EGF양 도메인

EGF-like domain
EGF양 도메인
PDB 1hre EBI.jpg
헤레귤린 [1]알파의 표피 성장인자 유사 도메인의 구조.
식별자
기호.EGF
팜PF00008
빠맘 클랜CL0001
인터프로IPR000742
프로 사이트PDOC00021
SCOP21apo/SCOPe/SUPFAM
CDDcd00053
EGF양 도메인, 세포외
PDB 1jv2 EBI.jpg
인테그린 알파브베타3 세포외 세그먼트의 결정 구조
식별자
기호.EGF_2
팜PF07974
빠맘 클랜CL0001
인터프로IPR013111
CDDcd00054

EGF 유사 도메인은 진화적으로 보존된 단백질 도메인으로, 처음 기술된 표피 성장 인자에서 이름을 따왔다.그것은 약 30-40개의 아미노산 잔기로 구성되어 있으며 대부분 동물성 [2][3]단백질에서 많이 발견되었다.EGF 유사 도메인의 대부분의 발생은 막 결합 단백질의 세포 외 도메인 또는 분비되는 것으로 알려진 단백질에서 발견된다.이것의 예외는 프로스타글란딘-엔도페록시드 합성효소이다.EGF 유사 도메인은 표피 성장 인자에서 3개의 이황화 결합을 형성하는 것으로 나타난 6개의 시스테인 잔기를 포함한다.4-이황화 EGF 도메인의 구조는 라미닌 및 인테그린 단백질로부터 해결되었다.EGF 유사 도메인의 주요 구조는 2가닥 β-시트에 이어 짧은 C 말단, 2가닥 β-시트로의 루프이다.이들 2개의 β 시트는 보통 메이저([4]N 단자) 시트와 마이너(C 단자) 시트로 표시됩니다.EGF 유사 도메인은 단백질의 수많은 연속 복사본에서 자주 발생합니다. 이러한 반복은 일반적으로 함께 접혀 기능 단위로 단일 선형 솔레노이드 도메인 블록을 형성합니다.

서브타입

EGF 유사 도메인의 유사성에도 불구하고, 별개의 도메인 하위 유형이 [5]식별되었다.제안된 EGF 유사 도메인의 두 가지 주요 유형은 인간 EGF 유사 도메인(hEGF)과 인간 보완 단백질 분해효소 C1r에서 [5]처음 식별된 보완 C1r 유사 도메인([4]cEGF)이다.C1r은 면역 [6]반응 동안 보체 활성화의 고전적인 경로를 시작하는 매우 특이적인 세린 단백질 분해효소이다.hEGF와 cEGF 유사 도메인은 모두 3개의 이황화물을 포함하고 있으며, 진화 과정에서 1개가 손실된 4개의 이황화물을 운반한 공통 조상으로부터 파생되었다.또한 cEGF 유사 도메인은 2개의 서브타입(1과 2)으로 나눌 수 있으며, 모든 hEGF 유사 도메인은 1개의 [4]서브타입에 속합니다.

cEGF 유사 도메인과 hEGF 유사 도메인과 그 서브타입의 구별은 구조적인 특징과 디술피드 결합의 연결성에 기초한다. cEGF 유사 도메인과 hEGF 유사 도메인은 마이너 시트의 뚜렷한 모양과 방향을 가지며, 하나의 C 말단 하프시스틴은 다른 위치를 가진다.공통 조상의 손실된 시스테인은 cEGF- 도메인과 hEGF 유사 도메인 간에 다르며, 따라서 이러한 유형은 디술피드 연결에서 다르다.hEGF에서 분리한 후 발생한 cEGF의 아형 1과 2로의 분화는 구별되는 반시린 사이의 서로 다른 잔류수에 기초한다.N 말단에 위치한 칼슘 결합 모티브는 hEGF-뿐만 아니라 cEGF 유사 도메인에서도 발견될 수 있으므로 이들을 구별하기에 [4]적합하지 않다.

hEGF 유사 도메인과 cEGF 유사 도메인도 번역 후 수정을 포함하며, 이는 종종 이례적이며 hEGF 유사 도메인과 cEGF 유사 도메인 간에 다르다.이러한 번역 후 변형에는 주로 O-글리코실화, 그리고 아스파르트산 및 아스파라긴 잔기의 β-히드록실화가 포함된다.O-푸코스 수정은 hEGF 유사 도메인에서만 검출되었으며, hEGF 유사 도메인의 적절한 접힘에 중요하다.β-히드록실화는 hEGF- 및 cEGF 유사 도메인에서 나타나며, 전자는 아스파라긴 잔기에서 수산화되며, 후자는 아스파라긴 잔기에서 수산화된다.이 번역 후 수정의 생물학적 역할은 [4]불분명하지만, 아스파틸β-히드록실화 효소의 녹아웃을 가진 생쥐는 [7]발달 결함을 보인다.

EGF 유사 도메인을 포함하는 단백질은 널리 분포되어 있으며, 독점적으로 hEGF 또는 cEGF 유사일 수 있으며, 두 도메인을 혼합하여 포함할 수 있다.노치 및 델타와 같은 많은 유사분열 및 발달 단백질에서 EGF 유사 도메인은 hEGF 유형일 뿐이다.다른 단백질은 트롬보모듈린과 LDL 수용체와 같은 cEGF만을 포함한다.혼합 EGF 단백질에서 hEGF 및 cEGF 유사 도메인은 항상 cEGF의 N 말단인 hEGF와 함께 분류된다.이러한 단백질은 혈액 응고에 관여하거나 피브릴린 및 LTBP-1(Latent-transforming growth factor beta-binding protein 1)과 같은 세포외 기질의 구성요소이다.상기 3가지 이황화물 hEGF- 및 cEGF 유사형 외에 라미닌 [4]및 인테그린과 같은 4가지 이황화물 EGF 유사 도메인을 가진 단백질이 있다.

두 개의 주요 EGF 유사 도메인 하위 유형 hEGF와 cEGF는 구조와 배치가 구별될 뿐만 아니라 다른 기능도 가지고 있다.이 가설은 LTBP-1에 대한 연구에 의해 입증되었다. LTBP-1은 세포외 매트릭스에 형질전환성장인자β(TGF-β)를 고정시킨다. hEGF 유사 도메인은 세포외 매트릭스에 대한 LTBP-1/TGF-β 어셈블리를 대상으로 하는 역할을 한다.일단 세포외 기질에 결합되면, TGF-β는 hEGF 서브유닛에서 분리되어 후속 활성화를 가능하게 한다. cEGF 유사 도메인은 다양한 단백질 [4]분해효소들에 의해 TGF-β로부터 LTBP-1의 분열을 촉진함으로써 이러한 활성화에서 불특정적인 역할을 하는 것으로 보인다.

결론적으로, 별개의 EGF 유사 도메인이 그룹화되더라도 하위 유형은 순서, 구성 및 가장 중요한 기능에 의해 명확하게 분리될 수 있다.

면역 체계와 아포토시스에서의 역할

셀렉틴은 백혈구가 염증원을 향해 굴러가는 것에 관여하는 단백질의 그룹으로서 렉틴 도메인과 짧은 컨센서스 리피트(SCR)[8][9]와 함께 EGF 유사 도메인을 포함한다.EGF 유사 도메인의 기능은 셀렉틴 유형에 따라 달라집니다.캔자스와 동료들은 (림프구에 발현된) L-셀렉틴에서 세포 접착을 극대화하기 위해 EGF 유사 도메인이 필요하지 않다는 것을 보여줄 수 있었다.단, 리간드는 P-셀렉틴(혈소판에 발현됨)의 리간드 인식 및 접착 모두에 관여하며 단백질-단백질 상호작용에도 관여할 수 있다.렉틴 도메인과 탄수화물 배위자 사이의 상호작용은 칼슘 [8]의존적일 수 있다고 제안되었다.

미성숙한 인간 수지상 세포는 성숙 과정 동안 EGF 유사 셀렉틴 영역과의 상호작용을 필요로 하는 것으로 보인다.모노클로널 항EGF 유사 도메인 항체와의 이 상호작용을 차단함으로써 수지상 세포의 성숙을 방지한다.미성숙한 세포는 T세포를 활성화하지 못하고 야생형 수지상 [10]세포보다 인터류킨 12를 적게 생성한다.

Phan 등은 P- 및 L-selectins의 EGF 유사 도메인에 N-글리코실화 부위를 인위적으로 삽입하면 리간드에 대한 셀렉틴의 친화력이 증가하여 롤링 속도가 [9]느려진다는 것을 보여줄 수 있다.따라서 EGF 유사 도메인은 백혈구가 염증 자극으로 이동하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 보인다.

EGF 유사 도메인은 또한 세포 외 단백질의 중요한 그룹인 라미닌의 일부이다.EGF 유사 도메인은 보통 온전한 막에서 마스킹되지만, 염증 시 등 막이 파괴되면 노출되어 막 성장을 촉진하고 손상된 막 부분을 [11]복구합니다.

또한 스태빌린-2 도메인의 EGF 유사 도메인 반복은 아포토시스 세포 마커("eat me-signal")[12]인 포스파티딜세린을 인식함으로써 아포토시스 세포를 특이하게 인식하고 결합하는 것으로 나타났다.Park 등은 또한 도메인이 대식세포에 의한 아포토시스 세포의 인식을 경쟁적으로 저해할 수 있음을 입증했다.

결론적으로, EGF 유사 도메인은 면역 반응과 유기체의 죽은 세포를 제거하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 보인다.

칼슘 결합

칼슘 결합 EGF 유사 도메인(cbEGF 유사 도메인)은 마르판[13] 증후군 또는 X염색체 결합 혈우병[14] B와 같은 질병에서 중요한 역할을 하며 가장 풍부한 세포 외 칼슘 결합 [15]도메인 중 하나이다.중요한 것은 CBEGF 유사 도메인은 혈액 응고 캐스케이드 내의 다양한 단백질에 특정 기능을 부여한다.예를 들어 응고인자 VII, IX, X, 단백질 C 및 그 보조인자 단백질 [15]S를 들 수 있다.

칼슘 결합 EGF 유사 도메인은 일반적으로 45개의 아미노산으로 구성되며, 두 개의 역평행 베타 [15]시트로 배열됩니다.이 배열 내의 여러 시스테인 잔류물은 디술피드 브릿지를 형성한다.

cbEGF 유사 도메인은 EGF 유사 도메인에서 유의한 구조적 편차를 보이지 않지만, 이름에서 알 수 있듯이 cbEGF 유사 도메인은 단일 칼슘 이온과 결합한다.칼슘에 대한 결합 친화력은 매우 다양하며 종종 인접 [15]도메인에 따라 달라집니다.칼슘 결합의 컨센서스 모티브는 Asp-Leu/Ile-Asp-Gln-Cys입니다.칼슘의 배위는 cbEGF 유사 도메인의 비정상적인 번역 후 수정과 강하게 관련된다. 아스파라긴 또는 아스파르트산은 각각 에리트로 베타-히드록시아스파라긴(Hyn) 또는 에리트로-베타-히드록시아스파르트산(Hya)을 발생시킨다.Hya는 인자 IX, X 및 단백질 C의 N 말단 cbEGF 모듈(아래 참조)에서 찾을 수 있습니다.Hyn 변형은 Hya보다 더 널리 발생하는 것으로 보이며 세포외 기질 [16]단백질인 피브릴린-1에서 발생하는 것으로 나타났다.두 변형 모두 디옥시게나아제 Asp/Asn-β-히드록실화효소에 [17]의해 촉매되며, 진핵생물에서 [15]EGF 도메인에 고유하다.

번역 후 추가 수정이 보고되었습니다.혈액응고인자 VII 및 [18][19][20]IX의 처음 두 시스테인 사이의 세린잔기에서 O-결합이당 또는 삼당류 형태의 글리코실화가 발생할 수 있다.인자 VII는 Ser60에서 [20]O-연결 푸코스를 나타낸다.

여러 cbEGF 도메인은 종종 하나 또는 두 개의 아미노산으로 연결되어 더 크고 반복적인 어레이를 형성합니다.여기서는 'cbEGF 모듈'이라고 합니다.응고인자 VII, IX, X 및 단백질 C는 2개의 cbEGF 모듈 탠덤을 포함하고 단백질 S는 4개의 cbEGF 모듈을 가진다.놀랍게도 피브릴린-1과 피브릴린-2에서는 43개의 cbEGF 모듈이 발견되었다.[21]이러한 단백질의 모듈성은 단백질-단백질뿐만 아니라 모듈-모듈 상호작용에도 복잡성을 더한다.인자 VII, IX 및 X에서 2개의 cbEGF 모듈은 모듈(Gla 모듈)[15]을 포함한 N말단 감마-카르복시글루탐산(Gla)에 선행한다.인자 X에서 분리된 Gla-cbEGF 탠덤에 대한 시험관내 연구에서 활성 칼슘 혈장 농도는 약 1.2mM이고 칼슘 결합에 대한 K 값은d 0.1mM이었다.놀랍게도 Gla 모듈이 없을 경우 cbEGF 모듈은 [17]칼슘에 대해 2.2mM의 K 값을d 나타냅니다.따라서 Gla 모듈의 존재는 칼슘 친화력을 20배 증가시킨다.마찬가지로 Gla 및 세린단백질가수분해효소 모듈의 활성은 cbEGF 모듈에 의해 수정된다.칼슘이 없는 경우 Gla 및 cbEGF 모듈은 이동성이 높습니다.단, CBEGF 모듈은 칼슘과 관련되어 있기 때문에 Gla 모듈의 이동이 크게 제한됩니다.이는 cbEGF 모듈이 인접 Gla 모듈을 고정 [22][23]위치에 잠그는 구성을 채택하고 있기 때문입니다.따라서 칼슘 배위는 구조 변화를 유발하며, 이는 효소 활성을 조절시킬 수 있다.

칼슘의 조정 능력이 떨어지면 심각한 장애를 초래할 수 있습니다.응고인자 IX에 결합하는 칼슘결함이 혈우병 B의 발병에 기여한다.이 유전병을 앓고 있는 사람들은 출혈을 일으키는 경향이 있고, 잠재적으로 생명을 위협하는 상태를 초래할 수 있다.혈우병 B의 원인은 혈액응고인자 IX의 활동저하 또는 결핍이다.칼슘에 대한 인자 IX의 친화력을 감소시키는 점 돌연변이는 이 출혈 [15]장애와 관련이 있는 것으로 생각된다.분자기준으로 혈우병 B는 일반적으로 CBEGF 모듈에 의한 칼슘 배위 후에 완전기능인자 [15]IX에서 발생하기 때문에 Gla 모듈을 효율적으로 국재화하는 능력의 저하가 원인일 수 있다.이 결함은 인자 IX의 생물학적 기능을 손상시키는 것으로 생각됩니다.유사한 문제가 혈우병 B 환자에서 발생하며 인자 IX에서 돌연변이(Glu78Lys)를 가지고 있어 두 cbEGF 모듈의 [15]상호 작용을 방해한다.반대로 건강한 개인에서는 첫 번째 cbEGF 모듈의 Glu78이 두 번째 cbEGF 모듈의 Arg94와 접촉하여 두 [24]개의 모듈을 정렬합니다.따라서 도메인-도메인 상호작용(일부 칼슘 배위에 의해 촉진됨)은 혈액 응고 캐스케이드에 관여하는 단백질의 촉매 활성에 매우 중요하다.

이 도메인을 포함하는 단백질

다음은 EGF 유사 도메인을 포함하는 인간 단백질 목록입니다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

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