12건은 정설적인 생각이나 자살 시도였다(성공하지 않은 경우), 3건의 자기절제, 5건의 일반적인 감정노동이 있었다. 위약을 복용하는 환자들에게서 8건의 부작용이 발생했는데, 그 중 4건은 자살 충동이나 행동이었고, 1건은 자멸, 3건은 정서적 무능이었다.[66]

논문은 파록세틴이 위약률의 약 2배 수준으로 발생했다고 밝힌 금단 증상에 대한 라벨 변경을 제안했다.[65]

MHRA 응답

당시 MHRA 의장인 알래스카어 브레켄릿지는 파노라마에게 GSK 브리핑 문서가 "세록사트와 아이들에 대한 우리의 생각에 매우 극적인 변화를 일으켰다"[67]고 말했다. MHRA는 GSK에 2003년 5월 27일에 시행한 전체 임상 자료를 제출하라고 요청했다. 이 자료는 파록세틴과 자살성 사이의 인과관계에 대한 "확실한 증거"를 제공했으며, 파록세틴이 어린이들의 우울증을 치료하는데 효과적이라는 증거는 제공하지 않았다.[18] MHRA는 다음과 같이 썼다.

GSK가 2003년 5월 27일 국가기관의 요청에 따라 긴급히 제출한 아동 임상시험 데이터의 전체 조사 결과, 자살행위 위험 증가의 안전 우려에 대한 근거는 모든 임상시험의 합동 분석(메타분석)에서 도출된 것임을 명확히 했다. 함께 실험을 분석했을 때 비로소 안전 문제가 명백해졌다. 이러한 실험은 수년에 걸쳐 실시되었고 일부는 부분적으로 발표되었지만, 출판물은 전체 데이터에 대한 불완전하고 부분적인 그림을 제공했다. 중요한 것은 어린이와 청소년의 다양한 조건에서 시행된 실험들이 세록사트가 우울증 치료에 효과가 있다는 것을 입증하지 못했다는 점이다.

분석 결과 자살충동과 행동의 비율이 파록세틴 3.4퍼센트에서 위약 1.2퍼센트로 증가했다.[68] 위원회는 위험성이 유익성보다 크다고 결론내렸고,[69] 2003년 6월 10일 의사들에게 18세 미만 환자에게 파라세틴을 처방하지 말라는 권고안을 발표했다.[70] 미국 식품의약국(FDA)이 9일 만에 그 뒤를 따랐다.[19]

범죄조회

MHRA는 런던 버킹엄 궁전 로드에 사무실을 두고 있다. MHRA는 2008년에 GSK가 기소되지 않을 것이라고 발표했다.

MHRA는 2003년 10월 GSK의 행위에 대한 범죄 조사에 착수했다. 이는 (a) 시험 종료와 GSK의 안전성 우려 전달 사이의 기간과 (b) 재료가 MHRA에 전달된 방식 등 두 가지 우려에 근거했다. GSK는 MHRA에 위험을 경고하기 보다는 어린이들에게 파라세틴의 징후를 확장하기 위한 애플리케이션과 관련된 데이터를 제공했다. MHRA는 긴급한 안전 문제에 적합하지 않다고 판단했다. 왜냐하면 그러한 신청이 소요될 수 있는 시간적 시간 때문이다.[71]

의료 윤리 학자 린지 McGoey와 에밀리는 잭슨은 해당 회사가 1998년 SmithKline비첨:영국의 성명서, 방영하지 않기로 결정했다고 주장했다 연구 329과 377에 regulators,[11] 나타내는 프리마 facie 위반하는 의약품 법 1968년과 의약품을 이용 패턴 사용 규정, 필요한 제약 회사에 합격하기 t.그는 r안전성과 유효성에 영향을 미치는 실험 데이터.[72][73]

MHRA는 조사 과정에서 약 100만 페이지의 문서를 검토했다.[74] MHRA 보고서에 따르면, 4년간의 조사 후, MHRA의 지시를 받은 특검은 "1994년 규정[인적 사용을 위한 메디신(시판 허가 등)]에 반하여 어떠한 위법 행위도 저지르지 않았다"고 조언했다. 규정 1994]," GSK의 임상시험과 이들로부터 데이터를 제공하지 못한 것으로 주장되기 때문에 "이 규정에 의해 구현된 체제에 해당되지 않았을 가능성이 크다".[75] 1994년 규정이 적용되는 경우, 보고서는 "관련 조항이 충분히 명확하지 않아 위반에 대해 형사 제재를 할 수 없었다"[76]고 밝혔다. MHRA는 2008년 3월에 기소되지 않을 것이라고 발표했다.[77][73] 2008년 10월, 1994년 규정은 사건의 재발을 방지하기 위해 개정되었다.[78]

미국에서의 문의

보스턴 글로브

1995년 11월 보스턴 글로브의 앨리슨 배스는 스터디 329를 이끌었던 마틴 켈러 박사가 이끄는 브라운 대학의 정신건강의학과에 대한 조사를 시작했다. 그 부서가 분명히 실행되지 않은 것으로 보이는 연구를 위해 21만 8천 달러의 정부 자금을 가져갔다는 주장이 있었다.[79][80] 1999년 10월 그녀는 켈러와 제약 업계의 재정 관계를 보고했는데, 여기에는 전년도 컨설팅 수수료 50만 달러가 포함되어 있었다.[81] 바스의 작품은 글락소스미스클라인, 파록세틴, 스터디 329, 부작용: 검사, 내부고발자, 그리고 임상시험에서 가장 잘 팔리는 항우울제(2008)에 관한 책으로 발전했다.[82]

FDA 규정 심사

2004년 3월 FDA는 제약회사들이 어린이들에게 SSRI의 사용을 검토하도록 명령했다. 2006년에 GSK 연구원들은 329번 연구와 377번 미발표 연구를 포함하여 파록세틴과 청소년 또는 어린이와 관련된 5번의 실험에 대한 리뷰를 발표했다. 이들은 파록세틴 환자 642명 중 22명(3.4%)이 위약에 걸린 환자 549명 중 5명(0.9%)보다 자살이나 행동이 발생했다고 적었다. 그 기사는 다음과 같이 결론지었다: "파록세틴으로 치료된 청소년들은 자살과 관련된 사건들의 위험성을 증가시켰다. 통제되지 않는 자살 위험 요인의 존재, 이러한 사건의 발생률이 상대적으로 낮으며 MDD를 가진 청소년기의 우위성은 이러한 소아과 환자의 자살에 대한 단일 원인을 식별하는 것을 어렵게 한다.[83]

피플 대 글락소스미스클라인 사건

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엘리엇 스피처

2004년 6월 엘리어트 스피처 뉴욕주 검사는 연구 329건을 포함해 파라소세틴에 대한 임상시험 자료를 보류한 혐의로 GSK를 뉴욕주 대법원에 제소했다.[84][85] GSK는 어떠한 잘못도 부인하며, 그 자료를 규제 당국과 의료 협약 및 기타 방법으로 의사들에게 공개했다고 말했다.[86]

GSK는 2004년 8월 250만 달러를 지불하고, 파라세틴과 어린이에 대한 시험 데이터를 웹사이트에 공개하고, 2000년 12월 27일까지 회사가 후원하는 모든 실험의 요약을 호스팅하는 임상시험 기록부를 설립하기로 합의하면서 이 사건을 해결했다. 2004년 10월까지 화이자, 일라이 릴리, 머크를 포함한 다른 제약회사들은 그들만의 등록부를 만드는 데 동의했다.[87] 2013년 GSK는 모든 임상실험을 등록하고 결과를 보고하는 영국의 캠페인인 올트라이얼스에 합류했다.[88][89]

기타소송

2009년까지 GSK는 450명의 자살, 자료 보류, 중독, 독점 금지 및 기타 주장과 관련된 파록세틴 관련 소송을 해결하기 위해 거의 10억 달러를 지불했다. 선천성 결함과 관련된 600건의 미결제 청구.[7] 이 소송은 수천 건의 내부 회사 문서를 생산했고, 그 중 일부는 공공 영역으로 들어갔다.[33] 이것들은 BBC를 위해 앨리슨 배스의 일부 작품과 셸리 조프레의 작품의 기초를 형성했다.[51][52][53][54]

