로154513번길
Ro15-4513 | |
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| 식별자 | |
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| CAS 번호 | |
| 펍켐 CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| 켐스파이더 | |
| 유니 | |
| 켐벨 | |
| CompTox 대시보드 (EPA) | |
| 화학 및 물리적 데이터 | |
| 공식 | C15H14N6O3 |
| 어금질량 | 326.316 g·190−1 |
| 3D 모델(JSmol) | |
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  (이게 뭐야?) (iii) | |
Ro15-4513(IUPAC: 에틸-8-azido-5,6-dihydro-5-dihydhydro-5-oxo-4H-imidazo-1,4-벤조디아제핀-3-카르복시산염)[1]은 1980년대에 호프만-라로슈가 개발한 약물의 벤조디아제핀계급의 약한 부분 역작용제다.[2] 역작용제(경쟁적 길항제 역할을 하는 것과 비슷한 방식으로 작용)로 작용하며, 따라서 에탄올, 이소프로판올, 테르트부틸알코올, 테르트아밀알코올, 3메틸-3-펜탄올, 메틸펜탄올, 에틸염소비놀 등 알코올로 인한 급성 손상에 대한 해독제가 될 수 있다.
Ro15-4513은 구조적으로 벤조디아제핀 해독제 flumazenil과 관련이 있다.
사용하다
알코올 해독제로서의 독창적인 개발
로15-4513에 대한 주된 관심은 알코올에 대한 해독제였다. 플루마제닐은 알프라졸람, 디아제팜 등 벤조디아제핀 작용제의 효과를 효과적으로 차단해 이들 약물의 과다복용 치료에 사용되지만 알코올 작용 차단에는 효과가 없다. Ro15-4513은 flumazenil보다 벤조디아제핀의 효과를 차단하는 효과가 다소 떨어지지만, 대신 에탄올의 효과를 선택적으로 차단했다. 이는 알코올 과다복용 치료에 효과가 없는 플루마제닐과 대조적으로 Ro15-4513은 유용한 알코올 해독제로서 잠재력을 보였다는 것을 의미했다. 로15-4513은 벤젠 링의 8-위치에 있는 아지도 집단이 GABAA 수용체의 α5β3Δ 하위타입에 있는 에탄올의 결합 부지를 차단하고, 이 위치에 불소가 있는 플루마제닐은 이 결합 부지를 차단하지 않기 때문에 에탄올의 효과를 상쇄하지 않는다고 생각된다.
불행하게도 Ro15-4513은 개발 및 마케팅에 적합하지 않은 몇 가지 단점을 가지고 있었다. 그것의 꽤 짧은 반감기는 하나의 용량만 사용된다면 알코올이 대사되기 전에 마모가 되고 환자가 재발할 것이기 때문에, 장기간에 걸쳐 여러 번의 반복 선량을 투여해야 한다는 것을 의미한다(메타돈 위트와 같은 장기간 작용하는 오피오이드의 과다 복용을 치료할 때 나타나는 재생의 문제와 유사함).naloxone과 같은 짧은 행동의 적대자들. 또한, GABA 길항제 효과 때문에, Ro15-4513은 불안과 높은 복용량에서 경련을 동반하는 심각한 부작용을 유발하는데, 이는 투약에 대한 세심한 통제가 필요하며 임상 사용 시 합병증을 유발할 수 있다. 또 다른 문제는 알코올의 영향이 GABA 수용체에 의해 순수하게 매개되는 것이 아니라는 것이다; 더 많은 양의 알코올은 다른 몇몇 표적에도 결합되기 때문에, Ro15-4513은 적당한 수준의 알코올 중독에 대한 효과적인 해독제인 반면, 생명을 위협하는 과다 복용을 치료하는 데 효과적이지 않을 수 있다.
또한 로슈는 로15-4513이 에탄올의 효과를 차단하지만 혈류에서 제거하지 않기 때문에 알코올의 영향이 일시적으로만 가려질 수 있기 때문에 알코올 해독제를 도입할 경우의 법적 함의를 우려했다. 그 결과, 예를 들어, 환자들은 일단 그 약이 효력을 발휘하면 술을 끊고 퇴원한 다음, 그 약이 떨어지면 다시 술에 취하게 되고, 그들의 차가 부서지거나, 다른 사고를 일으켜 로슈에게 법적인 결과를 초래할 수도 있다.
그러나 Ro15-4513의 발견은 레크리에이션 약물로 사용되는 에탄올의 작용 메커니즘을 해명하는 데 중요한 역할을 하였고, 이 화합물은 이제 에탄올에 대한 보다 효과적이고 오래 지속되는 해독제를 설계하기 위한 템플릿으로 사용될 수도 있고, 또는 원하는 효과를 복제할 수 있는 선택적 작용제 약물을 개발하는 데 사용될 수도 있다.f 알코올, 그러나 부작용은 적다.
PET 이미징에서 현재 사용
탄소-11로 Ro15-4513에 라벨을 부착하면 뇌의 PET 영상촬영에 사용할 수 있다. 소수의 GABA 수용체 하위 유형에 대한 화합물의 특수성은 변연 및 피질 구조가 잘 정의된 세부 영상을 정확한 모델링과 함께 생성하게 한다. 이러한 이미지는 적어도 부분적으로는 GABAERG 시스템과 관련된 것으로 알려진 중독과 같은 조건들을 정량적으로 분석하는데 유용할 수 있다. 생성되는 이미지는 후두엽, 소뇌, 기저신경절 등의 부위별로 분포가 다르지만 GABRA1 하위타입에 선택적으로 라벨을 붙이지 않기 때문에 라벨이 부착된 플루마제닐과 유사하다.[3][4][5][6][7]
참고 항목
참조
- ^ PubChem. "Ethyl 8-azido-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate". National Center for Biotechnology Information (pubchem.ncbi.nlm.nih.gov). Archived from the original on 2021-05-31. Retrieved 2021-05-31.
- ^ 미국 특허 4868176, 가드너 CR, 헤지쿡 JR, "Novel imidazobenzodiazepines", 1989-09-19, 호셀 Uclaf에 할당됨
- ^ Sieghart W (1994). "Pharmacology of benzodiazepine receptors: an update". J Psychiatry Neurosci. 19 (1): 24–9. PMC 1188559. PMID 8148363.
- ^ Mehta AK, Ticku MK (1988). "Ethanol potentiation of GABAergic transmission in cultured spinal cord neurons involves gamma-aminobutyric acidA-gated chloride channels". J. Pharmacol. Exp. Ther. 246 (2): 558–64. PMID 2457076. Archived from the original on 2008-05-08. Retrieved 2008-04-09.
- ^ Becker HC, Anton RF (1989). "The benzodiazepine receptor inverse agonist RO15-4513 exacerbates, but does not precipitate, ethanol withdrawal in mice". Pharmacol. Biochem. Behav. 32 (1): 163–7. doi:10.1016/0091-3057(89)90227-X. PMID 2543989. S2CID 6396416.
- ^ Wallner M, Hanchar HJ, Olsen RW (2006). "Low-dose alcohol actions on α4β3δ GABAA receptors are reversed by the behavioral alcohol antagonist Ro15-4513". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 103 (22): 8540–5. Bibcode:2006PNAS..103.8540W. doi:10.1073/pnas.0600194103. PMC 1482527. PMID 16698930.
- ^ Hanchar HJ, Chutsrinopkun P, Meera P, Supavilai P, Sieghart W, Wallner M, Olsen RW (2006). "Ethanol potently and competitively inhibits binding of the alcohol antagonist Ro15-4513 to α4/6β3δ GABAA receptors". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 103 (22): 8546–51. Bibcode:2006PNAS..103.8546H. doi:10.1073/pnas.0509903103. PMC 1482528. PMID 16581914.
