페닐트로판

Phenyltropane
"페닐트로판스"가 여기로 방향을 바꾼다.목록은 페닐트로판 목록을 참조하십시오.
트로파릴:누락된 COO-연결이 있는 코카인의 구조적 아날로그 – 많은 MAT 리간드의 모화합물(여기서 O-Me의 불리한 순응).메틸은 다른 O, trans)에 있어야 한다.[1]

페닐트로판(PT)은 원래 코카인 중독과 의존성을 줄이기 위해 개발되었다.[2][3]일반적으로 이러한 화합물은 플라스말렘말 모노아민 재흡수 전달체의 억제제 역할을 한다.이 분야에서 RTI가 확고한 위치를 차지하고 있지만 이들 유사점을 준비한 연구자는 이들뿐만이 아니다.[citation needed]이 연구는 지난 몇 십 년 동안 지속되어 왔고, 최근 들어 속도를 높여, 코카인 유사 물질에 대한 연구가 중독 치료에 관심을 끌면서 수많은 페닐트로파인을 만들어냈다.

사용하다

중독

페닐트로판 화합물은 처음에 R에 의해 발견되었다.연구 중 Clarke 등. 코카인의 흥분제 성질을 남용 및 의존성 책임으로부터 분리하려고 시도한다.[4][5]최초의 간단한 페닐트로판(WIN 35065-2 및 WIN 34,428)은 β-이소머에 대해서만 행동분석에서 활성인 것으로 나타났다.해당 αβ-이소머의 활동은 실망스러웠다.

후에 WIN 35065-2와 WIN 34,428은 대부분 도파민 선택적 리웁테이크 억제제로서 NET(Norepinephrine Transport)와 세로토닌 트랜스포터(SERT)에서 일부 잔류 작용이 있는 것으로 나타났다.신경전달물질 도파민은 강화 작용제 설명의 핵심 후보물질이다.[6][7]NET가 코카인(SNDRI)의 강화 작용에 어느 정도 관여하고 있는지는 불분명하다.[8]동물 연구는 SERT를 억제하는 것이 코카인 섭취를 줄일 수 있다는 증거를 보여준다.[9]

원숭이와 쥐에 대한 동물 연구는 코카인과 함께 페닐트로판 아날로그의 자기 관리 성향을 평가하려고 노력해왔다.종종 아날로그를 세션 시작 전에 투여하여 코카인 레버가 반응하는 것을 억제할 수 있는지 확인한다.대부분의 아날로그는 DRI에 대해 일반적인 것으로 간주될 수 있는 방식으로 동작한다.특히 기관차 활동을 자극하는 경향이 있어 식품에 비해 코카인 섭취량이 선택적이지 않게 감소한다.[10]코카인 섭취를 줄일 수 있는 용량에서 대부분의 아날로그는 높은 DAT 점유율을 요구한다.[11]이것은 코카인 욕구를 감소시킬 수 있는 용량에 대해 고통받는 사람들이 행동적으로 활동할 필요가 있다는 것을 의미한다.대부분의 아날로그는 코카인을 쉽게 대체할 수 있지만, 약동학적 요인 때문에 세션당 레버 반응을 많이 이끌어내지 못한다.[12]이런 고민자들은 보강수사로 기능하기 때문에, 그들의 학대 책임에 대한 분명한 우려가 있다.

그럼에도 불구하고, 천천히 시작되는 장기간의 고민가는 합리적인 접근법처럼 보인다.페닐트로판은 코카인의 흥분제 특성과 강화 효과를 공유하기 때문에 약물 중독에 대한 동물 연구에 널리 사용되지만, 효력이 높고 덜 특정한 결합을 통해 코카인과 관련된 카디오독성을 피할 수 있다.[13]

RTI336.png

RTI-336은 코카인 중독 치료의 맥락에서 탐구되고 있는 페닐트로판의 흥미로운 예다.[14]RTI-336은 DRI이므로 코카인의 중독성을 담당하는 DAT를 특별히 목표로 한다.비록 NET 억제와 아세틸콜린제르그 작용에 대한 역할이 있을 수 있지만, 분명히 중요한 신경전달물질인 DA이다.도파민은 노르아드레날린의 생물학적 전구체다.DA는 티로신(tyrosine)으로 만들어지는데, 페닐알라닌(penylalanine)으로 만들 수 있다는 점에서 비필수 아미노산이다.

필로폰을 만드는 습성이 크게 입증될수록 덜 보강된 암페타민보다 세로토닌성이 높다.대부분의 현대적인 연구는 5-HT가 정신 자극제의 중독성 형성 잠재력과 부정적으로 상관관계가 있다는 것을 시사하고 있는데, 이것은 SRI의 특성이 유익하다고 볼 수 없다는 것은 아니다.실제로 위의 내용은 Rothman에 의해 관련 분자의 PAL-287 프로그램에 따라 작용제를 방출하는 것으로 증명되었다.다소 흥미로운 것은 RTI-112의 강화가 부족한 이유가 현재 잘 정립되어 있지만, 밀접하게 연관된 RTI-111은 코카인과 같은 비선택적 SNDRI에 전형적일 수 있는 방식으로 행동할 수 있었다는 점이다.NET의 역할이 완전히 유해한 것은 아니다.Rothman의 트랜스포터 기판에 관한 최근 논문에서, 그는 암페타민 같은 관계자의 경우, 차별 자극이 DA 방출보다 NE 방출에 의해 더 정확하게 지시된다는 것을 확립했다.이 주장은 DA의 중요성에 반하는 사건을 완화시키지는 않지만, 일반적으로 카테콜라민이 중요하다는 것을 암시한다.메틸페니데이트의 경우 정확한 비율은 50:50이다.

데시프라민과 아토모세틴은 신뢰성 있게 자가 투여되지는 않지만, 대부분의 선택적 DRI는 신뢰성이 있다.SSRI 또한 자율적으로 관리되지 않는다.따라서 이러한 신경전달물질은 코카인 및 관련 자극제의 중독성 형성에 관여할 가능성이 낮다는 점을 명심해야 한다.그럼에도 불구하고 그것들은 여전히 행동적으로 활발하며 그러한 약물이 사용자들에게서 이끌어내는 효과에 기여할 것이다.

운송업자 사이의 난잡함은 명심할 가치가 있다.모노아민 전달체는 "원래" 신경전달물질 이외의 신경전달물질을 운반할 수 있다.[15]예를 들어, DATs의 수가 적은 전전두피질의 코어(또는 쉘?)에서 DA는 대신 NET에 의해 전송된다.따라서 아토모세틴과 같은 선택적 NRI는 NET 봉쇄를 통해 이 뇌 영역의 초경막(시냅틱) DA 농도를 높일 수 있다.[citation needed]

이러한 분자 표적이 코카인 섭취를 줄이는 치료 프로그램의 목표와 관련이 적다는 맥락에서 SERT와 NET 친화력을 제거하는 것이 바람직하다.RTI-336은 코카인에 비해 대사성 노동을 하는 부위가 적어서 지속시간이 길다는 것을 분명히 알 수 있다.

바인딩 리간즈

이러한 화합물은 모노아민 전달체에 대한 높은 결합 친화력으로 주로 과학 연구에 사용되며, 서로 다른 결합 특성으로 이용 가능한 광범위한 방사선방사성 페닐트로판 화합물은 뇌에 있는 다양한 모노아민 전달체의 분포를 지도화하는 데 매우 유용하다.

기타 용도

일부 페닐트로판 유도체들은 파킨슨병[16], 알츠하이머병, 우울증, 강한 식욕억제 효과 등의 질환 치료에 의학용으로도 연구되어 비만 치료에서 체중 감량을 촉진할 수 있는 유망한 후보들이다.

구조-활동 관계

트랜스포터 선택도

화합물은 도파민,[14] 노르아드레날린[17], 세로토닌 트랜스포터 등 각 MAT의 선택성이 뚜렷하게 알려져 있다.[18]

페닐트로판 기반의 "SNDRI"도 또 다른 가능성이다.[2][3]

이소머스 연구

아래에 제시된 모든 표와 그래프는 FIC 등이 발표한 기사에서 나온 것이다.2004.[19] 요약하면 다음과 같은 관측을 할 수 있다.트로파릴, 윈35428, RTI-32는 충분히 강력하지 않다.이러한 관찰은 주로 트로파릴과 윈35428 둘 다 100mg/kg에서 경련을 일으킨다는 사실에 근거한다.트위스트 보트 이소머는 모든 경우에 불충분하다.트랜스 이소머(알파, 베타)는 너무 약해서 실제로 위험하고 죽음을 초래할 수 있다.RTI-55는 매우 강력하지만 여전히 100mg/kg의 용량으로 사망을 초래한다.It is advised to consider RTI-229. RTI-31 is the most potent isomers for the DAT and was "safe" (on a relative scale) even in the event of overdose at 100 mg/kg. RTI-51 also looks like a "good" compound, although its synthesis is slightly more difficult than for RTI-31. RTI-51 is less selective for the DAT than RTI-31 and has appreciable SERT affinity 또한.

Phenyltropaneisomers.png

MAT 바인딩 친화력

페닐트로판 3종 중 MAT IC50(및 Ki)
RTI X [3H]CFT [3H]니소세틴 [3H]파록세틴 N S N/D S/D
— H 23 ± 5 920 ± 70 (550 ± 44) 1960 ± 61 (178 ± 5.5) 1.7 11 40 85.2
— F 13.9 ± 2.0 835 ± 45 (503 ± 27) 692 ± 27 (63 ± 2.5) 1.7 11 60.1 49.8
31 CL 1.1 ± 0.1 37 ± 2.1 (22 ± 1.3) 44.5 ± 1.3 (4.0 ± 0.12) 1.7 11 33.6 40.5
32 나 1.7 ± 0.3 60 ± 0.53 (36 ± 0.32) 240 ± 27 (23 ± 2.5) 1.7 10 35.3 141
51 BR 1.7 ± 0.2 37.4 ± 5.2 (23 ± 3.1) 10.6 ± 0.24 (0.96 ± 0.02) 1.6 11 22 6.24
55 I 1.3 ± 0.01 36 ± 2.7 (22 ± 1.6) 4.21 ± 0.30 (0.38 ± 0.03) 1.6 11 27.7 3.24
2a H 101 ± 16 541 ± 69 (271 ± 34) 5700 ± 720 (518 ± 66) 2.0 11 5.36 56.4
2b F 21.0 ± 0.5 1200 ± 90 (741 ± 55) 5060 ± 490 (460 ± 44) 1.6 11 57.1 241
2c CL 3.1 ± 0.6 5.14 ± 1.08 (3.1 ± 0.60) 53 ± 3 (4.8 ± 0.26) 1.7 11 1.66 17.1
2f 나 10.2 ± 0.8 270 ± 24 (160 ± 14) 4250 ± 420 (390 ± 38) 1.7 11 26.5 417
549 BR 1.7 ± 0.4 32.4 ± 3.5 (16.2 ± 1.7) 84 ± 13.5 (20.6 ± 3.3) 2.0 4.1 19.1 49.4
352 I 2.9 ± 0.2 52.4 ± 4.9 (32 ± 2.0) 64.9 ± 1.97 (5.9 ± 0.18) 1.6 11 18.1 22.4
3a H 670 ± 90 >10000 >10000 —
3b F 325 ± 8 7200 ± 810 (4340 ± 480) >10000 1.7 —
3c CL 25.0 ± 5 444 ± 29 (222 ± 15) 1450 ± 160 (356 ± 40) 2.0 4.1 17.8 58.0
3f 나 207 ± 21 2230 ± 380 (1120 ± 190) >10000 2.0 —
3d BR 15.7 ± 0.9 272 ± 25 (136 ± 15) 570 ± 80 (140 ± 20) 2.0 4.1 17.3 36.3
3e I 22.7 ± 0.9 760 ± 49 (458 ± 30) 66.3 ± 1.8 (6.0 ± 0.16) 1.7 11 33.5 2.92

LMA, D.D., G.B.

LMA.GIF
CD Graph.GIF
Gross behavioral effects of various phenyltropane derivatives.gif

참고 항목:[20][21]

관련 화합물

밀접하게 연관된 화합물에는 나프틸과 같은 다양한 아릴 파편이나 교환된 이질 원자, 트로프 2-엔, 퀸클루키딘, 피페리딘과 같은 다양한 트로프산 파편이 있다.

참조

  1. ^ "메틸은 다른 O에 있어야 하고, 트랜스"는 메틸 그룹을 분자의 다른 곳에 넣지 않는다: 에스테르 그룹은 더 바깥쪽으로 향해서 메틸 그룹 주변의 혼잡을 덜 하게 된다.이 방향의 두 번째 이점은 질소 원자가 수소 결합을 형성하도록 자유롭게 하거나 심지어 양성자를 수용하여 더 나은 수용성 양전하 이온을 형성하도록 하는 것이다.
  2. ^ a b Carroll, F. (2003). "2002 Medicinal Chemistry Division Award address: monoamine transporters and opioid receptors. Targets for addiction therapy". Journal of Medicinal Chemistry. 46 (10): 1775–1794. doi:10.1021/jm030092d. PMID 12723940.
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