아미팜프리딘

Amifampridine
아미팜프리딘
Diaminopyridine.png
3,4-diaminopyridine-3D-balls.png
임상 데이터
상호피르답스, Firdapse
기타 이름피리딘-3, 4-디아민, 3,4-디아미노피리딘, 3,4-DAP
AHFS/Drugs.com모노그래프
모노그래프
라이선스 데이터
임신
카테고리
루트
행정부.		입으로
ATC 코드
법적 상태
법적 상태
  • AU: S4 (처방만)
  • CA: ℞만
  • UK: POM (처방만)
  • 다음과 같습니다US. §만의
  • EU: Rx 전용
약동학 데이터
바이오 어베이러빌리티93~100%[5]
대사3-N-아세틸아미팜프리딘으로의 아세틸화
반감기 제거2.5시간(아미팜프리딘)
4시간(3-N-아세틸-아미팜프리딘)
배설물신장(19% 미대사, 74-81% 3-N-아세틸-아미팜프리딘)
식별자
  • 피리딘-3,4-디아민
CAS 번호
PubChem CID
IUPHAR/BPS
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
체비
첸블
PDB배위자
CompTox 대시보드 (EPA )
ECHA 정보 카드100.000.201 Edit this at Wikidata
화학 및 물리 데이터
공식C5H7N3
몰 질량109.19g/140g/140−1
3D 모델(JSmol)
녹는점218~220°C(424~428°F)가 분해
물에 녹는 정도24 mg/mL (20 °C)
  • c1cncc(c1N)N
  • InChI=1S/C5H7N3/c6-4-1-2-8-3-5(4)7/h1-3H,7H2,( checkYH2,6,8)
  • 키: OYTKIN VCDFNREN-UHFFFAOYSA-N checkY
☒NcheckY (이게 뭐죠?) (표준)

아미팜프리딘은 주로 희귀 근육 질환 치료에 약물로 사용된다.이 약물의 자유 염기 형태는 1990년대부터 동정적 사용 프로그램을 통해 선천성 미아스터닉 증후군과 램버트-이튼 미아스터닉 증후군(LEMS)을 치료하기 위해 사용되었으며, 시판된 형태가 없었기 때문에 2006년에 이 약물의 임시 형식을 사용하여 LEMS에 대한 첫 번째 라인 치료제로 권장되었다.

Assistance Publique – Höpitaude Paris의 약 2000명의 의사들이 인산염 형태를 만들었습니다.이 형태는 BioMarin Pharmacy가 2009년에 Firdapse라는 상호로 유럽 승인을 획득하고 2012년에 Catalyst Pharmacuticals에 대한 미국 권리를 허가한 일련의 회사를 통해 개발되었습니다.Catalyst와 또 다른 미국 회사인 Jacobus Pharmacical은 2017년 1월 현재, 1990년대부터 제조 및 무상 증여를 해 온 자코버스 제약사 모두 자사 반복 및 마케팅 권리에 대한 FDA 승인을 요구하고 있다.

인산아미팜프리딘은 램버트-이튼 미아스테닉 증후군에 대해 EU에서 고아 약물 지위를 가지고 있으며 촉매는 미국에서 고아 명칭과 획기적인 치료 명칭 모두를 보유하고 있다.2019년 5월 미국 식품의약국(FDA)은 6세부터 17세 미만의 환자에서 램버트-이튼 미아스테닉 증후군(LEMS) 치료를 위해 상표명 루주르기로 아미팜프리딘 정제를 승인했다.이것은 LEMS에 걸린 소아 환자를 위한 치료에 대한 FDA의 첫 번째 승인이다.FDA는 야코부스 제약에 루주르기의 허가를 내주었다.LEMS(Firdapse)에 대해 승인된 유일한 다른 치료제는 성인 [6]전용입니다.

의료 용도

아미팜프리딘은 특히 콜린아세틸전달효소, 하류인산화효소7에 결함이 있는 것 및 어떤 종류의 결함도 아세틸콜린 [7][8]수용체의 "빠른 채널" 행동을 일으키는 것을 치료하는데 사용된다.또한 램버트-이튼 미아스테닉 [5][9]증후군의 증상 치료에도 사용된다.

금지 사항

심장의 전압 게이트 이온 채널에 영향을 미치기 때문에, 긴 QT 증후군을 가진 사람들과 설토라이드, 디소피라미드, 시사피드, 돔페리돈, 리팜피신 또는 케토코나졸과 같이 QT 시간을 연장할 수 있는 약물을 복용하는 사람들에게는 금지된다.그것은 또한 간질이나 심하게 통제된 [5]천식을 가진 사람들에게서 금지된다. 뇌전증

부작용

용량 제한 부작용으로는 따끔거림이나 저림, 수면곤란, 피로, 근력 [10]저하 등이 있다.

아미팜프리딘은 발작을 일으킬 수 있지만, 특히 고용량 및/[5]또는 발작 이력이 있는 취약한 개인에게만 투여되는 것은 아니다.

상호 작용

아미팜프리딘과 QT 시간을 연장하는 약물의 조합은 심실 빈박, 특히 비틀림 데 포인트의 위험을 증가시키고, 발작 임계값을 낮추는 약물과 조합하면 발작의 위험을 증가시킨다.간의 시토크롬 P450 효소 시스템을 통한 상호작용은 가능성이 [5]낮은 것으로 간주된다.

약리학

작용 메커니즘

Lambert-Eaton myastenic 증후군에서는 특정 암에 대한 숙주 반응에 관여하는 항체가 기능성 전막의 Ca 채널과 교차2+ 반응하면서 아세틸콜린 방출이 억제된다.아미팜프리딘은 활동전위 지속시간을 [11]늘리기 위해 신경 말단에서 칼륨 채널 유출을 차단함으로써 작용한다.Ca2+ 채널은 더 오랜 시간 동안 개방될 수 있고 끝판의 [10]근육을 자극하기 위해 더 많은 아세틸콜린을 방출할 수 있습니다.

약동학

N-(4-아미노-3-피리디닐) 아세트아미드 또는 3-N-아세틸아미팜프리딘, 대사물

아미팜프리딘은 장에서 빠르고 거의 완전히 흡수된다.91명의 건강한 피험자를 대상으로 한 연구에서 혈장 내 최대 아미팜프리딘 농도는 음식 없이 섭취한 경우 0.6시간(±0.25) 이후 또는 지방이 많은 식사 후 1.3시간(±0.9) 이후에 도달했으며, 이는 흡수 속도가 매우 다양함을 의미한다.생물학적 반감기(2.5±0.7시간)와 곡선 아래 면적(AUC = 117±77ngµh/ml)도 피험자에 따라 크게 다르지만 식품 [5]섭취와는 거의 무관하다.

이 물질은 단일 대사물 3-N-아세틸아미팜프리딘에 대한 N-아세틸전달효소를 통한 아세틸화에 의해 비활성화된다.다른 개인에서 이러한 효소(주로 N-아세틸전달효소 2)의 활성은 반감기와 AUC에서 언급된 차이에 일차적으로 책임이 있는 것으로 보인다. AUC는 빠른 [5]대사제에 비해 느린 대사제에서 최대 9배까지 증가한다.

아미팜프리딘은 신장 및 소변을 통해 N-아세틸아미팜프리딘으로 74–81%까지 제거되며,[5] 변경되지 않은 형태로 19%까지 제거된다.

화학

3,4-디아미노피리딘은 분해 시 약 218–220 °C(424–428 °F)에서 녹는 옅은 노란색에서 연한 갈색의 결정성 분말이다.메탄올, 에탄올 및 뜨거운 물에는 쉽게 용해되지만 디에틸 [12][13]에테르에는 약간만 용해됩니다.20 °C(68 °F)에서 물 속 용해도는 25 g/L이다.

인산아미팜프리딘, 보다 구체적으로는 4-아미노피리딘-3-일암모늄 [13]인산염을 함유하는 약제제.이 소금은 프리즘 형태의 단사정형 결정(공간군 C2/c)[14]을 형성하고 [15]물에 쉽게 녹습니다.인산염은 안정적이며 [16]냉장할 필요가 없다.

역사

아미팜프리딘과 그 인산염의 개발은 소수의 사람들에게 [17][18][19]영향을 미치는 질환에 대한 치료제를 개발하도록 장려하기 위해 시장 독점권을 부여하는 고아 의약품 정책에 관심을 가져왔다.

3,4-DAP라고도 불리는 아미팜프리딘은 1970년대에 스코틀랜드에서 발견되었고, 스웨덴의 의사들은 [20]1980년대에 LEMS에서 처음으로 그 사용을 보여주었다.

1990년대에 미국의 의사들은 근디스트로피 협회를 대표하여 뉴저지의 작은 가족 소유의 활성 의약품 제조업체인 야코부스 제약회사에 아미팜프리딘을 제조하여 임상 시험에서 시험할 수 있도록 접근했습니다.Jacobus는 그렇게 했고, 치료가 효과가 있음이 판명되었을 때, Jacobus와 의사들은 선택에 직면했습니다. 즉, 미국의 약 1500-3000명의 LEMS 환자 중 약 200명의 환자에게 FDA 승인을 받기 위한 임상 시험에 투자하거나 동정심 있는 사용 프로그램에 따라 약을 무료로 나눠주는 것입니다.Jacobus는 이 LEMS 환자들에게 약을 나눠주기로 선택했고, 약 20년 [21][22][23]동안 그렇게 했다.

Assistance Publique – Höpitaude Paris의 의사들은 3,4-DAP (3,4-DAPP)의 인산염을 만들어 [24]2002년 유럽에서 고아로 지정받았다.병원 측은 2007년 [25]EUSA 파마가 인수한 프랑스 바이오파마 업체 OPI에 인산염 형태의 지적재산을 허가했고,[24] 2008년 고아 출원은 EUSA로 넘어갔다.2008년 EUSA는 유럽 의약품청에 제나스라는 [26]브랜드명으로 인산염 폼의 시판 승인 신청서를 제출했다.EUSA는 [27]2009년 [24]헉슬리제약이라는 자동차를 통해 3,4-DAPP의 권리를 바이오마린에 팔았는데, 이는 3,4-DAPP가 유럽에서 Firdapse라는 새로운 이름으로 승인된 것과 같은 해였다.

2010년 유럽에서 Firdapse의 라이선스는 이 약의 가격 급등을 이끌었다.일부의 경우, 병원들은 가격 차이가 엄청나기 때문에 허가 대리점 대신 무면허 양식을 사용하게 되었다.바이오마린은 이전에 실시된 연구에 근거해 이 약을 허가했는데도 터무니없이 [28]비싼 가격을 매긴다는 비난을 받아왔다.영국의 신경학자와 소아과 의사 그룹은 공개 서한을 통해 데이비드 캐머런 총리에게 상황을 [29]재검토해 달라고 청원했다.이 회사는 프랑스 정부의 제안에 따라 허가 요청을 제출했으며, 허가된 의약품의 비용이 증가했다는 것은 규제 당국에 의해 [30]감시되고 있다는 것을 의미하기도 한다고 지적하고 있다. 이는 이전에는 유럽에는 없었던 과정이다.2011년 Cochrane 리뷰에서는 영국에서 3,4-DAP와 3,4-DAPP의 비용을 비교한 결과 3,4-DAP 베이스의 평균 가격은 £1/태블릿, 3,4-DAP 인산염의 평균 가격은 £730,48,294에 비해 £748로 추정되었습니다.

한편, 유럽에서는 2006년에 시판용으로 승인된 양식이 없음에도 불구하고 신경학자로 구성된 태스크포스(TF)가 [26]: 5 [31]LEMS 증상의 첫 번째 치료제로 3,4-DAP를 추천했다.2007년에 [32]WHO에 의해 그 약의 국제적인 비특허 이름이 발표되었다.

고아 승인이 바이오마린에게 주어지는 7년간의 독점권과 그에 따른 가격 상승에 직면하여 제이코버스는 바이오마린보다 먼저 무료 염기서식을 승인받기 위해 공식적인 임상 실험을 하기 시작했습니다; 2012년 [33]1월에 첫 번째 단계 2 시험이 시작되었습니다.

2012년 10월, BioMarin은 미국에서 Phase III 시험을 진행 중이지만, 3,4-DAPP에 대한 권리를 Catalyst Pharmacuticals에 라이선스했습니다.[34]Catalyst는 LEMS와 다른 징후를 가진 사람들을 치료하기 위해 최고 매출에서 연간 3억 달러에서 9억 달러의 매출을 올릴 수 있을 것으로 예상했으며 분석가들은 이 약의 가격이 대략적으로 책정될 것으로 예상했다.미국에서 10만 달러.[20]촉매는 2013년 [35]LEMS에서 3,4-DAPP에 대한 획기적인 치료제 지정, 2015년[36] 선천성 미아스트론 증후군 고아 지정, 2016년 [37]미아스트론 중력 고아 지정을 받았다.

2013년 8월, 분석가들은 [35]2015년까지 LEMS의 Catalyst에 FDA 승인이 승인될 것으로 예상했습니다.

2014년 10월, Catalyst는 확장 액세스 프로그램으로 [38]이용 가능하게 되었습니다.

2015년 3월, Catalyst는 선천성 미아스테닉 [39]증후군을 치료하기 위해 3,4-DAPP를 사용하는 고아 지정을 받았습니다.2015년 4월,[22] Jacobus는 과학 회의에서 3,4-DAP에 대한 임상 시험 결과를 발표했습니다.

2015년 12월 둘 다 야코부스와 BioMarin/Catalyst과 함께 일했던 106신경근의 의사들이 그룹은 근육 &amp에, 3,4-DAPP은 진정한 innov을 대표한다는 극적으로 카탈리스트 FDA승인을 얻어야 한다가 늘어나야만 그 약의 가격의 가능성에 대해 우려를 표명하고 편집하는 신경을 발표했다.ation 그리고 충족되지 않은 [20][40]욕구를 충족시키기 위한 혁신을 촉진하기 위해 의도된 고아 의약품법 하에서 독점권을 가질 자격이 없었다.Catalyst는 약 200명이 동정적인 사용을 통해 제품을 공급받았기 때문에 약 1500-3000명의 LEM 환자 중 충족되지 않은 요구를 구체적으로 해결하기 위해 승인을 받기 위해 필요한 임상 및 비임상 연구를 모두 수행하고 있다고 2016년에 이 사설에 응답했습니다.d 모든 환자가 완전한 접근권을 [41]가질 수 있도록 승인된 제품을 고아 약물 모집단에 전달하는 것이 바로 고아 약물법의 의도였다.

2015년 12월 Catalyst는 FDA에 [42]신약 신청서를 제출했고 2016년 2월 FDA는 완료되지 않았다는 이유로 이를 받아들이지 않았으며, 2016년 4월 Catalyst는 Catalyst에게 [43][17]추가 데이터를 수집해야 한다고 밝혔다.Catalyst는 시험 [44]시행 비용을 절약하기 위해 주로 승인된 제품을 지원하기 위해 인력의 30%를 감축했습니다.2018년 3월에 NDA를 [45]재제출했습니다.FDA는 2018년 [46]11월 29일 램버트-이튼 마이스텐 증후군 성인의 치료를 위해 아미팜프리딘을 승인했다.

2019년 2월 버니 샌더스 상원의원은 퍼답스에 [47][48]대해 Catalyst Pharmacuticals가 청구한 높은 가격(37만5천달러)에 의문을 제기했다.

2019년 5월, 미국 뉴저지주 프린스턴에 있는 민간 기업인 제이코버스 제약은 6세부터 17세 미만의 환자에서 LEMS 치료를 위한 아미팜프리딘 정제(Ruzurgi)에 대한 FDA 승인을 받았다.이는 LEMS에 걸린 소아환자를 위한 치료법에 대한 FDA의 첫 승인입니다. Firdapse는 [6]성인에게만 사용이 허용됩니다.Ruzurgi는 소아 환자에 대해 승인되었지만, 이 승인을 통해 LEMS가 있는 성인은 라벨을 벗길 수 있습니다.야코부스 제약은 1990년대부터 그것을 제조하여 무료로 배포해 왔다.FDA의 결정은 Catalyst Pharmacuticals의 주가를 떨어뜨렸다.그 회사의 주가가 50% [49]정도 떨어졌다.

조사.

다발성 경화증(MS) 치료에도 아미팜프리딘이 제안되고 있다.2002년 코크란 체계적 리뷰에서는 [50]MS 치료에 사용할 수 있는 편견이 없는 데이터가 발견되지 않았다.[51]2012년 시점에서는 변화가 없었다.

레퍼런스

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