시스틴/글루탐산수송체
Cystine/glutamate transporter
시스틴/글루탐산수송체는 사람에게서 SLC7A11 유전자에 [5][6][7]의해 암호화되는 항촉매제이다.
SLC7A11 유전자는 염화물에 의존하는 나트륨 비의존성 시스틴-글루탐산 안티포터(시스템 Xc- 또는 xCT)를 코드화한다.시냅스 외 수용체를 자극하여 시냅스 활성을 조절하고 비혈관성 글루탐산염을 방출합니다.이 유전자는 성세포에 의해 고도로 발현되며 시스틴 1분자의 흡수와 글루타메이트 1분자의 방출을 결합한다.이합체 시스틴은 아교세포에 의해 흡수되고 시스틴의 단량체인 시스테인은 [citation needed]뉴런에 의해 흡수된다.Xc-의 발현은 기저외측 편도체, 망막 및 전전두피질에서 발견되는 높은 발현으로 뇌 전체에서 검출되었다.시스템 Xc-의 억제는 많은 행동을 변화시키는 것으로 밝혀졌으며, 이는 시스템 Xc-가 흥분 시그널링에 핵심적인 역할을 한다는 것을 시사한다.
구조.
SLC7A11은 시스틴 및 글루타메이트에 매우 특이적인 헤테로다이머 Na+의존성 음이온성 아미노산수송계의 구성원이다.이 항산화제는 아미노산인 시스틴을 수입하고 글루타메이트를 수출한다.안티포터는 1대 1의 역수송으로 기능한다.즉, 다른 물질이 동시에 막을 가로질러 반대 방향으로 운반될 때.안티포터는 헤테로다이머 아미노산 [8]운반체이다.이 단백질의 구조는 2개의 사슬을 포함한다: 특정 경쇄인 xCT와 중쇄인 4F2. 이들은 이황화물 [9]다리로 연결되어 있다.xCT 사슬은 501개의 아미노산으로 구성된 12개의 막 통과 도메인을 가지며, 4F2 사슬은 운반체 사이에서 보존성이 높은 것으로 보인다.사람의 xCT는 쥐의 xCT와 아미노산의 89% 유사성을 가지고 있다.상보적인 DNA인 cDNA는 총 9648개의 염기쌍을 가지고 있다.SLC7A11 유전자는 뇌뿐만 아니라 척수, 췌장, 교종 [10][11]세포에서도 발현되는 것으로 밝혀졌다.
규정
Xc- 시스템은 세포외 글루탐산염이나 세포내 글루타티온의 유일한 결정체는 아니지만, Xc-의 발현을 조절하기 위한 많은 메커니즘이 존재한다.예를 들어 아미노산 결핍은 운반체의 조절을 촉발시킨다.주요 조절제는 세포외 글루탐산염이다. 글루탐산염이 과도해지면 흥분성 전달물질에서 흥분성 [10]독소로 변한다.세포외 시스틴의 세포내 흡수를 억제하는 것은 세포내 글루타티온의 감소로 이어져 [12][13]강엽증을 유발한다.이 조절은 세포 외 글루탐산염을 줄이고 성세포 내 글루탐산염을 증가시키는 흥분성 아미노산 트랜스포터(EAAT)를 통해 이루어질 수 있다.그 구조를 보면, xCT가 시스템 활동의 주요 결정 요인인 것 같습니다.글루타메이트와 시스틴은 양방향으로 운반될 수 있지만 일반적으로 더 많은 시스틴이 수입되고 더 많은 글루타메이트가 수출된다.세포외 글루탐산염은 시스템 Xc-를 통한 시스틴 흡수에 대한 경쟁적 억제제 역할을 한다.
글루탐산염
포유류의 세포에는 글루탐산염이 풍부하게 들어있다.글루탐산염은 뉴런 사이의 흥분성 신호 전달에 필요하다.시냅스 균열에 글루탐산염이 다량 존재하고 고속으로 방출되기 때문에 방출은 매우 체계적이어야 한다.시냅스 구개열에서 방출되는 이러한 메커니즘은 시스템 Xc-에 의해 성세포에서 글루탐산염의 활성 운반을 통해 부분적으로 제어된다.이 방출은 또한 글루탐산 메타트로픽 수용체의 조절과 다른 신경전달물질의 [11]제어에 생리적인 역할을 한다.
태아성 망막에서 Xc-교환기는 총 글루탐산염 흡수의 50%를 담당하며, 이 조직 내에서 나트륨-비의존적 시스템을 나타낸다.망막에서 Xc-의 높은 활성은 일단 과도한 세포외 글루탐산염을 섭취하고 글루타티온의 [14]합성을 위한 전구체를 제공할 수 있는 신경 보호 역할과 관련이 있다.
시스틴
시스틴은 두 개의 시스테인 분자와 디술피드 결합의 형성으로 이루어진 이합체이다.이 아미노산은 SLC7A11 cystine/glutamate 운반체에 사용되는 속도 제한 기질이며 보통 세포로 수입됩니다.시스테인-158은 시스템 Xc-의 [10]단백질 구조를 위한 디술피드 브릿지 형성에 특히 사용된다.시스틴의 섭취를 막을 수 있는 BMAA와 같은 신경 독소가 있는데, 이것은 세포외 글루탐산 수치를 낮추고 산화 스트레스를 [11]증가시킨다.
