mTORC2

mTORC2
mTOR
식별자
기호MTOR
Alt. 기호FRAP, FRAP2, FRAP1
엔씨비유전자2475
HGNC3942
오밈601231
RefSeqNM_004958
유니프로트P42345
기타자료
EC 번호2.7.11.1
로커스1번 씨 p36
릭터
식별자
기호릭터
엔씨비유전자253260
HGNC28611
RefSeqNM_152756
기타자료
로커스5번 씨 페이지 13.1
MLST8
식별자
기호MLST8
엔씨비유전자64223
HGNC24825
오밈612190
RefSeqNM_022372
유니프로트Q9BVC4
기타자료
로커스16번 씨 페이지 13.3
맵캡1
식별자
기호맵캡1
엔씨비유전자79109
HGNC18752
오밈610558
RefSeqNM_001006617.1
유니프로트Q9BPZ7
기타자료
로커스9번 씨 Q34.11

mTOR 콤플렉스 2(mTORC2)는 세린/트레오닌 키나아제 mTOR에 의해 형성되는 급성 라파마이신 민감 단백질 복합체로 세포 증식과 생존, 세포이동과 세포골격계 리모델링을 규제한다.[1]콤플렉스 자체는 7개의 단백질 서브유닛으로 구성돼 다소 규모가 크다.The catalytic mTOR subunit, DEP domain containing mTOR-interacting protein (DEPTOR), mammalian lethal with sec-13 protein 8 (mLST8, also known as GβL), and TTI1/TEL2 complex are shared by both mTORC2 and mTORC1. Rapamycin-insensitive companion of mTOR (RICTOR), mammalian stress-activated protein kinase interacting protein 1 (mSIN1), and proteinictor 1과 2 (Protor1/2)로 관찰된 ictor는 mTORC2에 대한 기질 결합을 위한 비계 단백질인 것으로 밝혀졌다.[2][3][4]

함수

mTORC1에 비해 이해도가 낮지만, 성장요인에 의한 생존키나제 Akt.[5] mTORC2 활성화가 PI3K 의존적 방식으로 mTORC2-리보솜 연관성을 촉진함으로써 성장요인에 대응하고 세포대사와 세포 생존을 조절하는 것으로 나타났다.[6]이 단지는 또한 F-actin 응력 섬유, 팍실린, RoA, Rac1, Cdc42, 단백질 키나제 Cα(PKCα)[7]의 자극을 통해 액틴 시토스켈레톤 조직에서도 중요한 조절기 역할을 한다.

mTORC2 also regulates cellular proliferation and metabolism, in part through the regulation of IGF-IR, InsR, Akt/PKB and the serum-and glucocorticoid-induced protein kinase SGK. mTORC2 phosphorylates the serine/threonine protein kinase Akt/PKB at a serine residue S473 as well as serine residue S450.세린의 인산화효소는 PDK1에 의한 Threonine T308 잔류물에서 Akt 인산화효소를 자극하여 완전한 Akt 활성화를 유도한다.[8][9]쿠르쿠민은 세린의 인산화를 방지하여 두 가지 모두를 억제한다.[10]더욱이, mTORC2 활동은 자동포기[11][12](macroautophagy[13] 및 chaperone-mediated autophagy)의 규제에 관련되어 있다.[14]또한 mTORC2는 티로신 잔류물 Y1131/1136과 Y1146/1151에서 각각 티로신 키나제 활성과 인산염 IGF-IR 및 인슐린 수용체를 가지고 있어 IGF-IR과 IsR의 완전 활성화가 이루어진다.[15]

세포 내 mTORC2의 정확한 국산화 여부는 아직 불분명하다.활동성에 근거한 일부 연구 결과는 mTORC2의 가능한 부지로 미토콘드리아와 같은 세포 내부를 지적하는 반면,[6] 다른 연구결과들은 이 단지가 플라스마 막에 추가적으로 위치할 수 있다는 것을 암시한다. 그러나 이는 Akt와의 연관성 때문일 수 있다.[16]이러한 막이 세포 맥락에서 mTORC2 활동을 표시하는지, 아니면 이들 풀이 mTORC2 기판의 인산화 작용에 기여하는지 명확하지 않다.[17]

규정 및 신호

mTORC2는 인슐린, 성장인자, 혈청, 영양소 수준에 의해 조절되는 것으로 보인다.[18]원래 mTORC2는 라파마이신에 대한 급성노출이 mTORC2 활동이나 Akt 인산화에 영향을 미치지 않기 때문에 라파마이신 불감증 실체로 확인되었다.[8]반면,고 이에 따라 새로운 mTORC2.[19]mTORC2의 형성 정도로 vivo에 암 세포와 정상의 만성적인 치료에 의해서 억제될 수 있억제 자유 mTOR의 분자rapamycin 억제를 홍보하고 기존 mTORC2s에 영향을 주지 않는 그러나 후속 연구들은 세포주 적어도 rapamycin기 위해서는 만성 노출을 보여 주었다.t간이나 지방 조직과 같은 [20][21]문제들또한 Torin-1은 mTORC2를 억제하는 데 사용될 수 있다.[13][22]

업스트림 신호

다른 PI3K 조절 단백질과 유사하게, mTORC2는 mSin1 하위 단위를 가지고 있는데, 이 소단위에는 인광노시티드 결합 PH 도메인이 포함되어 있다.이 영역은 mTORC2 활동의 인슐린 의존적 조절에 필수적이며 인슐린이 없을 때 mTORC2의 촉매적 활동을 억제한다.PI3K에서 생성된 PIP에3 혈장 막에서 결합하면 이 자동 인히비션 기능이 해제된다. mSin1 서브유닛은 Akt에 의해 인광 처리될 수도 있다.이는 Akt의 부분 활성화가 mTORC2의 활성화를 자극하는 포지티브 피드백 루프의 존재를 나타낸다.이 복합체는 그 후 인산화하여 Akt를 완전히 활성화한다.[1][23][24]

놀라운 것은 mTORC2 신호도 mTORC1에 의해 규제된다는 것이다.이는 mTORC1과 인슐린/PI3K 신호 사이에 음성 피드백 루프가 존재하기 때문이다.Akt와 mTORC2 업스트림 인슐린/IGF-1 수용체 신호의 음성 조절기인 Grb10은 인산염화되어 mTORC1에 의해 활성화된다.[25] 또한 G 단백질 신호의 일부 성분이 Ric-8B 단백질과 일부 지질대사물로서 mTORC2 활성의 중요한 조절체로 밝혀졌다.[26][27][28]

다운스트림 신호

그 AGC(PKA/PKG/PKC)단백질 인산화 효소 가족 몇명의 인산화를 통해 주로 MTORC2 컨트롤 세포 생존과 확산. mTORC2지만 야전 하역 장비 사는 가족의 세포 이동과cytoskeletal 대대에서 다양한 규제 기능한 다른 회원 phosphorylate 수 있PKCα[29]을 통해actin cytoskeleton을 규제한다.[30][31일]mTORC2인산염과 그에 따라 Akt의 활성화에 중추적인 역할을 수행하는데,[32] Akt는 한번 활성화되면 PI3K 다운스트림에서 활력징후 성분으로 SGK1, PKC, HDAC의 인산염에서도 중요한 역할을 한다.[34][12]

질병에서의 역할

mTORC2는 대사 조절에 중요한 역할을 하기 때문에 많은 인간의 병리학과도 연결될 수 있다.mTORC2를 포함한 mTOR 신호의 규제완화는 인슐린 신호의 전도에 영향을 미치기 때문에 인슐린 신호의 생물학적 기능에 지장을 주고 제2형 당뇨병과 같은 대사장애를 초래할 수 있다.[35]많은 종류의 인간 암에서 mTORC2 핵심부품의 돌연변이와 이상증폭에 의한 mTORC2의 초활성화가 자주 관찰된다.[36]대사 수준에서, mTORC2의 활성화는 암세포의 포도당 대사 변경과 관련된 과정을 자극하는데, 모두 워버그 효과라고 알려져 있다.[37]mTORC2 매개 지질생식증은 글리세로인스포리피드의 자극과 스핑골리피드 합성을 통한 간세포암 촉진과 관련이 있다.[38]

mTORC2는 라파마이신에는 급성 무감각이지만 만성 라파마이신 치료는 mTORC2 신호를 없애 인슐린 저항성과 포도당 과민증으로 이어진다.[1][39][12]이와는 대조적으로 이중 mTORC1/2 억제제인 토린1의 식이 투여로 D. 멜라노가스터의 수명이 길어지고 생식능력은 감소되지 않았으며, mTORC2 다운스트림 대상인 Akt haploinarcent는 생쥐의 수명을 연장시켰다.[41]

mTORC2 경로는 폐섬유화의 병원생성에 중요한 역할을 하며, 사파니세르티브(MLN-0128)와 같은 활성 부위의 억제제는 이 질병과 유사한 섬유성 폐질환의 치료에 잠재력을 가지고 있다.[42]

만성 mTORC2 활동은 리소좀 기능을 손상시켜 전신 루푸스 홍반에서 역할을 할 수 있다.[43]

조직 특유의 Rictor 손실과 따라서 비활성 mTORC2를 가진 생쥐를 이용한 연구는 mTORC2가 포도당 동점선 조절에 중요한 역할을 한다는 것을 밝혀냈다.유전자 릭터(Rictor)의 간 삭제를 통한 간 특이적 mTORC2 교란은 포도당 과민증, 간 인슐린 저항성, 간 지방생식 감소, 남성 수명을 감소시킨다.[44][45][46][47][48]Rictor 삭제를 통한 mTOCC2의 아디포스 특이 교란은 어린 생쥐의 고지방 식단으로부터 보호할 수 있지만,[49] 나이가 든 생쥐의 경우 간정위축증과 인슐린 저항성을 유발한다.[50]mTORC2의 골격근에서 역할은 밝히지만 mTORC2/Rictor이 감소 insulin-stimulated 포도당 활용하여 골격근 결과 유전자에 대한 손실, 그리고mTOR 인산화 효소 억제제의 인슐린 저항성에 미치는 영향에 대한 저항, mTOR에 포도당 항상성의 이 조직에서 같의 법규에 중대한 역할을 강조하는 시간이 걸렸다.[51][52][53]췌장 베타세포에서 mTORC2/Rictor의 상실은 베타세포 질량과 인슐린 분비량 감소, 고혈당증 및 포도당 과민증을 유발한다.[54] 생쥐의 시상하부에서 mTORC2 활성도는 나이가 들수록 증가하며, 저혈당 신경세포에서 Rictor를 삭제하면 생쥐의 비만, 허약성, 수명이 짧아진다.[55]

참조

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