레플루노마이드

Leflunomide
레플루노마이드
Leflunomide.svg
Leflunomide ball-and-stick model.png
임상자료
상명아라바, 레푸미드, 아라블록 등
AHFS/Drugs.com모노그래프
메드라인플러스a600032
라이센스 데이터
임신
범주
  • AU: X(고위험)
경로:
행정		구강별(테이블록
ATC 코드
법적현황
법적현황
약동학 데이터
생체이용가능성80%[1]
단백질 결합>99%[1]
신진대사GI[1] 점막과 간
제거 반감기14-18일[1]
배설소변(48%), 소변(43%)[1]
식별자
  • 5-메틸-N-[4-(트리플루오로메틸) 페닐]-이소사졸-4-카박스아미드
CAS 번호
펍켐 CID
IUPHAR/BPS
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
체비
켐벨
CompTox 대시보드 (EPA)
ECHA InfoCard100.123.883 Edit this at Wikidata
화학 및 물리적 데이터
공식C12H9F3N2O2
어금질량270.211 g·190−1
3D 모델(JSmol)
  • O=C(Nc1ccc(cc1)C(F)F)c2c(onc2)c
  • InChi=1S/C12H9F3N2O2/c1-7-10(6-16-19-7)11(18)17-9-4-2-8(3-5-9)12(13,14)15/h2-6H,1H3,(H,17,18) checkY
  • 키:VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N checkY
(iii)

그중 아라바라는 상표명으로 판매되는 레플루노마이드는 면역억제성 질환 변형 항류마약(DMARD)으로,[2] 중후반에서 중후반까지 류머티스 관절염과 시뇨관절염에 쓰인다. 디히드로오테이트 탈수소효소를 억제해 효과가 있는 피리미딘 합성억제제다.[3]

레플루노마이드 병(아랍)과 태블릿

의료용

류마티스 관절염과 시뇨관절염은 규제 승인을 받은 유일한 징후다.[1][4] 아라바는 사노피 아벤티스에 의해 개발되었고 1998년 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았다. 다음과 같은 질병에 대한 임상 연구가 수행되었다.[5] 종양 억제기, PTEN, 손실 등으로 고형종양 치료를 위한 레플루노마이드가 재청산될 가능성이 있다는 보고가 있었다.[6][7] PTEN 음성 종양에서 레플루노마이드는 성장 속도가 빠른 세포에서 피리미딘에 대한 수요 증가로 인해 잠재적으로 합성 치사율을 유발한다.[7]

부작용

복용량을 제한하는 부작용으로는 간 손상, 폐질환, 면역억제 등이 있다.[21] 가장 흔한 부작용(>;그것들에 1%발생하는), 약descending 위해 빈도:[1][4][22][23][24][25][26]설사, 호흡기 감염, 탈모, 고혈압, 발진과 메스꺼움, 기관지 염, 두통, 복통, 비정상적인 간 기능 시험, 요통, 소화 불량, 요도에서.fection, 현기증, infection, 관절 장애, 가려움증, 체중 감소, 식욕 저하, 기침, 위장염, 인두염, 구토, 구토, 허약, 알레르기 반응, 가슴 통증, 습진, 마취, 폐렴, 비염, 낭포염, 담낭염, 호흡곤란. 드물게 나타나는 부작용(약물로 치료한 부작용의 0.1~1%)에는 [4]변비, 구강 쓰림, 구내염, 미각장애, 혈소판감소증, 벌집 등이 있다. 드물게([4]치료 대상의 0.1%에서) 발생할 수 있는 원인: 아나필락시스, 혈관부종, 빈혈, 아그레노필리아, 류코페니아, 범시토페니아, 혈관염, 독성 표피 네크로리시스, 스티븐스–존슨 증후군, 피하 루푸스 에리테마토스, 심한 감염, 간경변, 간기능 장애.

