벨리무맵

Belimumab
벨리무맵
Belimumab 5Y9K.png
벨리마밥의 팹 파편.PDB: 5Y9K
모노클로널항체
유형항체전체
원천인간
대상B세포활성화인자(BAFF, BLys)
임상 데이터
상호벤리스타
기타 이름림프 Stat-B
AHFS/Drugs.com모노그래프
Medline Plusa611027
라이선스 데이터
임신
카테고리
루트
행정부.		정맥 주사
ATC 코드
법적 상태
법적 상태
식별자
CAS 번호
드러그뱅크
켐스파이더
  • 없음.
유니
케그
첸블
화학 및 물리 데이터
공식C6358H9904N1728O2010S44
몰 질량144121.90 g/140−1
☒NcheckY (이게 뭐죠?) (표준)

Benlysta라는 상표명으로 판매되는 Belimumab은 B-림프구 자극제(BLYS)[5]로도 알려진 B-세포 활성화인자(BAFF)[4]를 억제하는 인간 모노클로널 항체이다.미국,[6][7] 캐나다 및 유럽연합에서는[3] 전신성 홍반성 루푸스(SLE)를 치료하는 것이 승인되었습니다.

가장 흔한 부작용으로는 기관지염(폐 감염)과 요로 감염(소변을 생성하거나 운반하는 구조물), 설사, 메스꺼움(아픈 [3]느낌) 등이 있다.어린 [3]아이들에게서 감염 가능성이 더 높을 수 있다.

의료 용도

Belimumab은 주로 전신성 홍반성 낭창 환자에게 사용된다.2011년 도입 당시 56년 [6]만에 처음으로 루푸스 치료제가 승인됐다.2012년 [8]1분기에 매출은 3,120만달러로 증가했습니다.

임상시험에서는 벨리미맵이 [9][10][11]SLE 치료에 안전하다는 것을 발견했지만, 유익성의 크기는 [6]작았고, 3단계 시험에서는 신장 및 뇌 손상을 포함한 SLE의 가장 심각한 경우를 제외했다.미국 식품의약국(FDA)의 검토자들은 이 약물이 "원래" 효과가 있을 뿐이며 치료 그룹에서 더 많은 사망자가 발생했다고 우려했다.옹호자들은 벨리마밥이 약간의 효율성 외에도 환자들이 코르티코스테로이드의 [12]사용을 상당히 줄일 수 있게 해주었다고 말했다.

Belimumab은 류마티스 [13]관절염 임상 2상에서는 효과가 없었다.셰그렌 [14]증후군에 대한 2단계 시험에서 중간 정도의 효과가 있었다.

2020년 12월 벨리미맵은 표준 치료제와 함께 [15]루푸스 신염 치료제로 FDA에 의해 승인되었다.

부작용과 상호작용

벨리미탭과 함께 보고된 일반적인 부작용에는 메스꺼움, 설사, 발열뿐만 아니라 과민성 및 주입 부위 반응이 포함되었으며, 이는 환자의 0.9%에서 심각했다.규제 기관들은 환자에게 벨리마브 [16]주입 전에 항히스타민제를 투여할 것을 권고한다.

벨리미맵은 면역억제제이기 때문에 [17]위약으로 치료받은 환자보다 약물로 치료받은 환자들 사이에서 더 심각한 감염과 사망이 보고되었다.

어떤 상호작용 연구도 수행되지 않았지만, 벨리맵과 다른 면역 억제제, 특히 항CD20 치료법과 같은 B 림프구를 대상으로 하는 것을 결합하면 심각한 감염의 위험을 증가시킬 수 있다.마찬가지로 벨리미맵을 정맥주사 시클로포스파미드 또는 생백신과 결합하는 것은 [2][16]권장되지 않는다.

작용 메커니즘

BAPP의 호모트리머와 결합하는 3분자의 벨리미탭(황갈색/주황색)을 나타내는 공간 채우기 모델.PDB: 5Y9J

정상적인 면역 반응의 일부인 B 림프구(B 세포)는 또한 SLE와 같은 자가 면역 질환에서 볼 수 있는 과격한 반응에 책임이 있다. B 세포는 골수에서 발달하고 2차 림프 기관과 내장에서 말초적으로 계속 성숙한다.자가면역 B세포가 신체 자신의 조직을 공격할 때, 그들은 보통 세포 자살에 의해 파괴된다.연구자들은 자가면역 B세포가 증식할 때 SLE가 발생하며 생존요인이 세포 자살로부터 SLE를 보호한다는 이론을 세운다.

B-림프구 자극제(BLYS)라고도 불리는 B세포 활성화인자(BAFF)는 B세포의 발달과 생존에 필요하다.SLE 환자의 경우 BAPP가 과도하게 압박되어 자가면역 B세포의 증식과 생존을 유발할 수 있습니다.Belimumab은 BAPP에 바인드하여 B셀에 바인드하지 않도록 합니다.BAPP가 없으면 B세포는 자살하고 더 이상 SLE의 자가면역 손상에 기여하지 않습니다.

BAPP는 단구 및 대식세포, 골수 간질세포, 특정 교아종의 성세포, 류마티스 관절염의 활액세포 및 셰그렌 증후군의 침상피세포 등 다양한 세포에 의해 분비된다.B 림프구의 세 가지 막 수용체와 상호작용합니다.

  • BAFF-R(BAFF 수용체)
  • BCMA(B세포 성숙항원)
  • TACI(경막활성화제, 칼슘조절제 및 사이클로필린배위자 인터랙터)

BAPP가 B세포에서 BAPP-R과 BCMA에 결합하면 생존인자인 Bcl-2의 수치가 증가한다.세 개의 BAPP 수용체가 모두 자극되면 세포 증식과 분화에 기여하는 NF 카파 B의 수치가 핵에서 증가한다.

BAPL과 유사한 또 다른 B세포 활성화 인자는 APRIL(증식 유도 리간드)[18]이지만 APRIL은 BAPP-R이 아닌 BCMA와 TACI만 활성화한다.

Belimumab은 순환하는 B세포의 수를 감소시키지만, 항CD20 모노클로널 항체는 그 수를 더욱 감소시킨다.belimumab은 주로 순환하는 용해성 BAPP에 결합하므로 IgG1형 [19][better source needed]항체에서 기대할 수 있는 항체 의존성 세포독성을 유도하지 않을 수 있다.

검출과 이력

B세포 활성화 인자는 1999년 5월 국립 유대인 건강(이전의 국립 유대인 의학 연구 센터)과 콜로라도 대학의 연구자들에 의해 발견된 자연 발생 단백질로, 그들은 공동으로 그들의 발견을 상세히 기술한 논문을 발표했고 단백질 이름을 TAL-1이라고 [20]명명했다.이 단백질은 1999년 6월에 발표된 다른 논문에서 BAPP로 명명되었고, 그 해 7월에 발표된 논문에서 HGS는 그것을 BLyS(B 림프구 [21]자극제의 줄임말)라고 불렀다.6년 후, B세포 분화, 생존, 활성화에서 BLys의 핵심 역할을 보여주는 연구가 [22]발표되었습니다.

2000년 10월, HGS와 캠브리지 항체 기술(CAT)은 BLyS를 대상으로 한 모노클로널 항체를 공동 개발하기로 합의했다.이 계약에 따라 CAT는 항체를 식별하고 HGS는 임상시험에 [23]사용할 적절한 항체를 선택합니다.2003년 CAT 연구진은 파지 디스플레이 기술을 사용하여 1,000개 이상의 다른 항체를 추출했으며, 그 중 절반은 BLys의 [24]수용체에 대한 결합을 억제했다고 보고했다.그 해 말, 이 항체들 중 하나가 분리되고 특징지어졌습니다.그것은 LimpoStat-B로 명명되었고 그 후 벨리미맵으로 [25]불렸다.

2006년 8월, HGS와 GlaxoSmithKline(GSK)은 GSK의 지원을 받아 벨리마밥에 대한 단계 III 시험을 실시하는 공동 개발 및 상용화 계약을 체결했습니다.양사는 계약에 [23]따라 상용화된 제품의 3단계/IV 개발 비용, 판매 및 마케팅 비용 및 이익을 균등하게 분담한다.2007년 2월 13일, HGS와 GSK는 활동성 홍반성 [26]낭창 환자의 벨리맵 임상시험 2회 중 첫 번째 임상시험 개시를 발표했다.

루푸스 활성에 대한 SELENA-SLEDAI 평가에서 6점 이하의 총 1,684명의 환자가 참여하는 2단계 III 임상 연구가 수행되었다.52주 후 SELENA-SLEDAI 평가에서 주요 최종 포인트는 4파운드 감소 및 기타 몇 가지 요인이었다.Belimumab은 반응률을 크게 향상시키고 질병 활동 및 심각한 플레어를 감소시켰으며 잘 견뎌냈다.표준 치료 외에 벨리미맵(10mg/kg)으로 치료받은 환자 중 58%가 52주 동안 SELENA-SLEDAI 점수가 4점 이상 감소했으며,[9][10] 플라시보 치료 환자의 46%는 이에 비해 높았다.그러나 아프리카계 미국인 또는 아프리카계 혈통의 환자들은 벨리미탭에 [27][28][29]대해 유의미한 반응을 보이지 않았다.

이러한 시험에는 신장이나 중추신경계에 대한 적극적인 손상을 수반하는 가장 심각한 형태의 SLE 환자는 포함되지 않았다.활동성 신장 질환이 있는 피험자들은 2단계 [30]시험에 포함되었다.

FDA 승인

벨리맵은 2011년 3월 9일 SELENA-SLEDA 척도의 4점 개선이 미미하다는 자문위원들의 우려와 치료 [27][32]그룹의 추가 사망에 대한 보류에도 불구하고 SLE 치료에 대한 FDA 승인을 받았다.[31]그것은 캐나다와 유럽연합에서도 [7][3]승인되었다.

치료에 필요한 개수에 따라 약 11명의 환자가 치료를 받아야만 [medical citation needed]혜택을 볼 수 있습니다.

비용.

전형적인 미국 교육 센터에서는 벨리미탭으로 치료한 첫 해에 드는 총 [33]비용은 28,000달러입니다.벨리마밥은 프레니손, 히드록시클로로킨, 경구용 메토트렉세이트, 아자티오프린, 마이코페놀레이트 [33]모페틸을 포함한 루푸스 치료에 사용되는 다른 약들보다 훨씬 더 비싸다.

영국 국립보건의료연구소는 벨리미맵 비용을 품질조정 수명(QALY)당 61,200파운드로 계산했습니다.이는 QALY당 통상적으로 허용되는 비용인 20,000~3,000파운드보다 많은 금액입니다.제조업체는 영국 국민건강서비스에 기밀 금액을 할인해 주었지만 여전히 허용 [34]범위 내에 있지 않았습니다.

관련 약물

수용성 BAPP와 막결합 BAPP의 억제제인 Blisibimod는 임상시험에서 B세포의 유사한 감소를 보였으며 낭창 환자를 위한 2상 임상연구에서 연구되고 있다.

BR3-Fc는 BAPP-R의 세포외 리간드 결합부로 구축된 재조합 융합 단백질로 BLyS에 의한 수용체 활성화를 차단하고 의약품 개발 초기 [35]단계에 있다.

항CD20 모노클로널 항체인 리턱시맵은 몇 가지 징후로 승인되었다.Ocrelizumab, ofatumumab 및 "3세대" 안티 CD20 모노클로널이 개발 중입니다.

B 림프구 과잉활성을 다루는 다른 약물로는 Atacicept가 있다.아타시셉트는 TACI의 세포외 리간드 결합부로 구축되어 APRIL과 BLyS까지 TACI의 활성화를 차단하는 재조합 융합 단백질이다.다발성 경화증에 [36][37]대한 2기 임상시험에서 실패했어요.

레퍼런스

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외부 링크

  • "Belimumab". Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine.