VLA-4

VLA-4
알파와 베타 서브유닛은 VCAM-1과 같은 리간드와 상호작용하기 위해 SDF-1과 같은 케모카인에 반응하여 순응을 변경한다.
통합 알파-4
식별자
기호ITGA4
알트.CD49 항원 같은 가족 구성원 D
엔씨비유전자3676
HGNC6140
오밈192975
RefSeqNP_000876
유니프로트P13612
기타자료
로커스2번 씨 Q31.3
통합 베타-1
식별자
기호ITGB1
Alt. 기호CD29
알트.피브로넥틴 수용체 서브유닛 베타
엔씨비유전자3688
HGNC6153
오밈135630
RefSeqNP_002202
유니프로트P0556
기타자료
로커스10번 씨 p11.22

Integin α4β1(매우 늦은 항원-4)은 통합형 조광기다.CD49d(알파4)와 CD29(베타1)로 구성되어 있다.알파 4 서브유닛은 155 kDa이고, 베타 1 서브유닛은 150 kDa이다.[1]

함수

통합형 VLA-4는 줄기세포, 생식기 세포, T와 B 세포, 단세포, 자연 킬러 세포, 어시노필(oosinophils)의 세포 표면에 표현되지만 중성미자는 아니다.염증이 필요한 조직으로 백혈구가 이동하는 것을 보조해 면역체계에 의한 염증 반응을 촉진하는 기능을 한다.[2]세포 유착의 핵심 플레이어다.[3]

그러나 VLA-4는 백혈구가 화학적 작용제나 다른 자극에 의해 활성화될 때까지 적절한 리간드를 준수하지 않는다(흔히 내피나 부상 부위의 다른 세포에 의해 생성된다).VLA-4의 1차 리간드는 VCAM-1과 피브로넥틴을 포함한다.[4]활성 케모킨 중 하나는 SDF-1이다. SDF-1 바인딩에 이어, 통합체는 내피 접착 분자에 높은 결합 친화력을 부여하는 데 필요한 알파 및 베타 영역의 순응적 변화를 겪는다.이러한 변화는 탈린이나 킨들린이 세포 표면의 내부에 있는 VLA-4의 부분과 상호 작용함으로써 달성된다.[4]

플라즈마 막에서 VLA-4의 발현은 세포 유형에 따라 다른 성장 요인이나 케모카인에 의해 조절된다.T세포에서는 IL-4가 VLA-4의 발현을 하향 조절하고, CD34 양성세포에서는 IL-3와 SCF가 상향 조절을 일으키며, G-CSF는 하향 조절(줄기세포는 CD34 양성세포)을 일으킨다.[4]

조혈의 역할

VLA-4는 조혈모세포와 조혈모세포에서 찾을 수 있다.이 세포들은 골수에서 발견되는데, 그것이 바로 그들이 생산되는 곳이기 때문이다. 그리고 신체의 나머지 부분에서도 발견된다.VLA-4, 특히 알파 서브유닛은 선조체 세포의 국산화 및 순환에 매우 중요하다.생쥐의 경우 주사된 항알파 항체가 생식기 세포 순환과 지속시간을 증가시키는 것으로 나타났다.[1]줄기세포가 말초혈류로 이동하기 위해서는 PBSC의 세포 표면에서 VLA-4를 하향 조절해야 한다.[5]

임상적 유의성

줄기 세포와 생식기 세포

순응적 변화를 자극하여 줄기세포 치료를 할 가능성이 있다.이것은 현재 현장에서 연구되고 있다.알파 부대가 쥐에서 녹아웃되었을 때, 그것은 배아 치사 돌연변이를 초래했다.[4]

다발성 경화증

다발성 경화증에서 VLA-4 통합은 T세포가 뇌에 접근하는 과정에서 필수적이다.그것은 세포가 면역세포 접근을 일반적으로 제한하는 혈액뇌장벽을 통과하도록 한다.MS의 심각성은 알파4의 표현과 긍정적으로 상관관계가 있는 것으로 나타났다.[6]자가면역반응을 막기 위한 한 가지 접근방식은 (나탈리주맙과 마찬가지로) VLA-4의 작용을 차단하여 병원성 T세포가 뇌에 들어가지 못해 골린 단백질을 공격할 수 없도록 하는 것이었다.[7]생쥐에서는 항알파 4 통합 항체가 순환 줄기세포와 조제세포의 증가를 초래한 것으로 밝혀졌다.초기 다발성 경화증 연구에서는 실패했지만, 여전히 조사 중이다.[4]

기타 염증성 문제 치료

VLA-4 적대자들은 또한 몇몇 염증성 질환의 치료 가능성을 보여주었다.인간화된 항체인 나탈리주맙은 MS 외에도 천식을 치료하는 것으로 검토되고 있다.[2]크론병을 치료하는 초기 인간 실험에서 약간의 성공이 있었다. 40% 이상의 완치가 목격되었다.[8]그러나 VLA-4 통합의 적수인 나탈리주맙의 사용은 진행성 다초점 백혈병 등 여러 부작용 때문에 여전히 논란이 되고 있다.VLA-4 리간드 결합 친화력을 감소시키는 다른 알로스테릭 길항제들이 확인되었다.[9]

화학요법 민감도

또한 VLA-4 리간드 상호작용은 혈액 형성 조직의 악성종양 환자의 화학요법에 대한 민감도에 영향을 줄 수 있다는 것이 밝혀졌다.[4]

참조

  1. ^ a b Yang GX, Hagmann WK (May 2003). "VLA-4 antagonists: potent inhibitors of lymphocyte migration". Medicinal Research Reviews. 23 (3): 369–92. doi:10.1002/med.10044. PMID 12647315. S2CID 42804611.
  2. ^ a b Lin KC, Castro AC (August 1998). "Very late antigen 4 (VLA4) antagonists as anti-inflammatory agents". Current Opinion in Chemical Biology. 2 (4): 453–7. doi:10.1016/S1367-5931(98)80120-8. PMID 9736917.
  3. ^ Cox, Dermot; Brennan, Marian; Moran, Niamh (October 2010). "Integrins as therapeutic targets: lessons and opportunities". Nature Reviews Drug Discovery. 9 (10): 804–820. doi:10.1038/nrd3266. ISSN 1474-1784. PMID 20885411. S2CID 21837118.
  4. ^ a b c d e f Imai Y, Shimaoka M, Kurokawa M (May 2010). "Essential roles of VLA-4 in the hematopoietic system". International Journal of Hematology. 91 (4): 569–75. doi:10.1007/s12185-010-0555-3. PMID 20352381. S2CID 26908567.
  5. ^ Gazitt Y (November 2000). "Immunologic profiles of effector cells and peripheral blood stem cells mobilized with different hematopoietic growth factors". Stem Cells. 18 (6): 390–8. doi:10.1634/stemcells.18-6-390. PMID 11072026. S2CID 24402106.
  6. ^ Sheremata WA, Minagar A, Alexander JS, Vollmer T (November 2005). "The role of alpha-4 integrin in the aetiology of multiple sclerosis: current knowledge and therapeutic implications". CNS Drugs. 19 (11): 909–22. doi:10.2165/00023210-200519110-00002. PMID 16268663. S2CID 31963909.
  7. ^ Paul WE (September 1993). "Infectious Diseases and the Immune System". Scientific American. 269 (3): 111–114. doi:10.1038/scientificamerican0993-90. ISBN 978-0-226-74264-9. PMID 8211095.
  8. ^ Zollner TM, Asadullah K, Schön MP (January 2007). "Targeting leukocyte trafficking to inflamed skin: still an attractive therapeutic approach?". Experimental Dermatology. 16 (1): 1–12. doi:10.1111/j.1600-0625.2006.00503.x. PMID 17181631. S2CID 10061917.
  9. ^ Chigaev A, Wu Y, Williams DB, Smagley Y, Sklar LA (February 2011). "Discovery of very late antigen-4 (VLA-4, alpha4beta1 integrin) allosteric antagonists". The Journal of Biological Chemistry. 286 (7): 5455–63. doi:10.1074/jbc.M110.162636. PMC 3037658. PMID 21131351.

외부 링크