다른 곳에서는 보고되지 않았지만, 2003년부터 2006년 사이에 일본에서 레플루노미드(reflunomide)와 관련된 80건의 간막폐렴이 보고되었다. 사망을 초래한 그러한 사건 중 하나는 2006년 일본 기사에서 보도되었고 저자들은 간염성 폐염에 대해 "인종 간 차이"를 제안한다.[27]

콘트라인커뮤니케이션

금기사항에는 다음이 포함된다.[1]

  • 임신, 가임 잠재력이 있는 여성(피임법을 사용하지 않는 경우)
  • 간질환, B/C형 간염 세로포시술
  • 활성중증감염
  • 과민성

상호작용

적층 면역억제제 효과의 가능성이 있거나, 에치나 아스트라갈루스와 같은 면역억제제의 경우 치료 효과가 감소하기 때문에 다른 면역억제 치료는 피해야 한다.[1] 마찬가지로 살아있는 백신(혈모필루스 인플루언서 b형 백신, 황열백신 등)도 치료의 면역억제적 성격으로 인해 심각한 감염의 가능성이 있기 때문에 피해야 한다.[1]

특히 메토트렉세이트의 동반 사용은 심각한 또는 심지어 치명적인 간 손상이나 간독성을 초래할 수 있다. 2001년 초까지 보고된 모든 심각한 간 손상 사례의 75%는 복합 약물 치료 레플루노미드+메토트렉세이트로 나타났다.[28] 그러나 류마티스성 관절염 환자에게서 메토트렉산염과 레플루노마이드를 혼합한 것이 어느 약물보다 좋은 결과를 낳았다는 연구결과도 있다.[28]

작용기전

레플루노마이드는 미토콘드리아 효소 디히드로오테이트탈수소효소(DHODH)를 억제해 그 효과를 달성하는 면역항암제로, DNA와 RNA의 합성에 필요한 우리딘모노인산염(rUMP)의 데노보 합성에 핵심적인 역할을 한다. 따라서 레플루노마이드는 빠르게 분열하는 세포, 특히 림프구의 번식을 억제한다.[21]

레플루노마이드의 활성대사물인 테리플루노미드에 의한 인간 DHODH 억제는 류머티스 관절염(RA) 치료 중에 달성되는 수준(약 600nM)에서 발생한다.[29] 테리플루노마이드는 또한 몇몇 티로신 키나제를 억제한다.[21] 테리플루노마이드는 세포 주기 진행을 방해하여 활성 림프구와 자가면역 림프구의 팽창을 막는 반면, 비림프 세포는 구조용 피리미딘 경로를 사용하여 리보뉴클레오티드를 만드는 다른 경로를 사용할 수 있어 디노보합성에 덜 의존하게 된다.[29] 테리플루노마이드는 또한 CMV, HSV1, BK 바이러스를 포함한 수많은 바이러스에 항바이러스 효과를 가지고 있는데, 이것은 핵캡시드 테그제이션과 그에 따른 바이러스 조립을 방해하여 바이러스 복제를 억제함으로써 달성된다.[21]

약동학

경구 생체이용률 80%, 단백질 결합율 >99%, GI 점막과 간 대사부위 0.13L/kg의 배부량(Vd), 14~18일의 반감기 제거, 배뇨경로(48%)와 소변경로(43%)[1][21][22]가 있다.

레플루노마이드 대사

테리플루노마이드(Teriflunomide)는 레플루노마이드의 주 활성 생체내 대사물이다. 레플루노마이드 투여 시 투여된 약물의 70%가 테리플루노마이드로 전환된다. 분자 간의 유일한 차이점은 이소사졸 고리의 개방이다. 체내 르플루노마이드 경구 투여 시 르플루노마이드의 이소사졸 링이 열리고 테리플루노마이드(teriflunomide)가 형성된다.[30]

테리플루노미드는 레플루노미드의 활성 대사물로, 그 치료 작용을 담당한다. 체내에서 발생하는 이소사졸 링 오프닝의 반응에서 비롯된다. 그러면 테리플루노마이드는 E와 제노릭 형태(및 해당 케토아미드)를 상호 변환할 수 있으며, Z-enol은 가장 안정적이고 따라서 가장 지배적인 형태다.[31][32]

" 투여되는 물질(레플루노미드 또는 테리플루노미드)에 관계없이 동일한 분자(테리플루노미드)로 생리학적 기능을 회복, 교정 또는 수정한다는 관점에서 약리학적, 면역학적 또는 대사 작용을 발휘하며 임상 용도로는 새로운 화학 물질을 환자에게 나타내지 않는다."[30] 이 때문에 유럽 의약청(EMA)은 당초 테리플루노마이드를 새로운 활성 물질로 간주하지 않았다.[33]

참조

  1. ^ a b c d e f g h i j k "Arava (leflunomide) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more". Medscape Reference. WebMD. Retrieved 11 March 2014.
  2. ^ Dougados M, Emery P, Lemmel EM, Zerbini CA, Brin S, van Riel P (January 2005). "When a DMARD fails, should patients switch to sulfasalazine or add sulfasalazine to continuing leflunomide?". Annals of the Rheumatic Diseases. 64 (1): 44–51. doi:10.1136/ard.2003.016709. PMC 1755199. PMID 15271770.
  3. ^ Pinto P, Dougados M (2006). "Leflunomide in clinical practice" (PDF). Acta Reumatologica Portuguesa. 31 (3): 215–24. PMID 17094333.
  4. ^ a b c d Rossi S, ed. (2013). Australian Medicines Handbook. Adelaide: The Australian Medicines Handbook Unit Trust. ISBN 978-0-9805790-9-3.[페이지 필요]
  5. ^ "Leflunomide Search". ClinicalTrials.gov. U.S. National Library of Medicine.
  6. ^ Ozturk S, Mathur D, Zhou RW, Mulholland D, Parsons R (December 2020). "Leflunomide triggers synthetic lethality in PTEN-deficient prostate cancer". Prostate Cancer and Prostatic Diseases. 23 (4): 718–723. doi:10.1038/s41391-020-0251-1. PMC 7666085. PMID 32661432.
  7. ^ a b Mathur D, Stratikopoulos E, Ozturk S, Steinbach N, Pegno S, Schoenfeld S, et al. (April 2017). "PTEN Regulates Glutamine Flux to Pyrimidine Synthesis and Sensitivity to Dihydroorotate Dehydrogenase Inhibition". Cancer Discovery. 7 (4): 380–390. doi:10.1158/2159-8290.CD-16-0612. PMC 5562025. PMID 28255082.
  8. ^ Blanckaert K, De Vriese AS (December 2006). "Current recommendations for diagnosis and management of polyoma BK virus nephropathy in renal transplant recipients". Nephrology, Dialysis, Transplantation. 21 (12): 3364–7. doi:10.1093/ndt/gfl404. PMID 16998219.
  9. ^ Dai L, Wei XN, Zheng DH, Mo YQ, Pessler F, Zhang BY (June 2011). "Effective treatment of Kimura's disease with leflunomide in combination with glucocorticoids". Clinical Rheumatology. 30 (6): 859–65. doi:10.1007/s10067-011-1689-2. PMID 21286771. S2CID 1914281.
  10. ^ Wu GC, Xu XD, Huang Q, Wu H (February 2013). "Leflunomide: friend or foe for systemic lupus erythematosus?". Rheumatology International. 33 (2): 273–6. doi:10.1007/s00296-012-2508-z. PMID 22961090. S2CID 7202069.
  11. ^ a b Sanders S, Harisdangkul V (April 2002). "Leflunomide for the treatment of rheumatoid arthritis and autoimmunity". The American Journal of the Medical Sciences. 323 (4): 190–3. doi:10.1097/00000441-200204000-00004. PMID 12003373. S2CID 28479334.
  12. ^ Unizony S, Stone JH, Stone JR (January 2013). "New treatment strategies in large-vessel vasculitis". Current Opinion in Rheumatology. 25 (1): 3–9. doi:10.1097/BOR.0b013e32835b133a. PMID 23114585. S2CID 21101525.
  13. ^ Haibel H, Rudwaleit M, Braun J, Sieper J (January 2005). "Six months open label trial of leflunomide in active ankylosing spondylitis". Annals of the Rheumatic Diseases. 64 (1): 124–6. doi:10.1136/ard.2003.019174. PMC 1755172. PMID 15608310.
  14. ^ Prajapati DN, Knox JF, Emmons J, Saeian K, Csuka ME, Binion DG (August 2003). "Leflunomide treatment of Crohn's disease patients intolerant to standard immunomodulator therapy". Journal of Clinical Gastroenterology. 37 (2): 125–8. doi:10.1097/00004836-200308000-00006. PMID 12869881. S2CID 21212960.
  15. ^ Holtmann MH, Gerts AL, Weinman A, Galle PR, Neurath MF (April 2008). "Treatment of Crohn's disease with leflunomide as second-line immunosuppression : a phase 1 open-label trial on efficacy, tolerability and safety". Digestive Diseases and Sciences. 53 (4): 1025–32. doi:10.1007/s10620-007-9953-7. PMID 17934840. S2CID 29918308.
  16. ^ Panselinas E, Judson MA (October 2012). "Acute pulmonary exacerbations of sarcoidosis". Chest. 142 (4): 827–836. doi:10.1378/chest.12-1060. PMID 23032450.
  17. ^ Roy M (August 2007). "Early clinical experience with leflunomide in uveitis". Canadian Journal of Ophthalmology. 42 (4): 634. doi:10.3129/can.j.ophthalmol.i07-085. PMID 17641721.
  18. ^ Pirildar T (May 2003). "Treatment of adult-onset Still's disease with leflunomide and chloroquine combination in two patients". Clinical Rheumatology. 22 (2): 157. doi:10.1007/s10067-002-0667-0. PMID 12740686. S2CID 41656726.
  19. ^ 임상시험 번호 NCT00004071(ClinicalTrials.gov에서 "4기 전립선암 환자를 치료할 때 Leflunomide가 있거나 없는 미톡산트론 및 프레드니손"
  20. ^ ClinicalTrials.gov의 "불루스 펨피고이드용 국소 코르티코스테로이드와 연관된 르플루노마이드" 임상 시험 번호 NCT00802243
  21. ^ a b c d e f Teschner S, Burst V (September 2010). "Leflunomide: a drug with a potential beyond rheumatology". Immunotherapy. 2 (5): 637–50. doi:10.2217/imt.10.52. PMID 20874647.
  22. ^ a b "PRODUCT INFORMATION ARAVA" (PDF). TGA eBusiness Services. sanofi-aventis australia pty ltd. 7 August 2012. Retrieved 11 March 2014.
  23. ^ "Arava : EPAR - Product Information" (PDF). European Medicines Agency. Sanofi-Aventis Deutschland GmbH. 21 November 2013. Retrieved 11 March 2014.
  24. ^ "Data Sheet Arava" (PDF). Medsafe. sanofi-aventis new zealand limited. 29 June 2012. Retrieved 11 March 2014.
  25. ^ "ARAVA (leflunomide) tablet, film coated [sanofi-aventis U.S. LLC]". DailyMed. sanofi-aventis U.S. LLC. November 2012. Retrieved 11 March 2014.
  26. ^ "Arava 10mg Tablets - Summary of Product Characteristic". electronic Medicines Compendium. SANOFI. 21 February 2014. Retrieved 11 March 2014.
  27. ^ Hirabayashi Y, Shimizu H, Kobayashi N, Kudo K (2006). "Leflunomide-induced pneumonitis in a patient with rheumatoid arthritis". Internal Medicine. 45 (10): 689–91. doi:10.2169/internalmedicine.45.1455. PMID 16778342.
  28. ^ a b Lee SS, Park YW, Park JJ, Kang YM, Nam EJ, Kim SI, et al. (2009). "Combination treatment with leflunomide and methotrexate for patients with active rheumatoid arthritis". Scandinavian Journal of Rheumatology. 38 (1): 11–4. doi:10.1080/03009740802360632. PMID 19191187. S2CID 205543918.
  29. ^ a b Fox RI, Herrmann ML, Frangou CG, Wahl GM, Morris RE, Strand V, Kirschbaum BJ (December 1999). "Mechanism of action for leflunomide in rheumatoid arthritis". Clinical Immunology. 93 (3): 198–208. doi:10.1006/clim.1999.4777. PMID 10600330.
  30. ^ a b Melchiorri D, van Zwieten-Boot B, Maciulaitis R, Vilceanu M, Bruins Slot K, Hudson I, Hemmings R, Enzmann H, Demolis P. "Assessment report. AUBAGIO (international non-proprietary name: teriflunomide). Procedure No. EMEA/H/C/002514/0000" (PDF). European Medicines Agency. European Medicines Agency. p. 119. Retrieved 5 June 2015.
  31. ^ Rozman B (2002). "Clinical pharmacokinetics of leflunomide". Clinical Pharmacokinetics. 41 (6): 421–30. doi:10.2165/00003088-200241060-00003. PMID 12074690. S2CID 33745823.
  32. ^ "Clinical Pharmacology/Biopharmaceutics Review. Product: ARAVA (leflunomide tablets). Application Number: NDA 20905" (PDF). U.S. Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation and Research. Retrieved 15 April 2016.
  33. ^ "Summary of Opinion (Initial Authorisation): Aubagio (teriflunomide)" (PDF). European Medicines Agency. Retrieved 15 April 2016.

추가 읽기

외부 링크

  • "Leflunomide". Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine.