유기 음이온 트랜스포터 1
Organic anion transporter 1
막 통과 단백질의 도식적 표현:
(일) 1개의 막 통과 도메인을 가진 막단백질
(이) 3개의 막 통과 도메인을 가진 막단백질
3. OAT1에는 12개의 막 통과 [1]도메인이 있는 것으로 생각된다.
그 막은 연한 갈색으로 표현되어 있다.
유기 음이온 트랜스포터 1(OAT1)은 용질 캐리어 패밀리 22 멤버 6(SLC22A6)이라고도 하며, SLC22A6 [2][3][4]유전자에 의해 인체 내에서 암호화되는 단백질이다.그것은 단백질의 유기 음이온 트랜스포터(OAT) 계열의 구성원이다.OAT1은 뇌, 태반, 눈, 평활근, 그리고 신장의 근위 관상 세포의 기저외막에서 발현되는 막 통과 단백질이다.그것은 신장 유기 음이온 운반에 중추적인 역할을 한다.OAT3와 함께 OAT1은 혈장에서 신장의 근위관세포 세포질로 비교적 작고 친수적인 유기 음이온을 폭넓게 흡수하는 것을 매개한다.여기에서 이들 기판은 신장 네프론의 내강으로 운반되어 배설된다.OAT1 호몰로그는 쥐, 쥐, 토끼, 돼지, 광어, [5]선충에서 확인되었다.
기능.
| SLC22A6 | |||||||||||||||||||||||||
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| 식별자 | |||||||||||||||||||||||||
| 에일리어스 | SLC22A6, HOAT1, OAT1, PAHT, ROAT1, 유기 음이온 트랜스포터1, 용질 캐리어 패밀리 22 멤버 6 | ||||||||||||||||||||||||
| 외부 ID | OMIM : 607582 MGI : 892001 HomoloGene : 16813 GenCard : SLC22A6 | ||||||||||||||||||||||||
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| 맞춤법 | |||||||||||||||||||||||||
| 종. | 인간 | 마우스 | |||||||||||||||||||||||
| 엔트레즈 | |||||||||||||||||||||||||
| 앙상블 | |||||||||||||||||||||||||
| 유니프로트 | |||||||||||||||||||||||||
| RefSeq(mRNA) | |||||||||||||||||||||||||
| RefSeq(단백질) | |||||||||||||||||||||||||
| 장소(UCSC) | Chr 11: 62.94 ~62.98 Mb | Chr 19: 8.6~8.61 Mb | |||||||||||||||||||||||
| PubMed 검색 | [8] | [9] | |||||||||||||||||||||||
| 위키데이터 | |||||||||||||||||||||||||
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OAT1은 유기 음이온 교환기로 기능합니다.유기 음이온 1분자의 흡수가 OAT1 교환기에 의해 세포 내로 운반되면 내인성 디카르본산(글루타르산, 케토글루타르산 등) 1분자가 동시에 [5]세포 밖으로 운반된다.내인성 디카르복실산의 지속적인 제거로 인해 OAT1 양성 세포는 디카르복실산염 공급을 감소시킬 위험이 있다.일단 디카르복실산염의 공급이 고갈되면, OAT1 트랜스포터는 더 이상 작동할 수 없습니다.
내인성 디카르복실산염의 손실을 막기 위해, OAT1 양성 세포는 또한 디카르복실화물을 OAT1 양성 세포로 다시 운반하는 NaDC3라고 불리는 나트륨-디카르복실산염 공수송체를 발현한다.이 과정을 진행하려면 나트륨이 필요합니다.세포막을 가로지르는 나트륨 구배가 없으면 NaDC3 공수송체는 기능을 정지하고 세포 내 디카르복실산염이 고갈되며 OAT1 수송체도 분쇄되어 [10]정지한다.
신장유기 음이온수송체 OAT1, OAT3, OATP4C1, MDR1, MRP2, MRP4, URAT1은 신장의 근위복소세관의 S2 세그먼트에서 발현된다.OAT1, OAT3, OATP4C1은 플라즈마에서 S2 세포로 작은 유기 음이온을 운반한다.다음으로 MDR1, MRP2, MRP4 및 URAT1은 이러한 유기 음이온을 S2 세포의 세포질에서 근위복소세관의 내강으로 운반한다.이 유기 음이온들은 [5]소변으로 배설된다.
기판
OAT1도 알려진 기질para-aminohippurate(파라 아미노 마뇨산), dicarboxylates, 프로스타 그란 딘, 고리형 뉴클레오티드, urate, 엽산, 이뇨제 ACE억제제, 항 바이러스제, 베타락탐 항생제, antineoplastics, mycotoxins, 황산 conjugates, 글루 쿠로니드 공액점:선분 AB를, 시스테인 conjugates, ochratoxin NSAIDmercapturic과 요독증 독성 물질을 포함한다.[5]
규정
OAT1의 발현과 기능의 변화는 많은 약물의 치료 효과와 독성의 개인 내 및 개인 간 가변성에 중요한 역할을 한다.따라서 OAT1의 활성은 엄격한 규제 하에 있어야 정상 [11]기능을 수행할 수 있다.다양한 자극에 반응하는 OAT 수송 활동의 조절은 전사, 번역, 번역 후 수정과 같은 여러 수준에서 발생할 수 있습니다.번역 후 규제는 특히 관심이 있다. 왜냐하면 이것은 보통 신체가 약물, 액체 또는 식사의 가변 [11]섭취와 대사 활동의 결과로 빠르게 변화하는 물질의 양을 처리해야 하는 매우 짧은 시간(분에서 시간) 내에 발생하기 때문이다.번역 후 수식이란 새로운 관능기가 가역적 또는 비가역적 생화학적 반응을 통해 표적 단백질의 아미노산 측쇄에 결합되는 과정이다.일반적인 변형에는 글리코실화, 인산화, 유비퀴티화,[11] 황산화, 메틸화, 아세틸화, 히드록실화가 포함된다.
항바이러스 유발 판코니 증후군
뉴클레오시드 유사체는 바이러스 핵산 합성을 억제함으로써 작용하는 항바이러스제이다.뉴클레오시드 유사물질인 Acyclovir(ACV), 디도부딘(AZT), 디다노신(dI), 잘시타빈(ddC), 라미부딘(3TC), 스타부딘([12]d4T), 트리플루리딘, 시도포비르, 아데포비르 [13]및 테노비르(TF)는 기질이다.이것은 근위세관 세포에 이러한 약물이 축적되는 결과를 초래할 수 있다.고농도에서는 이들 약물이 DNA 복제를 억제한다.이것은 차례로, 이러한 세포의 기능을 손상시킬 수 있고 항바이러스 유발 판코니 증후군의 원인일 수 있습니다.스타부딘,[15] 디데노신, 아바카비르, 아데포비르,[16] 시도포비르, 테노포비르의 사용은 판코니 증후군과 관련이 있다.테노포비르 유도 판코니 증후군의 임상적 특징에는 정상 혈청 포도당 수치 설정의 당뇨, 저인산혈증, 단백질뇨(보통 경증), 산성증 및 급성 신부전 [18]유무의 저칼륨혈증이 포함된다.
미토콘드리아 억제
뉴클레오시드 유사체는 OAT1 양성 세포에 축적될 수 있고 미토콘드리아 복제를 억제할 수 있기 때문에, 이러한 약물은 신장 근위세관 내의 미토콘드리아 고갈로 이어질 수 있다.신장 생체 검사는 테노포비르로 항바이러스 치료를 받는 사람들 사이에서 튜브 세포 미토콘드리아의 고갈을 보여 주었다.나머지 미토콘드리아는 확대되었고 형태불균형이 [19]되었다.시험관내 항바이러스제 디다노신과 디도부딘은 테노포비르보다 미토콘드리아 DNA 합성에 더 강력한 억제제이다(ddI > AZT > TDF).[20]비인산화 형태에서는 세포가 헤르페스 [citation needed]바이러스에 감염되지 않는 한 약물인 아시클로버는 미토콘드리아 DNA 합성을 유의하게 억제하지 않는다.
스타부딘, 디도부딘, 인디나비르(IDV)는 지방세포에서 미토콘드리아 호흡의 감소와 미토콘드리아 질량의 증가를 일으킨다.스타부딘은 또한 심각한 미토콘드리아 DNA 고갈을 일으킨다.디도부딘과 스타부딘을 조합하는 것은 스타부딘에만 비해 미토콘드리아 독성을 증가시키지 않는다.이 두 가지 약물 모두 효소가 활성화되기 전에 숙주 효소에 의해 인산화되어야 한다.디도부딘은 스타부딘의 인산화를 억제한다.이렇게 하면 조합의 독성을 줄일 수 있습니다.인디나비르를 다른 두 약물과 함께 사용해도 조합의 독성은 증가하지 않았다.Indinavir는 단백질분해효소 억제제이며 다른 항바이러스제와는 다른 메커니즘으로 작용한다. (d4T+AZT+)IDV = d4T+AZT = d4T+IDV > AZT+IDV = AZT = IDV).이 세 가지 약물 모두 백색 지방 세포에서 호흡 사슬 소단위(시토크롬 c 산화효소 [CytOx]2 및 CytOx4)의 발현을 억제하지만 갈색 지방 [21]세포에서는 억제하지 않는다.스타부딘과 디도부딘은 OAT1 기질이기 때문에 지방세포와 마찬가지로 근위 신장세관세포에도 비슷한 영향을 미칠 수 있다.
라미부딘은 디다노신, 스타부딘, 디도부딘 및 천연 뉴클레오시드에 비해 역키랄리티를 가진다.미토콘드리아 DNA 중합효소는 기질로 인식하지 못할 수 있다.라미부딘은 [22]체내 미토콘드리아에 독성이 없다.스타부딘과 결합된 디다노신을 복용하던 사람들은 테노포비르와 [22][23]결합된 라미부딘으로 전환했을 때 향상된 미토콘드리아 기능을 보였다.
OAT1 기질의 미토콘드리아 독성:
- 체외:
- d4T+AZT = d4T > AZT
- ddI > AZT > TDF > ACV
- 생체내
- d4T > AZT
- ddI > AZT > TDF
- d4T + ddI > 3TC + TDF
「 」를 참조해 주세요.
레퍼런스
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