KRAS

KRAS
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KRAS
KRAS protein 3GFT.png
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스KRAS, C-K-RAS, CFC2, K-RAS2A, K-RAS2B, K-RAS4A, K-RAS4B, KI-RAS1, KRAS2, NS3, RALD, KRASK2, KRASK2
외부 IDOMIM : 190070 MGI : 96680 HomoloGene : 37990 GenCard : KRAS
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

3845

16653

앙상블

ENSG00000133703

ENSMUSG000030265

유니프로트

P01116

P32883

RefSeq(mRNA)

NM_004985
NM_033360
NM_001369786
NM_001369787

NM_021284

RefSeq(단백질)

NP_004976
NP_203524
NP_001356715
NP_001356716
NP_004976.2

장소(UCSC)Chr 12: 25.21 ~25.25 MbChr 6: 145.16 ~145.2 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

KRAS는 RAS/MAPK 경로의 일부인 K-Ras라고 불리는 단백질을 만드는 명령을 제공하는 유전자이다.단백질은 세포 외부에서 세포핵으로 신호를 전달합니다.이러한 신호는 세포가 성장 및 분열(증식)하거나 성숙하여 특수 기능을 수행(분화)하도록 지시합니다.그것은 Kirsten RAt Sarcoma [5]바이러스에서 바이러스 종양 유전자로 처음 확인되었기 때문에 KRAS라고 불린다.확인된 종양 유전자는 세포 게놈에서 유래한 것이므로, 세포 게놈에서 발견되었을 때 KRAS는 원종 유전자라고 불립니다.

K-Ras 단백질은 뉴클레오티드 구아노신 삼인산(GTP)을 구아노신 이인산(GDP)으로 변환하는 효소인 GTPase이다.이런 식으로 K-Ras 단백질은 GTP와 GDP 분자에 의해 켜지고 꺼지는 스위치와 같은 역할을 한다.신호를 전송하려면 GTP 분자에 부착(결합)하여 켜야 합니다.K-Ras 단백질은 GTP를 GDP로 전환할 때 꺼지고(비활성화), 단백질이 GDP와 결합할 때 세포핵에 신호를 전달하지 않는다.

KRAS의 유전자 생성물인 K-Ras 단백질은 p21 [6][7]GTPase로 처음 발견되었다.GTPases의 Ras 하위 패밀리의 다른 멤버들과 마찬가지로, K-Ras 단백질은 많은 신호 전달 경로에서 초기 플레이어이다.K-Ras는 C 말단에 이소프렌기가 존재하기 때문에 보통 세포막에 묶여 있다.대체 엑손4(exon4A, 4B)의 사용으로 인한 포유동물 세포 내 KRAS 유전자의 단백질 생성물은 K-Ras4A, K-Ras4B 두 가지가 있다.이러한 단백질은 C 말단 영역에 다른 구조를 가지고 있으며 혈장막을 [8]포함한 세포막에 국재하기 위해 다른 메커니즘을 사용합니다.

기능.

KRAS는 단백질 역학을 사용하여 분자 온/오프 스위치 역할을 합니다.알로스테릭하게 활성화되면 성장인자의 증식에 필요한 단백질과 c-Rap, PI 3-kinase와 같은 다른 세포 시그널링 수용체를 모집하여 활성화한다.KRAS는 GLUT1 포도당 운반체를 상향 조절하여 암세포에서 [9]워버그 효과에 기여한다.KRAS는 액티브 상태에서 GTP에 바인드합니다.또한 뉴클레오티드의 말단 인산염을 분해하여 GDP로 변환하는 내인성 효소 활성을 가지고 있으며, GTP를 GDP로 변환하면 KRAS가 비활성화된다.전환 속도는 보통 느리지만 GTPase-Activating Protein(GAP; GTPase 활성화 단백질) 클래스의 보조 단백질(예:[citation needed] RasGAP)에 의해 극적으로 증가할 수 있습니다.차례로, KRAS는 결합 뉴클레오티드(GDP)의 방출을 강제하는 구아닌 뉴클레오티드 교환인자(GEF) 클래스의 단백질에 결합할 수 있다.이어서 KRAS는 세포에 존재하는 GTP를 결합하고 GEF는 ras-GTP에서 방출된다.

Ras 패밀리의 다른 멤버는 HRAS와 NRAS입니다.이 단백질들은 모두 같은 방식으로 조절되고 [citation needed]세포 내에서 작용 부위가 다른 것으로 보입니다.

돌연변이 시 임상적 중요성

이 원형은 포유동물인 Ras 유전자 계열의 Kirsten Ras 종양 유전자 상동체입니다.단일 아미노산 치환, 특히 단일 뉴클레오티드 치환은 활성화 돌연변이를 일으킨다.그 결과 생기는 변형 단백질은 폐선암,[10] 점액선종, 췌장관암, 대장암 [11][12]등 다양한 악성 종양과 관련이 있다.

몇몇 생식선 KRAS 돌연변이는 누난[13] 증후군과 심장-시설-피부 [14]증후군과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다.

체세포 KRAS 돌연변이는 백혈병, 대장암,[15] 췌장암[16],[17] 폐암에서 높은 비율로 발견된다.

대장암

KRAS 돌연변이의 영향은 돌연변이의 순서에 따라 크게 좌우된다.1차 KRAS 돌연변이는 일반적으로 자가 제한성 과형성 또는 경계선 병변으로 이어지지만, 이전 APC 돌연변이 후에 발생하면 [18]암으로 진행되는 경우가 많다.KRAS 돌연변이는 대장암보다 대장암에서 [19][20]더 흔하게 관찰된다.

KRAS 돌연변이는 대장암에서 [21]패니투맵(벡티빅스)과 세턱시맵(ERbitux) 치료에 대한 매우 낮은 반응을 예측한다.

현재 대장암 환자가 EGFR 억제 약물 중 하나에 반응할지를 예측하는 가장 신뢰할 수 있는 방법은 대장암의 30%~50%에서 발생하는 KRAS를 코드하는 유전자의 특정 "활성화" 돌연변이를 검사하는 것이다.연구에 따르면 KRAS 유전자의 돌연변이 버전을 발현하는 종양이 있는 환자들은 세턱시맙이나 [22]파니투맵에 반응하지 않는다.

야생형(또는 정상적인) KRAS 유전자의 존재가 이러한 약물이 효과가 있다는 것을 보장하지는 않지만, 많은 대규모[23][24] 연구들이 KRAS 야생형 종양을 가진 mCRC 환자들에게서 cetuximab이 유의미한 효능을 가지고 있다는 것을 보여주었다.2009년에 발표된 Phase III CRISTL 연구에서 Erbitux + 화학요법으로 처리된 야생형 KRAS 유전자 환자는 화학요법으로만 처리된 환자보다 최대 59%의 응답률을 보였다.또한 KRAS 야생형 유전자를 가진 환자들은 화학요법만 [24]받는 환자들에 비해 질병 진행 위험이 32% 감소하였다.

KRAS 돌연변이의 출현은 대장암에서 cetuximab 항EGFR 치료에 대한 후천적 저항성의 빈번한 요인이다.KRAS 돌연변이 클론의 출현은 방사선 촬영 진행 수개월 전에 비침습적으로[how?] 검출될 수 있다.약물 내성을 [25]늦추거나 되돌리기 위한 합리적인 전략으로 MEK 억제제의 조기 개시를 수행할 것을 제안한다.

KRAS 증폭

KRAS 유전자는 대장암에서도 증폭될 수 있다.이 유전적 병변을 가진 종양이나 세포주는 EGFR 억제제에 반응하지 않는다.KRAS 증폭은 대장암에서 드물게 발생하지만 일부 환자의 [26]항EGFR 치료에 대한 반응을 차단하는 역할을 할 수 있다.야생형 [27]Kras의 증폭은 난소암,[28] 위암, 자궁암, 폐암에서도 관찰되었다.

폐암

환자가 표피 성장인자 수용체(EGFR)의 돌연변이에 대해 양성인지 음성인지 여부는 환자가 에를로티니브(Tarceva) 또는 게피티니브(Iressa)와 같은 특정 EGFR 길항제들에 어떻게 반응할 것인지를 예측할 것이다.EGFR 돌연변이를 가진 환자는 erlotinib에 60%의 응답률을 보입니다.그러나 KRAS와 EGFR의 돌연변이는 일반적으로 상호 [29][30][31]배타적이다.KRAS 돌연변이에 양성 반응을 보이는 폐암 환자(및 EGFR 상태는 야생형일 수 있음)는 에를로티닙 또는 게피티닙에 대한 반응률이 5% [29]이하로 낮다.

돌연변이 상태와 유전자 발현을 포함한 다양한 유형의 데이터는 유의한 예측 [32]능력을 가지고 있지 않았다.비소세포 폐암(NSCLC)[32]에서 KRAS 염기서열 분석을 수행한 모든 연구의 72%에서 생존에 대한 상관관계가 관찰되지 않았다.그러나 KRAS 돌연변이는 유전자 자체와 대응하는 단백질의 발현에 영향을 미칠 수 있을 뿐만 아니라 세포 성장, 분화 및 세포자멸을 조절하는 중요한 경로에 관여하는 다른 하류 유전자의 발현에도 영향을 미칠 수 있다.KRAS 돌연변이 종양에서 이러한 유전자의 다른 발현은 환자의 임상 [32]결과에 더 큰 영향을 미칠 수 있다.

2008년의 종이 암 연구에서 발간하는 화합물oncrasin-1"시퀀스에 의해;70%, 탐지할 수 있는 독성을 야기하지 않고 누드 쥐 이 종양들은 베어링의 생존이 늘어나K-ras 돌연변이 인간 폐 종양 xenografts의 성장 억제"의 exvivo정부는,고,"결과는 또는oncrasin-1의 능동적인 것을 보여 준다 결론을 내렸다. 어록로그는 K-Ras 돌연변이 [33]암세포를 효과적으로 죽이는 새로운 종류의 항암제가 될 수 있습니다."

