프로톤결합엽산수송체

Proton-coupled folate transporter
SLC46A1
식별자
에일리어스SLC46A1, G21, HCP1, PCFT, 용질담체 패밀리 46 부재 1
외부 IDOMIM: 611672 MGI: 1098733 HomoloGene: 41693 GenCard: SLC46A1
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

113235

52466

앙상블

ENSG000076351

ENSMUSG000020829

유니프로트

Q96NT5

Q6PEM8

RefSeq(mRNA)

NM_001242366
NM_080669

NM_026740

RefSeq(단백질)

NP_00122995
NP_542400

NP_081016

장소(UCSC)Chr 17: 28.39 ~28.41 MbChr 11: 78.36 ~78.36 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

양성자 결합 엽산 운반체는 SLC46A1 [5][6][7]유전자에 의해 인간에게 암호화되는 단백질이다.PCFTs의 주요 생리적인 역할은 엽산의 장내 흡수와 중앙 신경계로의 전달을 매개하는 것입니다.

구조.

PCFT는 17q11.2 염색체에 위치하며 459개의 아미노산과 약 50kDa의 MW를 가진 단백질을 코드하는 5개의 엑손으로 구성되어 있습니다. PCFT는 보존성이 뛰어나 마우스와 랫드 PCFT에 87%의 정체성을 공유하고 개구리(XP415815)와 제브라피쉬([8]AAH778) 단백질에 50% 이상의 아미노산 정체성을 유지합니다.구조적으로 N- 및 C- 흰자리가 세포질로 향하는 12개의 막 통과 나선과 분자를 [9][10]반으로 나누는 큰 내부 루프가 있다.1차 외부루프에는 2개의 글리코실화 부위(N58, N68)와 잔류물 C66과 4차 외부루프에는 C298을 연결하는 디술피드 결합이 있다.글리코실화도 디술피드 결합도 [9][11]기능에 필수적이지 않다.잔류물은 양성자 결합, 양성자 결합, 엽산 결합 및 구성 [12]상태 사이의 운반체 진동에서 역할을 하는 것으로 확인되었다.PCFT는 올리고머를 형성하며 일부 연결 잔류물이 확인되었다.[13][14]

속성 및 규정

PCFT 매개 세포로의 수송은 pH 5.5에서 최적이다.PCFT(엽산에 높은 어울리는 친화력, PT523에 대한 낮은 친화력-aminopterin의non-polyglutamable 아날로그)의low-pH 활동과 구조적인 특이성 기능적으로 다른 주요 엽산 운송 pH7.4에서는 감소된 엽산 carrier[15](최적의 활동, 엽산을 매우 낮은 애정과부터 무척 이 수송 차량을 구별합니다. hig용질 운반체 [8][15][16]슈퍼패밀리의 또 다른 구성원(SLC19A1)인 PT523에 대한 친화력.PCFT에 의해 매개되는 유입은 전기유전적이며 전류, 세포 산성화 및 방사선 추적기 [8][16][17][18]흡수에 의해 평가될 수 있다.유입량은 pH 5.5에서 대부분의 엽산 및 항고엽산염의 경우 0.5~3µM의 Km 범위를 가진다.유입 Km은 상승하고 유입 Vmax는 pH가 증가함에 따라 감소하지만, 적어도 항균성,[19] pemetrexed의 경우에는 감소합니다.운반체는 엽산의 [16]모노글루타밀 형태에 특이적이다.다양한 유기 음이온이 엽산에 대한 억제제의 극히 높은 비율로 PCFT 매개 수송을 저해하며, 가장 강력한 것은 술포브로모프탈레인, p-아미노벤질글루탐산 및 술파탈라진이다.[18][20]이는 엽산의 장내 흡수에 대한 이들 약제의 억제 효과 측면에서 약리학적 관련성을 가질 수 있다.PCFT 최소 프로모터가 정의되어[21][22] 있으며 NRF1 응답 [23]요소가 포함되어 있습니다.또한 최소 [24]프로모터의 업스트림에 VDR 반응 요소를 가진 PCFT의 조절에서 비타민 D의 역할에 대한 증거가 있다.PCFT mRNA는 엽산이 부족한 [16]생쥐에서 증가한 것으로 보고되었다.

