니코틴아마이드아데닌디뉴클레오티드

Nicotinamide adenine dinucleotide
니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 인산염(NADP/+NADPH)과 혼동해서는 안 된다.

니코틴아마이드아데닌디뉴클레오티드
Skeletal formula of the oxidized form
Ball-and-stick model of the oxidized form
이름
기타 이름
DPN(Diphosphophyridine nucleotide+), Coenzyme I
식별자
3D 모델(JSmol)
체비
켐벨
켐스파이더
드러그뱅크
ECHA InfoCard 100.000.169 Edit this at Wikidata
케그
펍켐 CID
RTECS 번호
  • UU3450000
유니
  • InChI=1S/C21H27N7O14P2/c22-17-12-19(25-7-24-17)28(8-26-12)21-16(32)14(30)11(41-21)6-39-44(36,37)42-43(34,35)38-5-10-13(29)15(31)20(40-10)27-3-1-2-9(4-27)18(23)33/h1-4,7-8,10-11,13-16,20-21,29-32H,5-6H2,(H5-,22,23,24,25,33,34,35,36,37)/t10-,11-,13-,14-,15-,16-,20-,21-/m1/s1 checkY
    키: BAWFJGJZIFOR-NYOXOHSA-N checkY
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특성.
C21H27N7O14P2
어금질량 663.43 g/190
외관 화이트 파우더
녹는점 160°C(320°F, 433K)
위험
산업안전보건(OHS/OSH):
주요 위험
 위험하지 않음
NFPA 704(화재 다이아몬드)
1
1
0
달리 명시된 경우를 제외하고, 표준 상태(25°C [77°F], 100 kPa)의 재료에 대한 데이터가 제공된다.
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Infobox 참조 자료

니코틴아마이드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD)는 코엔자임(coenzyme)의 중심 물질로 신진대사의 중심이다.모든 살아있는 세포에서 발견되는 NAD는 인산염 그룹을 통해 결합되는 두 개의 뉴클레오티드로 구성되어 있기 때문에 디뉴클레오티드라고 불린다.한 뉴클레오티드에는 아데닌 뉴클레오바아제, 다른 니코틴아미드가 들어 있다.NAD는 각각 NAD와+ NADH(수소의 경우 H)로 약칭되는 산화형과 환원형의 두 가지 형태로 존재한다.

신진대사에서 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(nicotinamide adenine dinucleotide)는 한 반응에서 다른 반응으로 전자를 운반하는 리독스 반응에 관여한다.따라서, 공동 인자(co factor)는 세포에서 두 가지 형태로 발견된다: NAD는+ 산화 물질이다 – 그것은 다른 분자로부터 전자를 받아들이고 감소한다.이 반응은 H와+ 함께 NADH를 형성하는데, NADH는 그 후 전자 기증을 위한 환원제로 사용될 수 있다.이러한 전자전달 반응은 NAD의 주요 기능이다.그러나, 그것은 또한 다른 세포 과정에서도 사용되는데, 특히 가장 두드러지는 것은 전이 후 수정에서 각각 단백질에 화학 그룹을 추가하거나 단백질을 제거하는 효소의 기질로 사용된다.이러한 기능의 중요성 때문에 NAD 대사에 관여하는 효소는 약물 발견의 대상이다.

유기체에서 NAD는 각각의 아미노산의 경우인 트립토판이나 아스파르트산으로부터 단순한 건물블록(de novo)으로부터 합성될 수 있다. 또는, 코엔자임의 더 복잡한 구성 요소들은 니아신 같은 영양성 화합물로부터 흡수된다; 유사한 화합물들은 NAD의 구조를 분해하는 반응에 의해 생성된다.각 활력 상태로 다시 "재활용"하는 인양 경로

일부 NAD는 코엔자임 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 인산염(NADP)으로 변환된다. NAD의 화학성분은 주로 아나볼릭 신진대사의 공동 인자 역할을 하지만 NAD와 거의 유사하다.

NAD+ 화학 종의 위첨자 첨가 부호는 질소 원자 중 하나에 대한 공식적인 전하를 반영한다. 이 종은 생리학적 pH. NADH 조건 하에서 1의 (음) 이온 전하를 가진 단일 전하 음이온이다. 반대로 NADH는 이중 전하 음이온이다.

물리적 및 화학적 특성

추가 정보:레독스

니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드는 두 개의 뉴클레오시드로 구성되며, 화인산염으로 결합된다.뉴클레오시드는 각각 리보스 링을 포함하며, 하나는 첫 번째 탄소 원자(1' 위치)에 아데닌이 부착된 (아데노신 디포스포산 리보스)와 다른 하나는 이 위치에 니코틴아미드가 있다.[1][2]

니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드의 리독스 반응.

화합물은 H의− 등가물을 받아들이거나 기증한다.[3] 그러한 반응(아래 공식으로 요약)은 수소 이온(H−)과 양성자(H+)의 형태로 반응제(R)에서 두 개의 수소 원자를 제거하는 것을 포함한다.양성자는 용액으로 방출되고, 환원제 RH는2 산화되며 NAD는+ 니코티나미드 링에 하이드라이드를 전달하여 NADH로 감소한다.

RH2 + NAD+ → NADH + H+ + R;

수이드라이드 전자쌍으로부터 한 전자가 NAD의+ 니코틴아미드 링의 양전하 질소로 전달되고, 두 번째 수소 원자는 이 질소 반대편의 C4 탄소 원자로 전달된다.NAD+/NADH redox 쌍의 중간점 전위는 -0.32볼트여서 NADH가 강력한 환원제로 된다.[4]NADH가 또 다른 분자를 감소시키고 NAD로+ 다시 산화되면 그 반응은 쉽게 되돌릴 수 있다.이것은 코엔자임이 소비되지 않고 NAD와+ NADH 형태들 사이에서 연속적으로 순환할 수 있다는 것을 의미한다.[2]

외관상 이 코엔자임의 모든 형태는 백색 아모르퍼스 분말로서 흡습성이 뛰어나고 수용성이 높다.[5]고형물은 건조하고 어두운 곳에 보관하면 안정적이다.NAD+ 용액은 4℃와 중성 pH에서 약 1주일 동안 무색·안정적이지만 산성 용액이나 알칼리성 용액에서 빠르게 분해된다.분해 후 효소 억제제인 제품을 형성한다.[6]

NAD와+ NADH의 UV 흡수 스펙트럼.

NAD와+ NADH 모두 아데닌 때문에 자외선을 강하게 흡수한다.예를 들어 NAD의+ 피크 흡수량은 259나노미터(nm)의 파장에 있고, 소멸 계수는 16,900Mcm이며−1−1, NADH도 더 높은 파장에서 흡수되며, 소멸 계수는 6,220Mcm으로−1−1 339nm의 UV 흡수 피크가 있다.[7]높은 파장에서 산화된 코엔자임과 감소된 형태의 자외선 흡수 스펙트럼의 차이는 분광도계를 사용하여 340 nm의 UV 흡수량을 측정함으로써 효소 분석에서 하나로의 변환을 간단하게 측정할 수 있게 한다.[7]

NAD와+ NADH도 형광에 차이가 있다.수용액에서 NADH를 자유롭게 확산시키면서 니코틴아미드 흡광도가 약 335nm(UV 근처)에 흥분하면 형광 수명은 0.4나노초인 445-460nm(보라색에서 파란색까지)로 형광물질을 배출하는 반면 NAD는+ 형광물질을 배출하지 않는다.[8][9]NADH가 단백질에 결합하면 형광 신호의 특성이 변하기 때문에 이러한 변화는 효소 운동학 연구에 유용한 분리 상수를 측정하는 데 사용될 수 있다.[9][10]이러한 형광의 변화는 형광 현미경 검사를 통해 살아있는 세포의 리독스 상태의 변화를 측정하는 데도 사용된다.[11]

세포의 농도 및 상태

랫드 간에서 NAD와+ NADH의 총량은 습중량 그램 당 약 1μmole로, 같은 세포 내 NADP와+ NADPH의 약 10배 농도의 하나이다.[12]세포사이토솔에서 NAD의+ 실제 농도는 측정하기가 더 어려워 최근 동물세포에서 추정치는 약 0.3mM,[13][14] 효모에서는 약 1.0~2.0mM이다.[15]그러나 미토콘드리아에서 NADH 형광의 80% 이상이 바운드 형태여서 용액의 농도가 훨씬 낮다.[16]