KRAS 테스트

2009년 7월, 미국 식품의약국(FDA)은 전이성 대장암 치료를 위해 표시된 두 가지 항EGFR 모노클로널 항체 약물인 파니투맙(벡티빅스)과 세턱시맙(에르비턱스)의 라벨을 업데이트하여 KRAS 돌연변이에 [34]대한 정보를 포함시켰다.

FDA는 2012년 대장암세포에서 KRAS 유전자의 7가지 돌연변이를 검출하기 위한 유전자 검사인 QIAGEN의 테라스스크린 KRAS 검사도 승인했다.이 검사는 의사가 Erbitux로 치료하기 위해 전이성 대장암 환자를 식별하는 데 도움이 됩니다.대장암 조직에 KRAS 돌연변이가 있다는 것은 환자가 Erbitux를 통한 치료를 받지 못할 수 있음을 나타냅니다.검사 결과 대장암세포에 KRAS 돌연변이가 없는 것으로 나타났을 경우 Erbitux [35]치료를 고려할 수 있습니다.

약물 표적으로서

KRAS의 운전자 돌연변이는 인간 [36]암의 최대 20%의 병인 발생의 기초가 된다.따라서 KRAS는 매력적인 약물 대상이지만 명확한 결합 부위의 부족이 의약품 개발을 [37]방해하고 있다.잠재적인 약물 상호작용 사이트 중 하나는 GTP/GDP가 결합하는 곳이다.그러나 이 사이트에 대한 GTP/GDP의 친화력이 매우 높기 때문에 약물 유사 소분자 억제제가 GTP/GDP 결합과 경쟁할 가능성은 낮다.GTP/GDP가 결합하는 곳 이외에는 작은 [38]분자에 대한 명확한 높은 친화력 결합 부위가 없다.

G12C 돌연변이

KRASG12C 단백질의 표면 모델. 고친화성 결합 부위의 GDP 분자(주황색)와 인접한 "암호화" 결합 포켓을 점유하는 공유가 억제제 소토라시브(aqua)를 나타낸다.소토라십은 시스테인 잔기와 불가역적인 결합을 형성하여 돌연변이 단백질의 기능을 교란시킨다.PDB부터 : 6 [39][40]OIM

상당히 빈번한 드라이버 돌연변이는 얕은 결합 부위에 인접한 KRAS입니다G12C.이를 통해 Cys-12의 친핵성 황 원자와 불가역적 공유 결합을 형성할 수 있는 친전자성 KRAS 억제제를 개발하여 선택적으로 KRAS를 표적화하고G12C 야생형 KRAS를 그대로 [41]둘 수 있게 되었다.

KRASG12C 돌연변이 공유억제제 중 하나인 소토라시브(AMG 510, Amgen)는 2021년 미국 FDA에 의해 비소세포 폐암(NSCLC) 치료제로 승인되어 시장에 출시되어 임상 [42][43]사용에 들어간 최초의 KRAS 억제제가 되었다.두 번째 아다그라시브(MRTX-849, Mirati Therapeutics)[44][45]와 JNJ-74699157(ARS-3248, Wellspring Biosciences/Jansen이라고도 함)[46]은 임상시험을 시작하기 위한 조사 신약(IND) 승인을 받았다.KRAS를 대상으로 하는 안티센스 올리고뉴클레오티드(ASO)인 AZD4785(AstraZeneca/Ionis Therapeutics)는 I상[47] 연구를 완료하였으나 대상 [48]녹다운이 불충분하여 추가 개발에서 중단되었다.

G12D 돌연변이

가장 흔한 KRAS 돌연변이는 G12D로 최대 37%의 췌장암과 12% 이상의 대장암에 존재하는 것으로 추정된다.일반적으로 KRAS 단백질의 아미노산 위치 12는 글리신이 차지하지만 G12D에서는 아스파라긴산이 차지합니다.

현재 개발 임상 단계에 진입한 KRAD G12D 돌연변이를 대상으로 하는 시판 약물 후보는 없다.KRAS G12D를 대상으로 한 새로운 유전자 치료법의 첫 임상시험은 현재 환자를 모집하고 있으며 국립암연구소가 [49]후원하고 있다.

KRAD G12D 돌연변이를 대상으로 하는 임상 전 단계의 약물 후보가 다수 존재한다.Mirati 치료제는 과거 임상시험을 [50]시작하기 위해 H1:2021에 조사용 신약(IND) 승인을 구하고 있다고 밝힌 바 있다.레볼루션 의약품은 현재 소분자 치료법을 연구 중이며 KRAS-G12D 돌연변이 종양 모델에서 항종양 활성을 보고했습니다.VRise Therapeutics는 새로운 KRAS G12D 억제제의 임상 전 개발 진척을 보고했다.

상호 작용

KRAS는 다음과 상호작용하는 것으로 나타났습니다.

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