마키텐탄

Macitentan
마키텐탄
Macitentan skeletal.svg
임상 데이터
상호옵서밋
기타 이름ACT-064992
AHFS/Drugs.com모노그래프
Medline Plusa615033
라이선스 데이터
임신
카테고리
  • AU: X (고위험)
루트
행정부.		입으로
ATC 코드
법적 상태
법적 상태
약동학 데이터
대사가수분해, 산화(CYP3A4)
배설물소변 2/3개, 대변 1/3개
식별자
  • N-[5-(4-브로모페닐)-6-[2-[(5-브로모-2-피리미디닐)옥시]-4-피리미디닐]-N'-프로필술파미드
CAS 번호
PubChem CID
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
체비
첸블
CompTox 대시보드 (EPA )
화학 및 물리 데이터
공식C19H20브르2N6O4S
몰 질량588.28 g/g−1/g
3D 모델(JSmol)
  • Brc1cc(cc1)c3c(nc3)OCCOC2ncc(Br)cn2)NS(=O)(=O) NCCC
  • InChI=1S/C19H20Br2N6O4S/c1-2-7-26-32(28,29)27-17-16(13-3-5-14)6-4-13)18(25-12-24-17)30-8-931-19-19-1521(23)
  • 키: JGCMEXRHSZKX-UHFFFAOYSA-N

Opsumit라는 상표명으로 판매되는 Macitentan은 Actelion이 개발하고 폐동맥고혈압(PAH)[2] 치료에 승인된 엔도셀린 수용체 길항제(ERA)입니다.2014년 현재 시판되고 있는 다른 2개의 평균자책점은 보센탄과 앰브리센탄이다.[2]Macitentan은 이중 ERA로, ET와B [2]ET라는 두A 가지 엔도셀린(ET) 수용체 아형의 길항제 역할을 한다.그러나 Macitentan은 ETA 하위 [3]유형에 비해 ETA 하위 유형에 대한 선택성이 50배 향상되었습니다.이 약은 2013년 [4]10월 13일 미국 식품의약국(FDA)으로부터 승인을 받았다.

Macitentan은 2021년 [5]4월 현재 미국에서 일반 의약품으로 판매되고 있다.

부작용

FDA는 태아독성에 대한 마시텐탄 블랙박스를 발령했다.위험평가 및 완화전략([6]REMS) 프로그램을 통해 미국 여성만 이용할 수 있습니다.

작용 메커니즘

엔도셀린 및 엔도셀린 수용체

엔도셀린(ET)은 내피세포에서 [7]분비되는 매우 강력한 혈관 수축 물질이다.폐에서 방출되는 가장 일반적인 ET 형태는 ET-1이다.[7] ET-1 방출은 구성 경로와 비구성 [7]경로 모두를 통해 발생할 수 있다.방출 시 ET-1은 폐의 동맥 평활근 [7]세포와 섬유아세포에서 발현되는 ET 수용체에 결합할 수 있다.ET 수용체는 G단백질 결합 수용체이며, 활성화되면 Gαq [7]신호 경로를 통해 세포 내 칼슘 수치가 증가한다.엔도셀린이 결합하는 수용체 아형은 ETA와 ETB 두 가지가 있습니다.ETA는 세포 성장과 혈관 수축과 관련이 있는 반면, ETB는 세포 증식 방지, 혈관 확장 및 ET-1 클리어런스를 담당한다.세포 내 칼슘의 증가는 동맥 평활근의 수축과 세포 [7]증식에 의한 혈관 재모형화로 이어진다.장기간의 수축과 섬유화는 PAH의 [2]병원형성의 요인이다.

마시텐탄의 역할

마시텐탄은 ET-1 수용체와 ET-1 수용체의 결합을 억제함으로써 세포 내 칼슘의 ET1 의존성 상승을 차단한다.폐동맥 평활근 [7]세포에서 ETA 수용체보다 ETA 수용체 수가 더 많기 때문에 ETA 수용체 아형의 차단은 ETB 차단보다 PAH 치료에 더 중요한 것으로 보인다.엔도셀린 1의 차단은 혈관확장을 초래하고 협착에 기여하고 폐동맥고혈압으로 이어지는 혈관 내 세포의 증식을 감소시킨다.

약동학

마시텐탄은 하루에 [2]한 번 10mg의 경구용량으로 복용된다.인간의 반감기는 약 16시간이며 투여 [8]3일째에는 정상 상태에 도달한다.그것은 천천히 [9]혈장으로 흡수된다.Macitentan dealkylate는 활성대사물 ACT-132577로 첫 번째 투여 후 약 30시간 후에 최대 혈장 농도에 도달하여 약 48시간의 [9]반감기를 가진다.ACT-132577은 ET [3]수용체에 대한 친화력은 모화합물보다 낮지만, 마시텐탄보다 [9]높은 혈장 농도를 유지한다.두 화합물 모두 소변이나 [8]대변을 통해 몸에서 배출될 수 있다.

시클로스포린의 동시 투여는 마시텐탄과 그 활성대사물의 농도에 약간의 영향만 미치는 반면 리팜피신은 약물의 혈장 농도의 곡선(AUC) 아래 면적을 79% 감소시키고 케토코나졸은 약 2배 감소시킨다.이는 마시텐탄이 주로 간 효소 CYP3A4를 [10]통해 대사된다는 연구결과에 해당한다.

ACT-132577, 마시텐탄 활성대사물

실험 약동학

Macitentan은 연상 속도가 [7]느리다.폐동맥 평활근 세포에 120분간 사전 삽관했을 때 효력은 폐동맥 [7]평활근 세포에 10분간 주입했을 때보다 6.3배 증가한다.Macitentan은 또한 보센탄(약 70초)과 앰브리센탄(약 40초)[7]에 비해 수용체 점유 반감기(약 17분)가 높다.이 늘어난 수용체 점유 반감기는 마시텐탄이 ET [7]수용체의 비경쟁적 길항제 역할을 할 수 있게 한다.보센탄과 앰브리센탄은 둘 다 경쟁상대제이다.[7]

레퍼런스

  1. ^ "Opsumit- macitentan tablet, film coated". DailyMed. 22 September 2020. Retrieved 24 October 2020.
  2. ^ a b c d e Hong IS, Coe HV, Catanzaro LM (April 2014). "Macitentan for the treatment of pulmonary arterial hypertension". The Annals of Pharmacotherapy. 48 (4): 538–47. doi:10.1177/1060028013518900. PMID 24458948. S2CID 24720486.
  3. ^ a b Iglarz M, Binkert C, Morrison K, Fischli W, Gatfield J, Treiber A, et al. (December 2008). "Pharmacology of macitentan, an orally active tissue-targeting dual endothelin receptor antagonist". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 327 (3): 736–45. doi:10.1124/jpet.108.142976. PMID 18780830. S2CID 6315900.
  4. ^ "Actelion receives us fda approval of Opsumit (macitentan) for the treatment of pulmonary arterial hypertension". Actelion. Archived from the original on 2013-10-23. Retrieved 22 October 2013.
  5. ^ "Macitentan: FDA-Approved Drugs". U.S. Food and Drug Administration (FDA). Retrieved 19 June 2021.
  6. ^ Opsumit [패키지 인서트] 위파니, 뉴저지주 : Bayer HealthCare Pharmacuticals 2017
  7. ^ a b c d e f g h i j k l Gatfield J, Mueller Grandjean C, Sasse T, Clozel M, Nayler O (2012). "Slow receptor dissociation kinetics differentiate macitentan from other endothelin receptor antagonists in pulmonary arterial smooth muscle cells". PLOS ONE. 7 (10): e47662. Bibcode:2012PLoSO...747662G. doi:10.1371/journal.pone.0047662. PMC 3471877. PMID 23077657.
  8. ^ a b Bruderer S, Hopfgartner G, Seiberling M, Wank J, Sidharta PN, Treiber A, Dingemanse J (September 2012). "Absorption, distribution, metabolism, and excretion of macitentan, a dual endothelin receptor antagonist, in humans". Xenobiotica; the Fate of Foreign Compounds in Biological Systems. 42 (9): 901–10. doi:10.3109/00498254.2012.664665. PMID 22458347. S2CID 38365884.
  9. ^ a b c Sidharta PN, van Giersbergen PL, Halabi A, Dingemanse J (October 2011). "Macitentan: entry-into-humans study with a new endothelin receptor antagonist". European Journal of Clinical Pharmacology. 67 (10): 977–84. doi:10.1007/s00228-011-1043-2. PMC 3169777. PMID 21541781.
  10. ^ Bruderer S, Aänismaa P, Homery MC, Häusler S, Landskroner K, Sidharta PN, et al. (March 2012). "Effect of cyclosporine and rifampin on the pharmacokinetics of macitentan, a tissue-targeting dual endothelin receptor antagonist". The AAPS Journal. 14 (1): 68–78. doi:10.1208/s12248-011-9316-3. PMC 3282010. PMID 22189899.

외부 링크

  • "Macitentan". Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine.