유방 발달

Breast development

유방발달은 영장류에서 여성의 일생 동안 일어나는 복잡한 생물학적 과정이다.

그것은 태아 발달, 사춘기, 임신을 포함한 몇 가지 단계에 걸쳐 일어난다. 폐경기에는 유방 발육이 중단되고 유방이 위축된다. 유방 발육은 영장류에서 유방이라고 알려진 가슴에 두드러지고 발달된 구조를 낳는데, 주로 유선 역할을 한다. 그 과정은 호르몬(및 성장 요인)의 종류에 의해 매개되는데, 그 중 가장 중요한 것은 에스트로겐, 프로게스테론, 프로락틴, 성장 호르몬이다.

생화학

유방: 유선의 단면도.

호르몬

유방발달의 마스터 규제기관은 스테로이드 호르몬, 에스트로겐과 프로게스테론, 성장호르몬(GH)으로 주로 분비물을 통해 분비되는 인슐린성 성장인자 1(IGF-1)과 프로락틴이 있다.[1] 이러한 규제기관은 암피레굴린, 표피 성장인자(EGF), IGF-1, 섬유성 성장인자(FGF)와 같은 성장인자의 발현을 유도하고, 이는 결국 유방 성장과 성숙에 있어 특정한 역할을 한다.[1]

사춘기에 고나도트로핀 방출 호르몬(GnRH)은 시상하부에서 맥동식으로 분비된다.[2][3] GnRH는 뇌하수체에서 고나도트로핀, 엽기 자극 호르몬(FSH), 류틴화 호르몬(LH)의 분비를 유도한다.[2][3] 분비된 고나도트로핀은 혈류를 통해 난소로 이동하며 생리 주기마다 변동하는 양으로 에스트로겐과 프로게스테론의 분비를 유발한다.[2][3] 뇌하수체에서 분비되는 성장호르몬(GH)과 GH에 반응해 체내에서 생성되는 인슐린성 성장인자 1(IGF-1)은 성장 매개 호르몬이다.[4] 태아 발달, 유아기, 유년기에는 GH와 IGF-1 수준이 낮지만 점차 증가하여 사춘기에 정점에 이르는데,[5] 이때 맥동 GH 분비가 1.5배에서 3배 이상 증가하고 혈청 IGF-1 수준이 3배 이상 증가하여 발생할 수 있다.[6] 청소년기 후반과 성인기 초반에 GH와 IGF-1 수준은 현저하게 감소하며,[7] 나머지 평생 동안 계속해서 감소한다.[5] 에스트로겐과 GH 모두 사춘기의 유방 발달을 위해 필수적이라는 것이 밝혀졌다. 그 중 어느 것도 없다면, 어떠한 발육도 일어나지 않을 것이다.[8][9] 으로 IGF-1행정부IGF-1 생산, 분비의 GH.[9]성장 호르몬 유도의 부재에 유방 개발 조직의 몸에 거의 모든 종류의지만 th은 간에, 특히에서 발생한다를 게다가, GH가슴살 개발의 역할 대부분의IGF-1 생산, 분비의 유도의 중재로, 발견되었다.e 유방에 국소적으로뿐만 아니라 IGF-1 순환의 약 80%의 출처.[10][5][11] IGF-1은 유방발달을 중재하는 GH의 역할 대부분을 담당하지만, IGF-1은 반대로 유방 스트롬(연결) 조직에서 에스트로겐 수용체(ER) 발현을 증가시키므로 GH 자체도 직접적이고 증강적인 역할을 하는 것으로 밝혀졌다.[12][13] 에스트로겐과 GH/IGF-1 둘 다 젖가슴 발달에 필수적일 뿐만 아니라, 젖가슴 발달에 있어 시너지 효과를 발휘한다.[8][9][14]

그러나 유방발달에서 GH/IGF-1 신호의 명백한 필요성에도 불구하고 성장호르몬 수용체(GHR)가 결함이 있고 GHR과 혈청 IGF-1 수치에 무감각한 라론 증후군을 가진 여성들은 결국 완전한 성적 성숙에 도달하지만, 유방 발달을 포함한 사춘기는 지연되고 있다.[15] 게다가, 유방 발달과 크기는 GH/IGF-1 축의 부족에도 불구하고 정상적이고(약간 지연되며), 일부 유방은 실제로 신체 사이즈와 관련하여 큰 것일 수 있다.[15][16] 라론증후군을 가진 여성의 유방 크기가 상대적으로 큰 것은 GH 분비량이 높은 뇌하수체 내 체세포에서 생기는 표류현상에 의한 프로락틴(유방확대현상을 일으키는 것으로 알려져 있다)의 분비가 증가했기 때문이라고 주장되어 왔다.[15][16] GHR 녹아웃 마우스인 라론 신드롬의 동물 모델은 11주 생후 심각한 도관 성장 장애를 보여준다.[17][18][19] 그러나 15주까지 덕트 발달이 일반 생쥐를 따라잡았고, 야생 생쥐에 비해 덕트가 좁기는 하지만 유방 지방 패드 전체에 완전히 분포되어 있다.[17][18][19] 어떤 경우든 암컷 GHR 녹아웃 생쥐는 정상적으로 젖을 낼 수 있다.[17][19] 이와 같이 라론 증후군과 GHR 녹아웃 생쥐를 가진 여성의 표현형은 동일하며, 신체 크기가 줄어들고 정상적인 수유를 동반한 성적 성숙이 지연된다고 한다.[17] 그럼에도 불구하고 이 자료들은 IGF-1의 순환 수준이 매우 낮다는 것을 보여준다.[15][17]

유방 발육의 태너 단계.

태교 단계에서 젖가슴의 발달은 생물학적 성호르몬과 무관하다.[20] 배아 발달 중 관개 네트워크가 형성되는 유방봉오리는 엑토더름에서 생성된다.[21] 이러한 초보적인 관은 결국 포도처럼 생긴 알베올리의 유방의 로브(우유 "용기")를 유두와 연결하는 성숙한 젖소(우유) 관이 될 것이다.[22] 사춘기까지 유방의 관상망은 초보적이고 정지된 상태를 유지하며,[1] 남녀 유방은 아무런 차이도 보이지 않는다.[20] 여성의 사춘기 동안 에스트로겐은 GH/IGF-1과 함께 특별히 ERα의 활성화를 통해(특히 ERβ 또는 GPER은 아님)[23][24] 관절을 성장시키고 유방의 성숙한 관 계통으로 변형시키는 원인이 된다.[20][21][25] 에스트로겐의 영향을 받아 덕트가 싹트고 길쭉하며 덕트 끝에 있는 전구 구조물인 말단 끝 싹(TEBs)이 지방 패드와 가지에 관이 길어질 때 침투한다.[20][21][25] 이것은 유방의 지방 패드 전체에 박혀 채워지는 갈기 덕트의 나무 같은 네트워크가 형성될 때까지 계속된다.[1][20][21][25] 관발달을 중재하는 역할 외에도 에스트로겐은 스트롬 조직이 자라고 지방(지방) 조직이 축적되는 것은 물론,[20][21] 유두-아레솔라 복합체도 덩치가 커지게 한다.[26]

프로게스테론은 에스트로겐과 유사하게 GH/IGF-1과 함께 사춘기 이후 유방 발달에도 영향을 미친다.[20][21][25] 프로게스테론 수용체(PR) 녹아웃 생쥐나 PR 길항제 미페프리스톤으로 처리된 생쥐가 사춘기 동안 지연된(종국에는 정상적인, 스스로 작용하는 에스트로겐 때문에) 덕트 성장을 보인다는 연구결과에서 증명하듯 프로게스테론은 이때 덕트발달에 기여한다.오게스테론은 주로 에스트로겐이 덕트발달에 대한 행동을 중재하기 위해 주로 유도하는 것과 동일한 성장인자인 암피레굴린의 발현을 통해 마우스 유선에서 스스로 덕트 성장을 유도하는 것으로 밝혀졌다.[27] 또한 프로게스테론은 특히 PRB(그리고 특히 PRA가 아님)의 활성화를 [20][25]통해 사춘기부터 시작되는 소박한 전두엽 발달(양극성 싹 형성 또는 관측 분지)을 생성하며,[28] 각 생리 주기에 따라 어느 정도 성장 및 퇴행성이 발생한다.[20][21] 그러나 프로게스테론과 에스트로겐의 임신 전 수준에 대응하여 초보적인 알베올리만이 발달하고, 만약 그렇게 된다면 로불루올리발달은 임신이 일어날 때까지 이 단계에 머물게 된다.[21] 에스트로겐은 GH/IGF-1 이외에도 가슴 상피조직에서 프로게스테론 수용체(PR)의 발현을 유도해 젖가슴을 프리밍하기 때문에 프로게스테론이 유방에 영향을 미치려면 에스트로겐이 필요하다.[20][25][28] PR의 경우와 대조적으로 유방의 ER 발현은 안정적이며 생식 상태, 월경 주기 단계 또는 외생 호르몬 치료의 맥락에서 비교적 거의 차이가 없다.[28]

임신 중에는 젖과 모유 수유를 준비하면서 유방 성장과 성숙을 뚜렷이 한다.[20][29][30] 에스트로겐과 프로게스테론 수치는 급격히 증가하며,[20] 임신 후기까지 통상적인 월경 주기 수치보다 수백 배 높은 수준에 도달한다.[31] 에스트로겐과 프로게스테론은 전위 뇌하수체로부터 프로락틴의 높은 수치의 분비를 유발하는데,[32][33] 이것은 정상 생리 주기 수치보다 무려 20배나 높은 수치에 도달한다.[31] IGF-1과 IGF-2 수치도 태반성장호르몬(PGH) 분비로 임신 중 급격히 증가한다.[34] 에스트로겐에 의해 다시 GH/IGF-1과 함께 추가적인 관성 발달이 임신 중에 발생한다.[21][22] 게다가, 에스트로겐, 프로게스테론(인사 기록과 다시 구체적으로를 통해)[28]프롤락틴 그리고 GH/IGF-1과 함께 인간 태반성 락토젠(hPL)과 하수체 성장 호르몬뿐만 아니라, 인슐린 유사 성장 인자 2와 함께 연기하는(IGF-2)[35][36] 다른 lactogens의 콘서트, 유방의 제작 동안lobuloalveolar 개발의 완성을 중재하다gnancy.[21][22][37][38] PRLR(Praroalvolar) 수용체 및 프로락틴 수용체(Prolactin receptor, PRLR) 녹아웃 생쥐 모두 뇌하수체 발달을 보이지 못하며 프로게스테론과 프로락틴이 알베올리의 성장을 매개하는 데 시너지 효과가 있는 것으로 밝혀져 이러한 유방발달 측면에서 이들 호르몬의 필수적인 역할을 입증하고 있다.[39][40] 성장호르몬수용체(GHR) 녹아웃 생쥐도 전두엽 발육이 크게 저하된 것으로 나타났다.[41] 자궁근육성장에서의 역할과 더불어 프로락틴과 hPL은 임신 중 유두-아레폴라 복합체의 크기를 증가시키는 작용을 한다.[42] 임신 4개월 말쯤에는 전두엽 성숙기가 완성되면 젖가슴은 젖과 모유 수유를 위해 만반의 준비를 갖추게 된다.[30]

인슐린, 코티솔과 같은 글루코코르티코르티코이드(ACTH)와 같은 글루코코르티코르티코이드, 그리고 티록신(TSH)과 같은 갑상선호르몬(TRH)도 또한 관용적이지만 사춘기와 사춘기 동안 유방발달에 잘 이해되거나 제대로 되지 않는 역할을 한다.egnancy, 그리고 완전한 기능 개발을 위해 필요하다.[43][44][45][46] 렙틴은 또한 유선 발달의 중요한 요소인 것으로 밝혀졌으며, 유방 상피 세포 증식을 촉진하는 것으로 밝혀졌다.[2][47]

여성 관련 성호르몬인 에스트로겐과 프로게스테론, 남성 관련 성호르몬인 테스토스테론과 디히드로테스토스테론(DHT)과 같은 안드로겐은 유방 내 에스트로겐의 작용을 강력하게 억제한다.[37][46][48][49] 적어도 한 가지 방법은 유방조직에서 에스트로겐 수용기의 발현을 줄이는 것이다.[48][49][50] 완전한 안드로겐 불감증후군(CAIS)을 가진 여성들과 같이 안드로겐 활동이 없는 경우, 에스트로겐(50pg/mL)은 상당한 유방 발달을 중재할 수 있으며, CAIS 여성은 평균보다 훨씬 높은 유방량을 보인다.[37] 왜 남성 일반적으로 하는 안드로겐(에 대해 10배 더 높은)의 훨씬 더 높은 수준과 에스트로겐 여성 갑자기 에스트로겐을 많이 하지만 안드로겐과 고환의 남성을 대상으로 적은 양의 몸의 많은 양을 생산하지만 estrogens,[52] 적은 양의 생산에 훨씬 낮은 수준(에 대해 10배 덜)[51]은 난소로 인해 조합은 있다. 아니gro여성에 비해 두드러지거나 잘 발달된 [46][53]젖가슴

비타민D 수용체(VDR)를 통해 작용하는 호르몬 활성형 비타민D인 캘시트리올은 안드로겐과 마찬가지로 사춘기 동안 쥐의 유선 발달에 부정적인 조절기가 되는 것으로 보고되었다.[41] VDR 녹아웃 생쥐는 야생형 생쥐에 비해 더 광범위한 덕트 발달과 함께 조숙한 유선 발달도 보여준다.[54][55] 또한 VDR 녹아웃은 에스트로겐과 프로게스테론 등에 대한 생쥐 유방샘 조직의 반응성이 증가하는 결과를 초래하는 것으로 나타났는데, 이는 이러한 호르몬에 반응하여 세포 성장이 증가한 것으로 대표되었다.[54] 그러나 반대로 VDR 녹아웃 생쥐는 미분화 TEB의 증가로 대표되는 관 분화가 감소하는 것으로 밝혀졌으며,[56] 이 결과는 비타민 D가 전두엽 발달을 위해 필수적일 수 있음을 나타내는 것으로 해석되었다.[40] 이와 같이, VDR을 통한 캘시트리올은 덕트발달의 부정적인 조절기일 수 있지만, 유선의 전두엽 발달의 긍정적인 조절기일 수 있다.[57]

그 VDR의 가슴 성장에 미치는 부정적인 규제 효과 가능한 메커니즘 비타민)보완의 비타민 D3이 유방 내에cyclooxygenase-2(COX-2)표현을 억제하는데 발견들은 공부하고 그렇게 함으로써 증가하고, 각각, 프로스타글란딘 E2의 수준(PGE2)과 transfor을 줄인다로 표시할 수 있다.ming 성장 인자 [58]β2(TGF-β2)는 유방 발달의 알려진 억제 인자다. 때문에, 프로스타글란딘 EP수용체의 활성화를 통해, PGE2 강력하게 유방 조직에amphiregulin 증가 COX-2 표현에 더 많은 PGE2게 되었고, 따라서의는 저절로 계속되는, 실질적인 시너지 효과를 주기로 유방 조직에amphiregulin 표현이며,은 EGFR의 활성화를 유도 게다가 PGE2 유방 조직의 억제와 관련이 있다. 그램COX-2로 인한 Owth 증폭은 정상적인 유방조직에 잠재적으로 존재하는 것으로 보인다.[59][60] 이에 따라 유방선 조직에서 COX-2의 과다 압착은 유방선 과대증상과 함께 암컷 생쥐에서 조숙한 유방선 발달을 유발하며, VDR 녹아웃 생쥐의 표현형을 미러링하고, VDR 활성화에 의해 하향 조절되는 COX-2의 강한 자극 효과를 유선의 성장에 보여 준다.[59][60] 또한 이에 따라 유방에서의 COX-2 활동은 여성의 유방 볼륨과 긍정적인 관계가 있는 것으로 밝혀졌다.[61]

성장인자

에스트로겐, 프로게스테론, 그리고 프로락틴 뿐만 아니라 GH/IGF-1, autocrine과 파라크린 성장 factors,[25][44][62][63][64]의 IGF-1, IGF-2, amphiregulin,[65]EGF, FGF, 간 세포 생장 인자(당원 분해성 혈당 상승 인자)[66]종양 괴사 인자 α(T. 등에서 다양한 유방 조직의 지역 표현 조절함에 따라 가슴 성장에 대한 그들의 영향을 생산하NF-α), 종양 괴사 인자 β(TNF-β), 변환성장인자 α(TGF-α),[67] 변환성장인자 β(TGF-β), [68]heargulin,[69] Wnt,[40] LANKL,[40] 백혈병 억제인자(LIF) 등이다.[40] 이러한 요인은 Erk, Akt, JNK, Jack/Stat와 같이 세포 기능을 제어하는 세포내 신호 캐스케이드의 활성화를 통해 세포 성장, 증식 및 분화를 조절한다.[10][70][71][72]

표피성장인자수용체(EGFR) 녹아웃 마우스와의 연구를 바탕으로 EGF, TGF-α, 암피레굴린, 이굴린의 분자 대상인 EGFR은 인슐린성 성장인자-1 수용체(IGF-1R)[1]와 유사하게 유방 발달에 필수적인 것으로 밝혀졌다.[73] 에스트로겐과 프로게스테론은 주로 암피레굴린 발현 유도를 통해 덕트발전을 중재하며, 따라서 EGFR의 하류 활성화를 촉진한다.[27][65][70][74][75] 따라서 ERα, 암피레굴린, EGFR 녹아웃 생쥐는 덕트 발달에 미치는 영향과 관련하여 표현적으로 서로를 모방한다.[74] 또한 암피레굴린이나 다른 EGFR 리간드(TGF-α 또는 hergulin)를 가진 생쥐를 치료하면 생쥐 유선의 덕트 및 로부극 발달을 유도하며, 에스트로겐과 프로게스테론이 없어도 일어나는 작용을 한다.[69][76] 모두 그 IGF-1R과 EGFR독립적으로 유선 발전을 위해로 IGF-1과 EGF의 통합 응용 프로그램, 그들의 각각의 수용체를 통해 상승 작용에 의해. 인간의 유방 상피 세포의 성장을 촉진하는 것이 밝혀졌다 필수적이다, 이러한 성장 인자 시스템 함께 가슴 성장을 위한 일하는 것처럼 보인다.[77][78][79]

유방암 조직에서 HGF와 IGF-1(각각 5.4배, 1.8배)의 상승된 수준이 극히 드물고 지나치게 큰 유방 크기의 질환인 마크로마스티아에서 발견되었다.[80] 비마크로마틱 유방 상피조직에 대한 마크로마틱 유방스트롬조직의 노출은 후자의 치경모형생성 증가와 상피확산을 유발하는 것으로 밝혀졌다.[80] IGF-1이나 EGF가 아닌 HGF용 중화항체가 마크로마스틱 유방성모세포에 노출되어 발생하는 유방 상피조직의 증식을 약화시키는 것으로 밝혀졌으며, 이는 잠재적으로 흑색성모세포에서 볼 수 있는 유방성장과 확장에 HGF를 직접적으로 관련시킬 수 있다.[80] 또한, 게놈 전체 연관성 연구는 HGF와 그 수용체인 c-Met을 유방암 공격성에 크게 연관시켰다.[81]

수유

주요기사 : 수유

에스트로겐과 프로게스테론은 분만 후 급격히 매우 낮은 수준으로 떨어지며 프로게스테론 수치는 감지할 수 없다.[20] 반대로 프로락틴 수치는 계속 상승하고 있다.[20][29] 에스트로겐과 프로게스테론이 유방조직에서 프롤락틴 수용체(PRLR) 발현을 억제해 프로락틴 유도 락토제시스를 차단하면서 이들의 갑작스러운 부재로 우유 생산과 프로락틴에 의한 수유가 시작된다.[20][29] 출산 후 에스트로겐과 프로게스테론 수치가 떨어질 때 유방 조직에서 PRLR의 발현이 20배 정도 증가할 수 있다.[20] 영아로부터 젖을 먹임으로써 프로락틴과 옥시토신은 각각 분비되어 우유 생산과 레트다운을 중재한다.[20][21][29] 프롤락틴은 LH와 FSH의 분비를 억제하여 결과적으로 에스트로겐과 프로게스테론 수치가 지속적으로 낮아지고, 일시적 아메노레아(월경 주기 경과)가 발생한다.[29] 프로락틴 농도를 높게 유지하는 성공회성 젖이 규칙적으로 없으면 프로락틴의 수치가 빠르게 떨어지고, 생리 주기가 재개되어 정상적인 에스트로겐과 프로게스테론 수치가 되돌아오고, 유당은 중단될 것이다(즉, 다음 분만 때까지 또는 갈락토그(galactogue가 발생할 때까지).[29]

유방 크기 및 암 위험

그들의 밀도를 포함한 유방 형태학의 일부 요인들은 유방암에 분명히 관련되어 있다. 유방의 크기는 적당히 유전될 수 있는 반면, 유방 크기와 암의 관계는 불확실하다. 유방 크기에 영향을 미치는 유전적 변형은 확인되지 않았다.[82]

게놈의 광범위한 연관성 연구를 통해 다양한 유전적 다형성들이 유방 사이즈와 연관되어 왔다.[82] 이들 중 일부, ZNF703(아연 집게 단백질 703년)근처에 rs7816345, rs4849887과 INHBB(inhibin βB)측면 rs17625845, rs12173570 ESR1(ERα)근처에;rs7089814 ZNF365(아연 집게 단백질 365);rs12371778 PTHLH(NSAIDs는 호르몬 부갑상선)근처에;rs62314947 AREG(amphiregulin)근처에 포함한다.8p11.23에[82]뿐만 아니라 rs10086016 이렇게 완전에 있다. rs7816345)와 rs5995871을 22q13에 연결한다(ERα의 전사적 활성을 변조하는 것이 발견된 MKL1 유전자를 포함한다).[83] 이러한 다형성 중 다형은 유방암 발병 위험과도 연관되어 있어 유방 크기와 유방암 위험 사이의 잠재적인 양적 연관성을 드러낸다.[82][83] 그러나, 반대로, 일부 다형성들은 유방 크기와 유방암 위험 사이에 부정적인 연관성을 보여준다.[83] 어쨌든, 메타 분석은 유방 크기와 유방암의 위험은 실제로 중요한 관계가 있다고 결론지었다.[84]

인터넷 거버넌스 포럼-1의 순환 수치는 여성의 유방 볼륨과 확실히 관련이 있다.[85] 또한, IGF1 유전자에 일반적인 19-반복 알러지가 없는 것은 경구 피임약 사용 중 IGF-1 수준이 높고 여성의 정상적인 연령 관련 IGF-1 농도 감소와도 긍정적으로 관련이 있다.[85] 인터넷 거버넌스 포럼1의 19개 리패트 분쟁의 유병률에는 큰 차이가 있으며, 그 부재는 흑인 여성들 사이에서 가장 높은 것으로 보고되었다.[85]

안드로겐 수용체(AR)의 유전적 변화는 유방 볼륨(체질량 지수뿐만 아니라)과 유방암 공격성 모두에 연관되어 있다.[86]

COX-2 표현은 유방암 위험 및 예후뿐만 아니라 유방조직의 염증 및 유방암과 긍정적으로 연관되어 있다.[61]

희귀 돌연변이

앤드로겐의 AR 매개 작용에 완전히 무감각한 CAIS를 가진 여성들은 집단으로서 평균 이상의 가슴을 가지고 있다. 이는 에스트로겐 매개 유방발달에 안드로겐의 강력한 억제효과를 보여주는 에스트로겐의 수치가 상대적으로 낮음에도 불구하고 사실이다.[37]

아로마타아제 과다증후군은 두드러진 과프로제스트로겐증으로 특징지어지는 극히 드문 질환으로 여성의 조숙한 유방 발달과 마크로마스티아, 남성의 조숙한 자네마스티아(여성의 유방)와 관련이 있다.[87][88][89] AR이 결함이 있고 안드로겐에 무감각한 상태인 완전 안드로겐 불감증 증후군은 상대적으로 낮은 에스트로겐(50pg/mL 에스트라디올) 수준에도 불구하고 사실 평균 이상의 유방량을 가진 완전한 유방 발육이 있다.[37] 아로마타아제 결핍증에서는 아로마타아제가 결함이 있어 에스트로겐을 합성할 수 없는 저자극성의 일종이며, ERα가 결함이 있고 에스트로겐에 무감각한 상태인 완전 에스트로겐 불감증후군에서는 유방 발육이 완전히 없다.[90][91][92]

참고 항목

참조

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