NAD+ 농도는 미토콘드리아에서 가장 높으며, 총 세포 NAD의+ 40~70%를 차지한다.[17]Cytosol의 NAD는+ 특정 막 운반 단백질에 의해 미토콘드리온으로 운반된다. 왜냐하면 코엔자임은 막을 가로질러 확산될 수 없기 때문이다.[18]NAD의+ 세포내 반감기는 한 번의 검토에 의해 1~2시간이라고 주장되었고,[19] 다른 검토에서는 세포내 1~4시간, 세포질 2시간, 미토콘드리아 4~6시간 등 구획에 근거한 다양한 추정치를 제시하였다.[20]

산화된 형태와 감소된 형태의 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 사이의 균형을 NAD+/NADH 비라고 부른다.이 비율은 세포의 리독스 상태라고 불리는 것의 중요한 구성 요소로서, 신진대사 활동과 세포의 건강 모두를 반영하는 측정이다.[21]NAD+/NADH 비율의 영향은 복잡하여 글리세랄알데히드 3-인산탈수소효소, 피루브산탈수소효소 등 몇 가지 주요 효소의 활동을 제어한다.건강한 포유류 조직에서 세포질에서 자유 NAD+ 대 NADH의 비율의 추정치는 일반적으로 약 700:1이다. 따라서 그 비율은 산화 반응에 유리하다.[22][23]총 NAD+/NADH의 비율은 훨씬 더 낮으며, 포유류의 추정치는 3-10에 이른다.[24]대조적으로 NADP+/NADPH 비는 일반적으로 약 0.005이므로 NADPH는 이 코엔자임(coenzyme)의 지배적인 형태다.[25]이러한 다른 비율은 NADH와 NADPH의 서로 다른 대사 역할의 핵심이다.

생합성

NAD는+ 두 가지 대사 경로를 통해 합성된다.그것은 아미노산에서 나오는 노보 경로나 NAD로+ 돌아가는 니코틴아미드 같은 미리 형성된 구성품을 재활용하여 인양 경로에서 생산된다.포유류에서 대부분의 조직이 NAD를+ 인양 경로로 합성하지만, 훨씬 더 많은 de novo 합성이 트립토판으로부터 간, 니코틴산으로부터 신장과 대식세포에서 발생한다.[26]

드노보 생산

척추동물의 NAD를+ 합성하고 소비하는 일부 대사 경로.약어는 본문에 정의되어 있다.

대부분의 유기체는 간단한 성분으로 NAD를+ 합성한다.[3]구체적인 반응 세트는 유기체마다 다르지만 공통적인 특징은 동물과 일부 박테리아에서 트립토판(Trp) 또는 일부 박테리아와 식물에서 아스파르트산(Asp)으로 아미노산으로부터 퀴놀린산(QA)을 생성하는 것이다.[27][28]퀴놀린산은 인포리보스 모뉴클레오티드(NaMN)를 전달하여 니코틴산 단핵화(NaMN)로 변환한다.그런 다음 아데닐산 아데닌 디뉴클레오티드(NaAD)를 형성하기 위해 아데닐산 모이에티가 전달된다.마지막으로 NaAD의 니코틴산 모이티는 니코틴아미드(남) 모이성으로 분비되어 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드를 형성한다.[3]

더 나아가 일부 NAD는+ NAD+ 키나아제에 의해 NADP로+ 변환되어 NAD를+ 인산화한다.[29]대부분의 유기체에서 이 효소는 미코박테리움 결핵과 초열성 고고학 피로코쿠스 호리코시와 같은 여러 박테리아가 대체 인산염 기증자로 무기성 폴리인산염을 사용하지만 인산염 그룹의 원천으로 ATP를 사용한다.[30][31]

인양 경로는 NAD에+ 대한 3개의 전구체를 사용한다.

인양경로

데 노보 길이 존재함에도 불구하고, 인양 반응은 인간에게 필수적이다; 식단에 나이아신이 부족하면 비타민 결핍 질환인 펠라그라를 일으킨다.[32]이러한 NAD에+ 대한 높은 요구 사항은 redox 반응에서 산화된 형태와 감소된 형태 사이에서 NAD의+ 순환이 코엔자임의 전체 수준을 변경하지 않기 때문에 변환 후 수정과 같은 반응에서 코엔자임(Coenzyme)의 지속적인 소비에서 기인한다.[3]포유류에서 NAD의+ 주요 공급원은 NAD를+ 활용한 효소가 생산한 니코틴아미드를 재활용하는 인양 통로다.[33]첫 번째 단계, 인양 경로에 있는 속도제한 효소는 니코틴아미드인포리보실전달효소(NAMPT)로, 니코틴아미드 단핵화(NMN). [33]NMN은 인양 경로에 있는 NAD+의 즉각적인 전구다.[34]