약리학적 억제
시스템 Xc-는 많은 작은 분자에 의해 억제될 수 있습니다.내인성 기질 글루탐산염의 과잉량은 시스템 Xc-의 기능을 억제한다.에라스틴, 술파살라진, 소라페니브와 같은 합성 소분자는 시스템 Xc- 기능을 억제하고 강직증을 [12]유도할 수 있다.
임상 응용 프로그램
많은 중추신경계 장애는 글루타메이트 신호 전달의 기능 장애에 기인한다.글루탐산염은 EAAT 및 시스템 Xc-를 통해 전송됩니다.이러한 운반체 중 하나가 손상되면 글루탐산염 항상성의 장애를 초래하고 다양한 CNS 장애를[15] 초래할 수 있습니다.
약물 중독
코카인은 시스템 Xc-를 통해 시스틴-글루탐산 교환의 감소를 일으켜 코카인을 흡입한 쥐의 뇌핵 어큐벤스 코어(NACC) 영역에서 기저부의 추가적인 시냅스 글루탐산 수치를 감소시키는 것으로 밝혀졌다.또한 철회된 랫드에서 비시냅스 외 글루탐산염 수치 감소로 인해 소포 방출의 그룹 2 mGluR 억제 감소가 NACC에서 [15]코카인 유발 글루탐산 신호 증가로 이어진다는 것이 관찰되었다.회수된 쥐의 NAcc에 시스테인을 주입하면 대조쥐 수준 부근에서 시냅스 외 글루탐산염이 증가하여 코카인 주입 후 시냅스 외 글루탐산 신호 전달의 증가를 방지할 수 있다.이러한 연구결과는 코카인이 검출된 쥐에서 시스템 Xc- 활성의 감소가 있음을 시사한다.또한 코카인이 시냅스 균열에서 글루탐산 신호를 증가시켜 이러한 [15]결론을 더욱 뒷받침하는 것으로 밝혀졌다.
시스테인 프로드룩스 N-아세틸시스테인 또는 L-2-옥소티아졸리딘-4-카르복실레이트를 투여함으로써 [15]랫드에서의 코카인 회복을 저지한다.N-아세틸시스테인은 니코틴과 헤로인에 대한 약물 탐색 행동도 감소시키는 것으로 나타났다.그러나 N-아세틸시스테인은 코카인 유도 러시 또는 행복감을 변화시키지 않으며, 약물을 찾는 행동을 감소시킬 뿐이다.N-아세틸시스테인은 세포 내 시스테인 수치를 증가시켜 시스템 Xc- 활성의 증가를 초래한다.시스템 Xc- 활성의 증가는 시냅스 외 글루탐산염의 증가로 이어져 그룹 2 mGluRs의 자극과 글루탐산염의 시냅스 방출 억제를 유발한다.시스테인 프로드루그는 또한 글루타티온의 수치를 증가시킴으로써 항산화 성질을 증가시킨다.글루타치온 수치가 높아지면 필로폰과 알코올의 독성이 낮아지고 만성 흡연 [15]후 종양 형성이 감소한다.N-아세틸시스테인은 도박과 [15]트리코틸로마니아와 같은 다른 강박적 행동뿐만 아니라 코카인과 담배의 갈망과 사용을 감소시키는 것으로 나타났다.
코카인의 반복 투여는 글루탐산 항상성의 장애를 일으켜 EAAT의 기능 저하를 초래한다.또한 글루탐산염이 주변 시냅스로부터 확산되어 시냅스 외 수용체를 자극할 가능성이 있다.이 모든 요인들은 약물 중독과 관련된 글루탐산 신호 전달의 교란으로 이어질 수 있다.
정신분열증
정신분열증은 글루탐산염 시그널링의 증가 또는 감소에 기인하여 [15]뇌의 전전두피질 영역에 비정상적인 흥분성 시그널링을 초래할 수 있다고 제안되었다.성상세포에 의한 글루탐산염 방출은 해마와 피질에 있는 뉴런의 동기화와 관련이 있다.시스템 Xc- 활성의 감소는 시냅스 글루탐산염의 증가와 시냅스 외 글루탐산염의 감소를 초래할 수 있다.N-아세틸시스테인을 투여하면 비시냅스 외 NMDA 수용체 활성화가 증가하여 시스템 Xc-에서 방출된 글루탐산이 비시냅스 외 NMDA 수용체의 활성화를 유발할 수 있음을 시사한다.시스템 Xc- 활성의 감소는 시스틴 수송 감소 후 시스틴 외 글루탐산 수치 감소 또는 글루타티온 수치 감소로 인해 시냅스 외 NMDA 수용체의 활성화 감소를 야기할 수 있다.한편, 시스템 Xc- 활성의 감소는 그룹 2 mGluR의 활성화 감소로 인해 시냅스 NMDA 수용체의 활성화를 증가시킬 수 있다.글루타메이트의 비혈관 방출 감소는 NMDA 수용체와 같은 시냅스 후 글루타메이트 수용체의 발현 증가로 이어진다.비혈관성 글루탐산염 방출의 중단은 시냅스 형성에 영향을 미칠 수 있고, 신경전달물질의 방출 변화를 초래할 수 있으며, 발달 중 피질 이동을 방해할 수도 있다.이 모든 것들이 정신분열증과 [15]관련이 있는 것 같다.
이러한 수용체의 만성적인 자극 부족에서 발생할 수 있는 그룹 2 mGluR의 발현 증가는 정신분열증과 관련이 있다.사후 정신분열증 환자에서도 시스템 Xc-의 수치가 증가하여 이러한 수용체의 순기능도 감소했을 수 있음을 알 수 있다.정신분열증 환자는 전전두피질에서 글루타티온의 수치가 감소하는 것으로 관찰되었으며, 이는 시스템 Xc-가 제대로 작동하지 않을 수 있다는 결론을 더욱 뒷받침한다.
임상시험에서 정신분열증 치료에서 N-아세틸시스테인의 치료 잠재력이 나타났다.다시, 글루탐산염 항상성의 교란으로 인한 EAAT의 변화도 수반될 수 있다.
최근 연구에서 정신분열증 환자의 WBC에서 SLC3A2와 SLC7A11의 mRNA 발현 수준은 건강한 사람에 비해 낮은 것으로 나타났다.이 연구결과는 정신분열증에서 [16]저글루탐산성 신경전달 가설을 뒷받침한다.
신경변성 장애
시스템 Xc-에 의한 글루탐산염의 방출은 비시냅스 외 NMDA 수용체에 의해 시작되어 [17][18]신경사멸을 초래할 수 있는 흥분독성을 초래할 수 있다.미세글리아에서 방출된 글루탐산염이 배양 [15]및 쥐 시신경에서 올리고덴드로사이트 사망으로 이어지는 것으로 관찰되었다.단, 시스템 Xc- 활성의 증가는 글루타티온의 수치를 증가시킴으로써 보호 효과도 갖는다.산화 스트레스는 시스템 Xc- 발현 증가로 이어지며, 따라서 글루타티온 수치 증가에 따른 양성 보호 효과와 비시냅스성 글루타메이트 수치 증가에 따른 음의 흥분 독성 효과 사이에 균형이 있어야 한다.
글리오마스
교종은 본질적으로 글리아에서 유래한 종양이다.이는 시스템 Xc- 활성의 증가로 인한 글루탐산염 수치 증가에 의해 유발될 수 있다.신경교종에 대한 치료제로 시스템 Xc- 억제제를 사용하는 것은 현재 활발하게 [15]연구되고 있다.
근위축성 측삭경화증
근위축성 측삭경화증(ALS)은 글루탐산염 시그널링 및 글루타티온 수준의 변화와 분명히 관련이 있는 것으로 나타났다. 또한 이 질병과 연관된 성상세포 성분도 있다.이러한 모든 요인은 시스템 Xc-의 기능 장애가 ALS의 원인이 될 수 있음을 시사한다.시스템 Xc-의 전사인자인 Nrf2의 발현 증가는 ALS [15]증상을 가진 생쥐에서 보호 효과를 가져온다는 것이 관찰되었다.
알츠하이머병
알츠하이머 [15]환자에서 Xc- 시스템이 상향 조절될 수 있다는 간접 증거가 있다.알츠하이머 환자에서 진핵생물 개시인자 2의 알파 서브유닛의 인산화와 전사인자 4의 발현 모두 시스템 Xc- [15]발현을 증가시키는 것이 확인되었다.또한 N-아세틸시스테인의 투여는 알츠하이머 [15]환자의 특정 인지 과제에서 유의미한 개선으로 이어지는 것으로 나타났다.
파킨슨병
파킨슨병은 미토콘드리아 기능 장애 또는 산화 스트레스 때문일 수 있으며, 두 가지 모두 글루타티온 수치 감소에 의해 발생할 수 있다.N-아세틸시스테인의 투여는 미토콘드리아의 노화 관련 손상을 방지하는 것으로 나타났다.파킨슨병 치료에 대한 N-아세틸시스테인의 치료 효과는 현재 [15]진행 중인 임상시험이 있지만 아직 조사되지 않았다.
신경독
Xc- 시스템이 신경독 및 [15]바이러스의 진입점 역할을 할 수 있다는 증거가 있습니다.β-N-메틸-L-알라닌(BMAA)은 시스템 Xc-에 작용하고 시스틴 흡수를 억제할 수 있는 환경 신경독이다.이것은 글루타티온 수치 감소와 산화적 스트레스 증가로 이어진다.또한 BMAA는 시스템 Xc-에 의해 운반될 수 있으며 글루탐산 방출의 증가와 흥분독성의 증가로 이어진다.따라서, BMAA는 시스틴 흡수의 긍정적인 효과를 방지하고 글루타메이트 [15]방출을 증가시키는 부정적인 효과를 발생시킨다.
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