표현 패턴

PCFT는 장의 [8][16][25]다른 곳에서 낮은 수준의 발현과 함께 근위 jejunum에서 발현된다.발현은 장내 및 분극성 MDCK 개 신장세포의 [26]정단막에 국재한다.PCFT는 맥락총 기저외막에서도 발현된다.PCFT-null 인간의 뇌척수액(CSF)[27] 내 엽산 수치가 낮다는 점에서 PCFT는 맥락막을 통해 CSF로 엽산을 운반하는 역할을 해야 한다. 그러나 이에 대한 기본 메커니즘은 [28]확립되지 않았다.PCFT는 간세포의 정현파(저측)막, 신장 근위세관의 꼭대기 브러시 경계막, 망막 색소 상피 및 [9][29][30]태반 기저외막에서 발현된다.세포 및/또는 이들 조직으로부터 파생된 막 소포에는 현저한 저pH 엽산수송활성이 있으며, 이는 경우에 따라 양성자 결합 [31][32][33][34][35]엽산수송과정을 나타내는 것으로 나타났다.그러나 PCFT가 이러한 상피를 통과하는 엽산 수송에 어느 정도 기여하는지는 불분명하다.

PCFT 기능 상실의 결과

PCFT의 생리학적 역할은 이 유전자의 기능 상실 돌연변이를 가진 피험자의 표현형, 즉 희귀한 상염색체 유전 장애, 유전 엽산 흡수 불량(HFM)[8][27][36]에 기초해 알려져 있다.이러한 피험자는 (i) 심각한 전신 엽산 결핍과 (ii) 혈중 엽산 수치가 보정되거나 [37]정상 이상일 때에도 CSF 엽산 수치가 매우 낮은 CSF로 엽산 수송의 결함이라는 두 가지다.보통 대식세포성인 심각한 빈혈은 항상 엽산 결핍을 동반한다.간혹 기흉성 지로베키 폐렴 등의 감염을 일으킬 수 있는 범세포감소증 및/또는 저감마글로불린혈증 및/또는 T세포 기능장애가 있다.설사나 점막염을 포함한 GI 징후가 나타날 수 있습니다.CNS 엽산 결핍은 발달 지연과 발작을 포함한 다양한 신경학적 발견과 관련이 있다.PCFT-null 생쥐의 표현형은 보고되었으며 인간의 [38]많은 발견을 반영한다.PCFT는 처음에 저선호도 헴 [25]트랜스포터로 보고되었다.그러나 기능상실 PCFT 돌연변이를 가진 인간 또는 생쥐가 철분 또는 헴 결핍이 아닌 것으로 관찰되고, 빈혈 및 이 운반체 상실의 다른 모든 전신적 결과는 고선량 경구 또는 저선량 비렌탈 [27][36]엽산으로 완전히 보정된다는 관찰에 의해 헴 및 철 항상성에서의 PCFT의 역할은 배제된다.

잠재적인 약리학적 역할

워버그 효과와 손상된 혈액 공급으로 인해 인간 상피암은 혐기성 당분해 과정에서 젖산이 생성되므로 산성 환경 내에서 성장한다.왜냐하면 PCFT 활동 낮은 pH에 표현이나 훌륭한low-pH 교통 활동 인간 cancers,[39][40]에 존재한다가 최적이다 이 수송 차량에 대한 높은 친화력과 antifol을 배달한다가 감소한 엽산 항공사에 매우 낮은 유사성이 있다. antifolates의 발전으로 이러한 속성 이용하는데 흥미가 있습니다.에 ates정상 조직과 그에 따라 이러한 [41]약물의 독성을 매개합니다.푸린으로의 탄소 혼입 억제제의 새로운 클래스가 이러한 [41]성질을 가지고 개발되고 있다.Pemetrexed는 티미딜산합성효소를 주성분으로 하는 항포도상억제제로서 다른 항폴레이트 및 [19]엽산에 비해 중성 pH에서도 PCFT에 적합한 기질이다.

레퍼런스

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