화학적 유발 조광화

Chemically induced dimerization

화학적 유발 조광화(CID)는 두 개의 단백질이 특정한 작은 분자, 효소 또는 다른 조광화 물질이 존재하는 곳에서만 결합하는 생물학적 메커니즘이다.[1]유전자 조작 CID 시스템은 생물학적 연구에 사용되어 단백질의 국산화 제어, 신호 전달 경로 조작 및 단백질 활성화를 유도한다.[2]null

화학적으로 유도된 조광기의 개략도.일반적으로 상호작용하지 않는 두 개의 단백질은 조광제(하단)의 존재에서 결합한다.

역사

최초의 소형 분자 CID 시스템은 1993년에 개발되어, 약 타크로리무스(FK506)의 파생품인 FK1012를 사용하여 FKBP의 호모-다이머화를 유도하였다.[2]이 시스템은 세포 표면 수용체들 사이의 결합을 유도하기 위해 생체내 사용되었는데, 세포 표면 수용체들은 투과성과 세포외 영역이 부족하기 때문에 정상적인 방법으로 결합할 수 없었다.FK1012를 셀에 추가하면 신호 전도가 발생하였다.null

화학적 유발 조광 시스템

표적 단백질 디머라이징 에이전트 참조
FKBP FKBP FK1012 [3]
FKBP 캘시뉴린 A(CNA) FK506 [4]
FKBP CyP-Fas FKCSA [5]
FKBP mTOR의 FRB(FKBP-rapamycin-binding) 영역 라파마이신 [6]
GyrB GyrB 쿠메르마이신 [7]
가이 GID1(기브벨렐린 무감각 난쟁이 1) 지브렐린 [8]
ABI PYL 압시산 [9]
ABI PYRMandi 만디프로파미드 [10]
스냅태그 헤일로태그 HAXS [11]
eDHFR 헤일로태그 TMP-HTag [12]
Bcl-xL Fab(AZ1) ABT-737 [13]

적용들

CID는 생물의학 연구에서 많은 응용에 사용되어 왔다.대부분의 응용에서 각 조광 단백질은 관심 있는 다른 단백질과 융합 구조의 일부로 표현된다.화학적 조광제를 첨가하면 두 구조물이 서로 근접하게 되며 관심 있는 단백질들 사이의 상호작용을 유도한다.CID는 단백질에서 유전자 전사, 신호 전달 및 변환 후 수정을 조절하고 감시하기 위해 사용되어 왔다.null

최근 CID는 유전자 조작 세포로부터 생체 입자, 논리 게이트의 기본 구성요소를 만드는 데도 이용되고 있다.[8]이 어플리케이션에서는 식물성 단백질과 박테리아성 단백질을 기반으로 하는 두 개의 독립적인 CID 시스템이 같은 세포에서 발현된다.각각의 단백질 세트는 별도의 화학물질을 첨가함으로써 조광하도록 유도될 수 있다.디머라이징 단백질과 융합 단백질을 생성함으로써, AND 게이트와 OR 게이트를 교란시키는 세포를 활성화시키는 막 결합 단백질과 단백질을 만들어 낼 수 있으며, 화학적 디머라이징 물질을 입력으로 삼고 주름지거나 비러프화된 상태를 출력물로 되돌려 줄 수 있다.null

참조

  1. ^ Kopytek SJ, Standaert RF, Dyer JC, Hu JC (May 2000). "Chemically induced dimerization of dihydrofolate reductase by a homobifunctional dimer of methotrexate". Chemistry & Biology. 7 (5): 313–21. doi:10.1016/s1074-5521(00)00109-5. PMID 10801470.
  2. ^ a b Fegan A, White B, Carlson JC, Wagner CR (June 2010). "Chemically controlled protein assembly: techniques and applications". Chemical Reviews. 110 (6): 3315–36. doi:10.1021/cr8002888. PMID 20353181.
  3. ^ Spencer DM, Wandless TJ, Schreiber SL, Crabtree GR (November 1993). "Controlling signal transduction with synthetic ligands". Science. 262 (5136): 1019–24. Bibcode:1993Sci...262.1019S. doi:10.1126/science.7694365. PMID 7694365.
  4. ^ Ho SN, Biggar SR, Spencer DM, Schreiber SL, Crabtree GR (August 1996). "Dimeric ligands define a role for transcriptional activation domains in reinitiation". Nature. 382 (6594): 822–6. Bibcode:1996Natur.382..822H. doi:10.1038/382822a0. PMID 8752278. S2CID 3145479.
  5. ^ Belshaw PJ, Ho SN, Crabtree GR, Schreiber SL (May 1996). "Controlling protein association and subcellular localization with a synthetic ligand that induces heterodimerization of proteins". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 93 (10): 4604–7. Bibcode:1996PNAS...93.4604B. doi:10.1073/pnas.93.10.4604. PMC 39324. PMID 8643450.
  6. ^ Rivera VM, Clackson T, Natesan S, Pollock R, Amara JF, Keenan T, et al. (September 1996). "A humanized system for pharmacologic control of gene expression". Nature Medicine. 2 (9): 1028–32. doi:10.1038/nm0996-1028. PMID 8782462. S2CID 30469863.
  7. ^ Farrar MA, Alberol-Ila J, Perlmutter RM (September 1996). "Activation of the Raf-1 kinase cascade by coumermycin-induced dimerization". Nature. 383 (6596): 178–81. Bibcode:1996Natur.383..178F. doi:10.1038/383178a0. PMID 8774884. S2CID 4264147.
  8. ^ a b Miyamoto T, DeRose R, Suarez A, Ueno T, Chen M, Sun TP, et al. (March 2012). "Rapid and orthogonal logic gating with a gibberellin-induced dimerization system". Nature Chemical Biology. 8 (5): 465–70. doi:10.1038/nchembio.922. PMC 3368803. PMID 22446836.
  9. ^ Liang FS, Ho WQ, Crabtree GR (March 2011). "Engineering the ABA plant stress pathway for regulation of induced proximity". Science Signaling. 4 (164): rs2. doi:10.1126/scisignal.2001449. PMC 3110149. PMID 21406691.
  10. ^ Ziegler MJ, Yserentant K, Middel V, Dunsing V, Gralak AJ, Pakari K, et al. (2020-04-09). "A chemical strategy to control protein networks in vivo". doi:10.1101/2020.04.08.031427. S2CID 215790898. {{cite journal}}:Cite 저널은 필요로 한다. journal=(도움말)
  11. ^ Erhart D, Zimmermann M, Jacques O, Wittwer MB, Ernst B, Constable E, et al. (April 2013). "Chemical development of intracellular protein heterodimerizers". Chemistry & Biology. 20 (4): 549–57. doi:10.1016/j.chembiol.2013.03.010. PMID 23601644.
  12. ^ Ballister ER, Aonbangkhen C, Mayo AM, Lampson MA, Chenoweth DM (November 2014). "Localized light-induced protein dimerization in living cells using a photocaged dimerizer". Nature Communications. 5 (5475): 5475. Bibcode:2014NatCo...5.5475B. doi:10.1038/ncomms6475. PMC 4308733. PMID 25400104.
  13. ^ Hill ZB, Martinko AJ, Nguyen DP, Wells JA (February 2018). "Human antibody-based chemically induced dimerizers for cell therapeutic applications". Nature Chemical Biology. 14 (2): 112–117. doi:10.1038/NCHEMBIO.2529. PMC 6352901. PMID 29200207.