미국 대 글락소스미스클라인 사건

추가 정보: GlaxoSmithKline § 2012년 범죄 및 민사 해결

미국 법무부는 2011년 10월 GSK가 승인되지 않은 사용에 대해 의약품을 홍보하고, 안전 데이터를 보고하지 않으며, 메디케이드에 허위 가격을 신고하고, 의사에게 선물, 여행, 가짜 상담료 등의 형태로 리베이트를 지급한 혐의로 허위청구법에 따른 소송을 제기했다. 불만사항에는 연구 329에 대한 JAACAP 기사 작성, 위험을 과소평가하면서 파록세틴의 효능을 과장하는 내용, FDA의 승인을 받지 못한 청소년용 약품 홍보에 이 기사를 활용하는 내용 등이 포함됐다.[23]

GSK는 2012년 유죄를 인정해 형사처벌 10억 달러 등 30억 달러의 합의금을 냈다. 벌금에는 '백실 임상시험이 효능을 입증하지 못한 18세 미만 환자의 우울증 치료에 효능이 있다고 잘못 보도한 잘못된 의학저널 기사를 준비·출판·배포하는 액수가 포함됐다.[23][j]

철회 요구

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존 주레이디니

아델라이드 소재 여성아동병원의 아동정신과 전문의 존 주레이디니와 아델라이드 대학의 앤 톤킨 교수는 2003년 JAACAP에 연구 329 논문을 철회할 것을 요청했다.[1][91][k]

2005년에 철학자 Leemon McHenry는 JAACAP의 편집자인 Mina Dulcan에게 켈러와 저자로 명명된 다른 연구자들 중 일부는 GSK에서 일했지만 이해 상충을 선언하지 않았고, 저자에 관한 저널의 정책을 위반했다고 불평했다.[43] 켈러는 몇몇 제약회사의 컨설턴트로 활동했었다. 보스턴 글로브는 1999년 그가 컨설팅 작업으로 전년에 50만 달러를 벌었다고 보도했는데, 이 신문은 그가 자신의 작품을 출판한 저널이나 미국 정신과 협회에 공개하지 않았다고 전했다.[93] 덜칸은 맥헨리에 대해 "연구 부정의 구체적인 고발이 없는 한 경찰 저자에 대한 과학저널의 역할은 아니다"[94]고 답했다.

주레이디니와 맥헨리는 2009년에 이 논문의 철회를 다시 요구했다. 안드레스 마틴 편집장은 이 잡지가 "당시 만연한 베스트 출판 관행에 부합했다"[43]고 답변했다. 2013년 4월 주레이디니는 GSK의 앤드루 위티 CEO에게 철회 요청을 했다.[2][95]

연구 329의 RIAT 재분석

2013년 7월 주레이디니는 RIAT 이니셔티브(보이지 않고 버려진 시험 복원)에 따라 연구 329를 새로 작성하겠다는 뜻을 밝혔다.[96][95] RIAT 연구진인 Joanna Le Noury, John M. Nardo, David Healy, Jon Jureidini, Melissa Raven, Catalin Tufanaru, Elia Abi-Joude는 2015년 9월에 BMJ에 재분석을 발표했다. 그들은 "파록세틴과 이미프라민의 효능은 어떤 특정한 일차적 또는 이차적 효능 결과에서도 위약과 통계적으로나 임상적으로 유의하게 다르지 않다"고 결론지었다. 자살이념과 행동, 그리고 파라세틴 그룹의 다른 심각한 부작용과 이미프라민 그룹의 심혈관 문제들."[26]

젊은이들의 항우울제와 자살행위

추가 정보: 항우울제 및 자살 위험

2007년에 FDA는 모든 항우울제는 첫 1~2개월의 치료 기간 동안 청소년 자살 사고와 행동의 위험 증가(18-24년)에 대한 상자형 경고를 포함할 것을 요구했다.[97][l] 2012년 어린이와 청소년의 SSRI 사용에 대한 코크란 리뷰는 항우울제로 치료된 환자의 자살 위험이 증가했다는 증거가 있다고 결론지었다. 이어 "그러나 완성된 자살과 기능에 미치는 영향 면에서 치료되지 않은 우울증의 위험을 고려할 때, 만약 약물 사용 결정이 합의된다면, 가이드라인 권고사항으로 주어진 첫 번째 선택 약물이 플루옥세틴일 수도 있다"[m]고 덧붙였다.

참고 항목

메모들

  1. ^ 스미스클라인 베컴(1998년 10월) : "연구 329(미국에서 실시)는 모든 우울증 지표에서 세록삿/팍실에게 유리한 효능 추세를 보였다. 그러나 이번 연구는 1차 효능 측정치에 대한 위약과 통계적으로 유의미한 차이를 입증하지 못했다.[11]
    GlaxoSmithKline(2002년 10월 21일)에 미국 식품의약국: "우리는 ...에 동의한다. 연구 329, 377, 701의 결과는 MDD를 가진 소아과 환자에게서 팩실의 효능을 입증하지 못했다.부정적인 임상실험이 빈번하게 나타나고 있다는 사실을 감안할 때, 우리가 알고 있는 항우울제에도 이러한 부정적인 임상실험을 표기에 기술하는 것은 유용하지 않을 것이라는 데 동의한다."[12]

    영국 의약품 및 의료 제품 규제 기관 보고서(2008년 3월 6일): 이어 "SKB가 시행한 1심 재판 329번은 세록사트가 어린이들의 주요 우울증 치료에 효과가 있다는 것을 보여주지 못했다. 두 번째 재판인 377번이 진행되었고 이것 또한 Seroxat가 효과적이었음을 보여주지 못했다. 두 연구 모두 1998년 말에 완성되었다. SKB는 이 데이터를 근거로 SPC를 수정하지 않았다. 1998년 10월의 내부 GSK 관리 문서(이후 공개 영역으로 들어온 문서)는 '효과성이 입증되지 않았다는 진술을 포함시키는 것은 상업적으로 받아들여질 수 없을 것이며, 이는 파록세틴의 프로파일을 훼손할 것이기 때문이다'라고 말하고 있다. 1999년 동안 영국의 어린이들에게 3만 2천 건의 세록사트 처방이 내려졌다."[13]

  2. ^ a b 웨인 콘드로와 바바라 시발트(캐나다 의학협회 저널, 2004년) : "연구 329호가 결국 2001년에 출판되었다(J AmAcad Child Survac Sychios 2001;40[7]:762-72) 저자들은 파록세틴이 '일반적으로 청소년들의 심각한 우울증에 잘 견디고 효과적'이라고 결론지었다. Seroxat를 복용한 93명의 청소년들 중에서, '감정적 실직'의 심각한 경우는 5건이었다(예: 자살적 관념화/자살적 관념화) 비교치료를 받은 95명의 환자 중 이미프라민(토프라닐)이 1명이었고 위약을 받은 89명의 환자 중 1명도 있었다. 이 기사에 따르면, 치료 조사관이 파록세틴 치료와 관련이 있는 것으로 간주한 심각한 부작용은 1개뿐이라고 한다.[15]
  3. ^ 발행 한 달 뒤인 2001년 8월 GSK 팩실 제품관리팀 직원이 '팩실을 판매하는 모든 영업사원'에게 329번 스터디를 '절단, 획기적인 연구'라고 부르며 '팩실은 청소년 우울증 치료에 있어 주목할 만한 효능과 안전성을 입증한다'[16]는 메모를 보냈다.
  4. ^ 의약품 및 의료 제품 규제 기관(2008년 3월 6일): "GSK 브리핑 문서에 제공된 데이터의 중요성은 SSRI와 자살 행위 사이의 인과관계에 대한 통제된 연구에서 나온 강력한 증거를 나타낸다는 것이었습니다. 이전에 일부 제조업체는 (성인) 임상 시험 데이터에서 명백한 연관성이 없기 때문에 자살과 SSRI 사이에 인과 관계가 도출될 수 없다고 주장했었다. GSK가 2003년 5월 27일 국가기관의 요청에 따라 긴급히 제출한 아동 임상시험 데이터의 전체 조사 결과, 자살행위 위험 증가의 안전 우려에 대한 근거는 모든 임상시험의 합동 분석(메타분석)에서 도출된 것임을 명확히 했다. 함께 실험을 분석했을 때 비로소 안전 문제가 명백해졌다. 이러한 실험은 수년에 걸쳐 실시되었고 일부는 부분적으로 발표되었지만, 출판물은 전체 데이터에 대한 불완전하고 부분적인 그림을 제공했다. 중요한 것은 어린이와 청소년의 다양한 조건에서 시행된 실험이 세록사트가 우울증 치료에 효과가 있다는 것을 입증하는 데 실패했다는 점이다.[18]
  5. ^ 미국 법무부(2012년 7월 2일) : "미국 측은 GSK가 무엇보다도 연구 실패 당시 팍실 임상시험이 18세 미만 환자들의 우울증 치료에 효능을 보였다고 잘못 보도한 잘못된 의학저널 기사를 작성, 발간, 배포하는 데 참여했다고 주장하고 있다.o는 효능을 발휘한다."[23]
  6. ^ 멜라니 뉴먼(BMJ) : "연구 329의 결과는 그가 처음 재판을 작성할 때 브라운대 정신건강의학과 교수인 마틴 켈러(Martin Keller)가 지정한 8가지 결과를 측정한 결과, 파록세틴이 플라시보보다 더 효과적이지 않다는 것을 보여주었다.
    "이 중 두 가지는 총 해밀턴 등급 척도(HAM-D) 점수의 변화, 그리고 8주간의 급성 치료 단계(HAM-D 또는 HAM-D 점수의 50% 감소가 있는 사람)의 종료 시 '응답자'의 비율이었다. 이 약은 또한 초기 6가지 2차 결과 조치에도 큰 효과를 보이지 않았다.

    이 약물은 초기 데이터 분석에 이어 새로 도입된 4가지 2차 결과 조치를 대신 사용했을 때만 양성 반응이 나왔다. 15개의 새로운 2차 결과 대책은 긍정적인 결과를 토해내지 못했다."[25]

  7. ^ 연구 377은 유럽(벨기에, 네덜란드, 이탈리아, 스페인, 영국), 캐나다, 남미(아르헨티나, 멕시코), 남아프리카, 아랍에미리트 등 33개 센터에서 실시되었다.[36]
  8. ^ 예를 들어 1993년 STI는 미국 플로리다주 팜비치의 리츠 칼튼 호텔에서 정신과의사 자문위원회와 팍실 자문위원의 면담을 위해 GSK에 제안서를 보냈다.[39]
  9. ^ 닉 앨콕 제약회사 분석가("The Secrets of Seroxat", BBC 파노라마, 2002년 10월 13일): 미국에서는 글락소스미스클라인 같은 회사가 아동치료에 대한 추가 면허를 얻을 수 있다면 전체 특허까지 6개월 연장을 받는 셈이다.
    조프리 : "그런데 그게 많은 돈을 들일 만한 가치가 있는 겁니까?"
    "팍실에게는... 6개월치 매출액이 10억 달러 정도니까 그래."
    조프리(미국 어린이 정신과 의사) : "미국 어린이 정신과 의사인 닐 라이언이 최근 공동 작성한 연구 덕분에 10억 달러의 횡재가 이제 감질나게 가까워 보인다. 그것은 Glaxo SmithKline이 후원하는 어린이들에게서 세록사트에 대한 가장 큰 재판이었다. 세록사트를 복용한 우울증 환자들은 나이 든 약을 복용한 사람들보다 더 잘하거나, 설탕 알약을 방금 받은 사람들보다 더 잘했다. 그게 좋은 소식이야. 나쁜 소식은 Seroxat에 있는 93명의 아이들 중 10명이 그 약을 복용한 지 몇 주 안에 심각한 정신 질환을 앓았다는 것이다. 그들 대부분은 입원해야 했다. 세록사트에는 93명의 아이들 중 5명의 아이들이 자살 충동과 생각을 가지고 있었다. 93명 중 5명은 심각한 정신질환을 가지고 있었다. 자식에게 이 약을 준다면 부모들이 그런 걱정을 하지 않을까?"
    글락소스미스클라인 유럽 임상정신과 책임자인 알라스테어 벤보우 박사 : "부모들이 더 걱정해야 할 것은 자녀들이 자살할 위험과 치료를 받을 수 없을 경우 심각한 우울증을 겪을 수 있는 다른 증상이라고 생각한다. 부모라면 자녀가 어떤 약이라도 투여받기 전에 임상시험에서 치료법이 제대로 평가되기를 바랄 것 같다고 말했다.