단순한 아미노산 전구체에서 NAD+ de novo를 조립하는 것 외에도, 세포는 피리딘 기지를 포함한 미리 형성된 화합물을 구한다.이러한 인양 대사 경로에 사용되는 비타민 전구체 3종은 니코틴산(NA), 니코틴아마이드(Nam), 니코틴아마이드 리보사이드(NR)이다.[3]이러한 화합물은 식단에서 섭취할 수 있으며 비타민 B 또는3 나이아신이라고 불린다.그러나 이러한 화합물은 세포 내에서 그리고 세포 NAD의+ 소화에 의해서도 생성된다.이러한 인양 경로에 관여하는 효소 중 일부는 세포핵에 집중되어 있는 것으로 보이며, 이는 이 오르가넬에서 NAD를+ 소비하는 높은 수준의 반응을 보상할 수 있다.[35]포유류 세포가 주위로부터 세포외+ NAD를 흡수할 수 있고,[36] 니코틴아마이드와 니코틴아마이드 리보사이드 모두 내장에서 흡수될 수 있다는 보고도 있다.[37]

미생물에 사용되는 인양 경로는 포유류와 다르다.[38]효모 칸디다 글라브라타, 헤모필루스 인플루오르세균과 같은 일부 병원균은 NAD를++ 합성할 수는 없지만, 구조 경로를 가지고 있으므로 NAD의+ 외부 공급원이나 그 전구체에 의존한다.[39][40]더욱 놀라운 것은 세포내+ 병원체 클라미디아+ 트라코마티스(Chlamydia trachomatis)인데, NAD와 NADP의 생합성 또는 인양에 관련된 어떤 유전자에 대해서도 인지할 수 있는 후보가 없으며, 숙주로부터 이러한 코엔자임을 획득해야 한다.[41]

기능들

Rossmann은 Cryptosporidium parvum의 젖산 탈수소효소의 일부를 접어서 NAD를+ 빨간색으로, 베타 시트를 노란색으로, 알파 헬리케스를 보라색으로 표시한다.[42]

니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드는 신진대사에 있어 몇 가지 필수적인 역할을 한다.레독스 반응에서 코엔자임 역할을 하며, ADP-리보실레이션 반응에서 ADP-리보실화 반응에서 ADP-리보스 모이에티 공여자로서 제2의 메신저 분자 순환 ADP-리보스의 전구체로 작용하며, NAD를+ 사용하여 단백질에서 아세틸 그룹을 제거하는 시르투인(Sirtuins)이라는 효소 그룹의 기질 역할을 한다.이러한 대사+ 기능 외에도 NAD는 아데닌 뉴클레오티드로 나타나 세포에서 자연적으로 그리고 조절된 메커니즘에 의해 방출될 수 있으며,[43][44] 따라서 중요한 세포외 역할을 할 수 있다.[44]

NAD의 산화효소 결합

추가 정보: 단백질 구조 및 산화효소

신진대사에서 NAD의+ 주된 역할은 한 분자에서 다른 분자로 전자가 전달되는 것이다.이러한 유형의 반응은 산화효소라고 불리는 많은 효소 그룹에 의해 촉매된다.이러한 효소의 정확한 명칭은 두 기판의 이름을 포함한다. 예를 들어 NADH-ubiquinone oxidoratease는 코엔자임 Q에 의한 NADH의 산화를 촉진한다.[45]그러나 이러한 효소는 탈수소효소 또는 환원효소라고도 하며, NADH-유비퀴논 산화효소는 흔히 NADH 탈수소효소 또는 때로는 코엔자임 Q 환원효소라고 불린다.[46]

NAD+/NADH를 결합하는 효소의 다양한 슈퍼 패밀리가 있다. 가장 일반적인 슈퍼 패밀리는 로스만 폴드라고 알려진 구조 모티브를 포함한다.[47][48]이 모티브는 마이클 로스만의 이름을 따서 지어졌는데, 그는 이 구조가 뉴클레오티드 결합 단백질 내에서 얼마나 공통적인지를 처음으로 알아차린 과학자였다.[49]

Rosmann 접힘이 없는 아미노산 대사에 관여하는 NAD 결합 박테리아 효소의 예는 Pv. 토마토(PDB: 2CWH; InterPro: IPR00377)에서 찾을 수 있다.[50]

이 다이어그램에서는 상부에 하이드라이드 수용기 C4 탄소가 표시된다.니코틴아미드 링이 그림과 같이 카복시아미드가 오른쪽에 있는 페이지의 면에 놓여 있을 때, 수화물 기증자는 페이지의 면에 "위" 또는 "아래" 놓여 있다."위" 수화 전달이 클래스 A인 경우, "아래" 수화 전달이 클래스 B인 경우.[51]

산화효소의 활성 부위에서 결합하면 코엔자임(coenzyme)의 니코틴아미드 링이 다른 기질에서 하이드라이드를 받아들일 수 있도록 배치된다.이 효소에 따라, 하이드라이드 기증자는 그림에서 정의한 평면 C4 탄소의 평면 "위" 또는 "아래"에 위치한다.A급 산화효소는 위로부터 원자를 전달하고, B급 효소는 아래로부터 원자를 전달한다.수소를 수용하는 C4탄소는 프로치랄이기 때문에 효소 키네틱스에 악용해 효소의 메커니즘에 대한 정보를 제공할 수 있다.이것은 효소와 수소를 대체하는 중수소 원자를 가진 기질을 혼합하여 이루어지기 때문에, 효소는 수소가 아닌 중수소를 전달함으로써 NAD를+ 감소시킬 것이다.이 경우 효소는 NADH의 2개 스테레오 중 하나를 생성할 수 있다.[51]

단백질이 두 코엔자임을 결합시키는 방법의 유사성에도 불구하고, 효소는 거의 항상+ NAD나 NADP에+ 대해 높은 수준의 특이성을 보여준다.[52]이러한 특이성은 각각의 코엔자임들의 뚜렷한 대사 역할을 반영하며, 코엔자임 바인딩 포켓의 두 가지 타입에서 구별되는 아미노산 잔류물의 집합의 결과물이다.예를 들어 NADP 의존 효소의 활성 부위에서 기본 아미노산 사이드체인과 NADP의 산성 인산염 그룹 사이에+ 이온 결합이 형성된다.반대로 NAD에 의존하는 효소에서는 이 주머니의 전하가 역전되어+ NADP가 결합하는 것을 방지한다.그러나 이 일반적인 규칙에는 몇 가지 예외가 있으며, 알도스 환원효소, 포도당-6인산염 탈수소효소, 메틸네테트라하이드로폴 환원효소 등의 효소는 일부 종에서 두 가지 공효소를 모두 사용할 수 있다.[53]

리독스 신진대사의 역할

NAD와+ NADH가 구연산 사이클과 산화 인산화를 어떻게 연결하는지 보여주는 리독스 신진대사의 간단한 개요.
추가 정보:세포호흡과 산화인산화

산화효소에 의해 촉매되는 리독스 반응은 신진대사의 모든 부분에서 필수적이지만, 이러한 반응의 한 가지 중요한 기능은 영양소가 상대적으로 약한 이중 결합 산소에 저장된 에너지를 열 수 있게 하는 것이다.[54]여기서 포도당, 지방산 등 감소된 화합물이 산화되어 O의2 화학적 에너지를 방출한다.이 과정에서 NAD는+ 베타 산화, 글리콜리시스, 구연산 사이클의 일부로서 NADH로 감소한다.eukaryotes에서 세포질에서 생성되는 NADH에 의해 운반되는 전자는 mitochondrion (mitochondrial NAD를+ 줄이기 위해)로 전달된다.[55]그 후 미토콘드리아 NADH는 전자전달 체인에 의해 차례로 산화되는데, 전자전달 체인은 양자를 막에 걸쳐 펌프질하고 산화인산화 인산화(ATP)를 통해 ATP를 발생시킨다.[56]이러한 셔틀 시스템은 엽록체에서도 동일한 운송 기능을 가지고 있다.[57]

이러한 연계 반응 집합에 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드의 산화 및 감소된 형태가 모두 사용되기 때문에, 세포는 NAD와+ NADH의 상당한 농도를 유지하며, 높은+ NAD/NADH 비율로 이 코엔자임이 산화제와 환원제 역할을 할 수 있다.[58]대조적으로 NADPH의 주요 기능은 아나볼리즘에서 환원제로서 이 코엔자임이 지방산 합성과 광합성 등의 경로에 관여하고 있다.강력한 환원제로 리독스 반응을 유도하기 위해 NADPH가 필요하기 때문에 NADP+/NADPH 비율은 매우 낮게 유지된다.[58]

카테콜리즘에서는 중요하지만 NADH는 글루코네제네시스 같은 아나볼릭 반응에도 쓰인다.[59]아나볼리즘에서 NADH에 대한 이러한 필요성은 적은 양의 에너지를 방출하는 영양소에서 자라는 원핵생물에게 문제를 제기한다.예를 들어 니트로박터 같은 질화세균은 질산염으로 산화시켜 양성자를 펌프질하고 ATP를 발생시키기에 충분한 에너지를 방출하지만 NADH를 직접 생성하기에는 충분하지 않다.[60]아나볼릭 반응에 NADH가 여전히 필요하기 때문에 이들 박테리아는 NADH를 발생시키면서 전자 전송 체인의 일부를 역주행할 수 있는 충분한 양성자를 생산하기 위해 아질산염산화효소를 사용한다.[61]

비복제 역할

Coenzyme NAD는+ 또한 ADP-리보스 전달 반응에 소비된다.예를 들어, ADP-리보실전달효소라고 불리는 효소는 ADP-리보실화라고 불리는 변환 후 수정에서 이 분자의 ADP-리보실화효소를 단백질에 첨가한다.[62]ADP-리보실레이션은 단일 ADP-리보실화(Mono-ADP-리보실화)에서 ADP-리보실화(Moi-ADP-리보실화)를 추가하거나, 긴 분기 체인에서 ADP-리보세스를 단백질에 전이(Poly(ADP-리보실)라고 한다.[63]모노-ADP-리보실레이션은 처음에는 콜레라 독소, 특히 콜레라 독소의 집단 메커니즘으로 확인되었지만, 정상적인 세포 신호에도 관여한다.[64][65]폴리(ADP-리보실)아티온은 폴리(ADP-리보실) 중합체에 의해 수행된다.[63][66]폴리(ADP-리보스) 구조는 여러 세포 사건의 규제에 관여하며, DNA 수리 및 텔로미어 유지보수와 같은 과정에서 세포핵에서 가장 중요하다.[66]세포 내의 이러한 기능 외에도 세포외 ADP-리보실전달물질 집단이 최근 발견되었지만 그 기능은 여전히 불명확하다.[67]NAD는+ 또한 5'단자 수정으로 세포 RNA에 추가될 수 있다.[68]

순환 ADP-리보스의 구조.

세포 신호에서 이 코엔자임(coenzyme)의 또 다른 기능은 두 번째 메신저 시스템의 일부로서 ADP-리보실 사이클에 의해 NAD에서+ 생산되는 순환형 ADP-리보스의 전구체로서이다.[69]이 분자는 세포내 저장소에서 칼슘을 방출함으로써 칼슘 신호에 작용한다.[70]그것은 내포체성 망막과 같은 오르간세포의 막에 위치한 라이아노딘 수용체라 불리는 칼슘 통로를 결합하고 개방함으로써 이것을 한다.[71]

NAD는+ 또한 Sir2와 같이 NAD에 의존하는 디아세틸라제인 Sirtuins에 의해 소비된다.[72]이 효소들은 기질 단백질에서 NAD의+ ADP-리보스 모이로 아세틸 그룹을 전달함으로써 작용한다; 이것은 코엔자임(coenzyme)을 분해하고 니코틴아미드와 O-acetyl-ADP-리보스를 방출한다.시르투인은 주로 탈정화 히스톤을 통해 전사를 조절하고 뉴클레오솜 구조를 바꾸는 데 관여하는 것으로 보인다.[73]하지만, 비-히스토네 단백질은 또한 치르투인에 의해 분해될 수 있다.이러한 시르투인의 활동은 노화 규제에 있어서 그 중요성 때문에 특히 흥미롭다.[74]

다른 NAD에 의존하는 효소로는 박테리아 DNA 연대가 있는데, 이것은+ NAD를 기질로 사용하여 아데노신 단인산염(AMP) 모이성을 하나의 DNA 끝의 5' 인산염에 기증함으로써 두 개의 DNA 끝을 결합한다.이 중간은 다른 DNA 끝의 3' 히드록실 그룹에 의해 공격되어 새로운 인광체 결합을 형성한다.[75]이것은 ATP를 사용하여 DNA-AMP 중간을 형성하는 진핵 DNA 묶음과는 대조적이다.[76]

리 외NAD가+ 단백질-단백질 상호작용을 직접 조절한다는 것을 발견했다.[77]그들은 또한 DNA 수리의 연령과 관련된 감소의 원인들 중 하나가 PARP1(유방암1)에서 PARP1(폴리[poly])까지의 단백질 결합 증가일 수 있다는 것을 보여준다.노화 중에 NAD 수치가 감소함에 따라+ ADP-리보스][77] 중합효소 1)따라서 NAD의+ 변조는 암, 방사선 및 노화로부터 보호할 수 있다.[77]

NAD의+ 세포외 작용

최근 몇 년+ 동안 NAD는 세포간 통신에 관여하는 세포외 신호 분자로도 인정받고 있다.[44][78][79]NAD는+ 혈관 내 뉴런,[43] 비뇨기,[43][80] 대장에서,[81][82] 신경 분비 세포에서, [83]뇌 시냅토솜에서 방출되며,[84] 매끄러운 근육기관에서 신경에서 이펙터 세포로 정보를 전달하는 새로운 신경전달물질로 제안된다.[81][82]식물에서는 세포외 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드가 병원체 감염에 대한 내성을 유도하고 최초의 세포외 NAD 수용체가 확인되었다.[85]세포외 작용의 근본적인 메커니즘과 다른 유기체에서 인간의 건강과 생명 과정에 대한 중요성을 결정하기 위해 더 많은 연구가 필요하다.

임상적 유의성

NAD와+ NADH를 만들고 사용하는 효소는 약리학 및 향후 질병 치료 연구에 중요하다.[86]약물 설계와 약물 개발은 NAD 의존 효소의 활동을 변화시키는 구조를 바탕으로 효소 억제제나 활성제를 설계하고 NAD+ 생합성을 억제하는 세 가지+ 방법으로 NAD를 이용한다.[87]

암세포는 늘어난 글리콜리시스(glycolysis)를 활용하고, NAD는 글리콜리시스(glycolysis)를 촉진하기 때문에 니코틴아미드인산리보실전달효소(nicotinamide phoshibosyl transferase, NAD 인양경로)가 암세포에서 증폭되는 경우가 많다.[88][89]

알츠하이머병, 파킨슨병 등 신경퇴행성 질환 치료에 잠재적으로 활용될 수 있는 것으로 연구돼 왔다.[3]파킨슨병 환자에 대한 NADH(NADH 전구체를 제외한 NADH)의 위약 조절 임상시험은 아무런 효과를 나타내지 못했다.[90]

NAD는+ 미코박테리움 결핵에 의한 감염인 결핵 치료에 쓰이는 이소니아지드 약의 직접적인 표적이기도 하다.이소니아지드는 프로드약으로 일단 박테리아에 들어갔을 때 과산화효소에 의해 활성화되어 화합물을 산화시켜 자유로운 급진적 형태로 만든다.[91]그런 다음 이 래디컬은 NADH와 반응하여 효소 에노일-아킬 운반체 단백질 환원효소 [92]및 디하이드로폴 환원효소의 매우 강력한 억제제인 유도체를 생산한다.[93]

많은 산화제들이 기판으로 NAD와+ NADH를 사용하고 보존도가 높은 구조 모티브를 사용하여 결합하기 때문에 NAD에+ 기초한 억제제가 하나의 효소에 특정될 수 있다는 생각은 놀랍다.[94]단, 예를 들어, NAD+ 결합 사이트에서 미코페놀산 및 티아조푸린 화합물에 기초한 억제제가 INF 탈수소효소를 억제한다.푸린 신진대사에 있어서 이 효소의 중요성 때문에 이러한 화합물은 항암제, 항바이러스제, 면역억제제로 유용할 수 있다.[94][95]다른 약들은 효소 억제제가 아니라 NAD+ 대사에 관여하는 효소를 활성화시킨다.이러한 NAD 의존성 제산제의 활성화가 일부 동물 모델에서 수명을 연장하기 때문에 시르투인은 그러한 약물의 특히 흥미로운 표적이다.[96]레스베라트롤과 같은 화합물은 이러한 효소의 활동을 증가시킨다. 이것은 척추동물과 [97]무척추동물의 노화를 지연시키는 능력에 중요할 수 있다.[98][99]한 실험에서, NAD를 1주일 동안 투여한 생쥐는 핵-동시적 의사소통을 개선했다.[100]

박테리아와 인간 등 유기체 간 NAD+ 생합성의 대사경로가 다르기 때문에 이 대사영역은 새로운 항생제 개발의 유망한 분야다.[101][102]예를 들어, 니코틴아미드를 니코틴산으로 변환하는 니코틴아미다아제 효소는 약물 설계의 대상인데, 이 효소는 인간에게는 없지만 효모와 박테리아에는 존재하기 때문이다.[38]

박테리아학에서, 때때로 인자 V로 언급되는 NAD는 몇몇 까다로운 박테리아들을 위해 배양 미디어의 보충물로 사용된다.[103]

역사

아서 하든 NAD 공동발견자
추가 정보:생화학사

코엔자임 NAD는+ 1906년 영국의 생화학자인 아서 하든과 윌리엄 존 영에 의해 처음 발견되었다.[104]그들은 삶은 효모 추출물과 여과된 효모 추출물을 첨가하면 삶은 효모 추출물의 알코올 발효가 크게 가속화된다는 것을 알아챘다.그들은 이 효과에 책임이 있는 미확인 요인을 편법이라고 불렀다.효모 추출물의 길고 어려운 정화를 통해 이 열안정 인자는 한스 폰 오일러-첼핀에 의해 뉴클레오티드 설탕 인산염으로 확인되었다.[105]1936년 독일 과학자 오토 하인리히 워버그는 하이드라이드 전이에서 뉴클레오티드 코엔자임(coenzyme)의 기능을 보여주었고, 니코틴아미드 부분을 리독스 반응 부위로 확인했다.[106]

NAD의+ 비타민 전구체는 콘라드 엘레베젬이 간에서 니코티나미드의 형태로 "반흑색 혀" 활동이 있다는 것을 보여준 1938년에 처음 확인되었다.[107]그 후, 1939년에 그는 NAD를+ 합성하는데 니아신이 사용된다는 최초의 강력한 증거를 제공했다.[108]1940년대 초, 아서 코른베르크(Arthur Kornberg)는 생합성 경로에서 효소를 최초로 검출했다.[109]1949년 미국의 생화학자인 모리스 프리드킨과 앨버트 L. 레닝거는 NADH가 구연산 사이클과 같은 대사 경로를 산화 인산화 ATP의 합성과 연관시켰다는 것을 증명했다.[110]1958년, 잭 프레이스와 필립 핸들러는 NAD의+ 생합성에 관여하는 중간체와 효소를 발견하였다;[111][112] 니코틴산에서 나온 인양 합성을 프레이스-핸들러 경로라고 부른다.2004년에 찰스 브레너와 동료들은 NAD로+ 가는 니코틴아마이드 리보사이드 키나아제 통로를 발견했다.[113]

NAD(P)의 비역할은 나중에 발견되었다.[2]가장 먼저 확인된 것은 1960년대 초에 관찰된 ADP-리보실레이션 반응에서 NAD를+ ADP-리보오스 기증자로 사용한 것이다.[114]1980년대와 1990년대의 연구는 세포 신호에서 NAD와+ NADP+ 대사물의 활동 - 1987년에 발견된 주기적 ADP-리보스의 작용과 같은 활동을 밝혀냈다.[115]

NAD의+ 신진대사는 2000년 Sirtuins라고 불리는 NAD 의존성+ 단백질 분해효소가 발견된 후, 이마이 신이치로와 레오나드 P의 실험실에서 동료들에 의해 흥미가 높아지면서 21세기까지 치열한 연구의 영역으로 남아 있었다. 과렌테.[116]2009년 이마이씨는 포유류에서 노화와 장수의 핵심 조절자는 시르투인 1이고 1차 NAD는+ 니코틴아마이드인포리보실전달효소(NAMPT)를 합성한다는 'NAD 월드' 가설을 제안했다.[117]이마이씨는 2016년 골격근세포의 근카인과 연계해 아디포스 조직에서 나온 세포외 NAMPT가 시상하부(관제센터)에 NAD를+ 유지한다고 가정하는 'NAD 월드 2.0'으로 가설을 확대했다.[118]

참고 항목

참조

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