    조프레(미국 대통령) : "그러나 여기 있는 증거는 자녀들이 세록사트에게 간다면 더 많은 자살의 위험에 처할지도 모른다는 것을 암시한다."

    벤보우(BENBOW) : "아니, 증거는 거기 있지 않고, 집단들 사이에 통계적 차이도 없다. 상황의 실상은 이번 재판에서는 일반적으로 세록사트가 인구 대우가 어려운 이 때문에 잘 용인되어 있었다는 것이다."[51]
  10. ^ 사이먼 네빌(The Guardian, 2012년 7월 3일) : "GSK도 의학 저널에 글을 실었는데, 그 저널이 여러 차례 표현을 바꿔달라고 요청했음에도 불구하고, 어린이들을 위한 약물의 안전성을 잘못 기술한 기사를 실었다.
    "오도된 글의 복사본은 영업사원에게 전달되어 더 많은 사업을 확보할 수 있기를 희망했다. 스포츠 경기 입장권은 팩실 관련 토론으로 교환되었는데, 한 의사는 '저녁식사와 양키 경기'라고 썼다. 어린이들의 팍실 연구에 대해 이야기했다.'
    글락소는 세 번의 실험이 아이들에게 그 효과를 입증하지 못했다는 사실을 알면서도 '청소년 우울증 시장에서 팍실을 포지셔닝 - 선견지명이 있다'[90]는 제목의 보고서를 냈다.
  11. ^ 출판윤리위원회는 저널 편집자들이 "부정행위의 결과로든 그 발견이 신뢰할 수 없다는 명백한 증거를 가지고 있다면, 기사를 철회하는 것을 고려해야 한다"고 말한다. 아니면 정직한 실수라도."[92]
  12. ^ 식품의약품안전처(2014년 6월) : "팩실 등 항우울제 약품은 치료 후 처음 몇 달 이내나 복용량이 변경되면 일부 어린이, 청소년, 청소년에게 자살 생각이나 행동을 증가시킬 수 있다."[98]
  13. ^ 사라 E. 헤트릭 외(Cochrane Database of Systemic Reviews, 2012년 11월 14일) : "내부적·외부적 타당성 측면에서 포함된 재판의 방법론적 한계를 감안하여 결과를 해석할 때 주의가 필요하다. 또한 통계적으로 유의미한 결과의 크기와 임상적 의미도 불확실하다. 그러나 완료된 자살과 기능에 미치는 영향 측면에서 치료되지 않은 우울증의 위험을 고려할 때, 만약 약물 사용 결정이 합의된다면, 가이드라인 권고사항이 주어진 첫 번째 선택 약물이 플루옥세틴이 될 수 있다. 임상의는 항우울제로 치료한 결과에서 자살과 관련된 결과의 위험이 증가한다는 증거가 있다는 것을 명심할 필요가 있다."[99]

참조

  1. ^ a b 주레이디니, 존; 톤킨, 앤(2003년 5월) 미국 아동청소년정신과학회지 "대우울증에 빠진 파라세틴" 42(5), 페이지 514. doi:10.1097/01.CHI.0000046825.95464.DA PMID 12707552
  2. ^ a b 주레이디니, 존. (2013년 4월 26일) 앤드류 위트니스 CEO GlaxoSmithKline에게 BMJ의 서신을 보내십시오.
  3. ^ a b c d e 도시, 베드로 (2015년 9월 16일) BMJ, 351. doi:10.1136/bmj.h4629, "수정, 철회, 사과, 의견 없음: paroxetine 재판 재분석은 제도적 책임에 대한 의문을 제기한다."
  4. ^ a b 헤크, 이사벨(2014년 4월 2일) 브라운 데일리 헤럴드는 "논쟁 팍실 논문이 13년이 지난 지금도 여전히 비난을 받고 있다"고 보도했다.
  5. ^ "GSK의 팍실 오프라벨 마케팅", 미국 대 미국 GlaxoSmithKline, 2011년 10월 26일, 페이지 3-19.

    2012년 7월 2일, 미국 법무부의 "GlaxoSmithKline, 유죄를 인정하고 30억 달러를 지불하여 사기 혐의 해결 및 안전 데이터 보고 실패".

  6. ^ a b c d e Keller, Martin B.; Ryan, Neal D.; Strober, Michael, et al. (July 2001). "Efficacy of paroxetine in the treatment of adolescent major depression: a randomized, controlled trial", Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry, 40(7), pp. 762–772. doi:10.1097/00004583-200107000-00010 PMID 11437014
  7. ^ a b 필리, 제프; 피스크, 마가렛 크로닌(2009년 12월 14일). 블룸버그는 "글락소는 팍실 슈트(업데이트2)로 10억 달러를 지불했다고 한다"고 전했다.
  8. ^ McGoey, Linsey; Jackson, Emily (February 2009). "Seroxat and the suppression of clinical trial data: regulatory failure and the uses of legal ambiguity", Journal of Medical Ethics, 35(2), pp. 107–112. doi:10.1136/jme.2008.025361 PMID 19181884 JSTOR 27720271
  9. ^ a b 고들레, 피오나 (2015년 9월 17일) "Study 329", BMJ, 351, 2015년 9월 17일. doi:10.1136/bmj.h4973
  10. ^ 윌슨, 클레어 (2015년 9월 16일) "악명 높은 재판의 항우울제 자살 위험에 대한 새로운 견해"라고 뉴사이언티스트, 뉴사이언티스트.
  11. ^ a b c d e "세록삿/팍실 청소년 우울증: 임상 3상에 관한 연구" 스미스클라인 비컴, 1998년 10월 샌프란시스코 주 캘리포니아 대학교의 약물 산업 문서 보관소 제공. 또한 여기서도 미국 법무부의 제공으로 이용할 수 있다.
  12. ^ FDA가 2002년 10월 21일, 샌프란시스코의 캘리포니아 대학의 약품 산업 문서 보관소에서 GlaxoSmithKline에게 보낸 서한.
  13. ^ "MHRA Investigation into GlaxoSmithKline/Seroxat", Medicines and Healthcare products Regulatory Agency, 6 March 2008(a), (pp. 1–13), 2 페이지 2항.
  14. ^ a b c 켈러 2001, 페이지 770–771.
  15. ^ a b c d e Kondro, Wayne; Sibbald, Barbara (2 March 2004). "Drug company experts advised staff to withhold data about SSRI use in children", Canadian Medical Association Journal, 170(5), p. 783. doi:10.1503/cmaj.1040213 PMID 14993169
  16. ^ a b c Hawkins, Zachary (18 August 2001). "To all sales representatives selling Paxil", Paxil Product Management, GlaxoSmithKline, courtesy of the Drug Industry Documents Archive, University of California, San Francisco.
  17. ^ "MHRA Investigation into GlaxoSmithKline/Seroxat", Medicines and Healthcare products Regulatory Agency, 6 March 2008(a).
  18. ^ a b MHRA, 2008년 3월 6일(a), 5 페이지 12.
  19. ^ a b 2003년 6월 19일 미국 식품의약국(FDA)의 "소아인구를 위한 항우울제 팩실 관련 성명"은 샌프란시스코 주 캘리포니아 대학의 약산업 문서 보관소에 제공됐다.
  20. ^ "GSK investigation concludes", Medicines and Healthcare products Regulatory Agency, press release, 6 March 2008(b).
    Letter from Kent Woods, MHRA, to Jean-Pierre Garnier, GSK, Medicines and Healthcare products Regulatory Agency, 6 March 2008(c).

    "Transcription of a meeting at MHRA about Seroxat", Medicines and Healthcare products Regulatory Agency, meeting with patient group, 29 April 2008.

  21. ^ Jackson, Emily (2012). Law and the Regulation of Medicines, London: Bloomsbury Publishing, p. 109.
  22. ^ 해리스, 가디너(2004년 8월 27일) 뉴욕 타임즈 "모든 재판 결과를 발표하는 팩실의 제조사"
  23. ^ a b c 2012년 7월 2일, 미국 법무부의 "GlaxoSmithKline, 유죄를 인정하고 30억 달러를 지불하여 사기 혐의 해결 및 안전 데이터 보고 실패".
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추가 읽기

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