5-HT3 수용체

5-HT3 receptor

5-HT3 수용체는 리간드 게이트 이온 채널(LGICs)의 씨스루프 슈퍼패밀리에 속하므로 G 단백질 결합 수용체인 다른 모든 5-HT 수용체(5-hydroxytiptaine, 또는 세로토닌) 수용체와 구조적으로 기능적으로 차이가 있다.[1][2][3] 이 이온 채널은 양이온 선택적이며 중추신경계 및 말초신경계 내에서 뉴런의 탈극화와 흥분작용을 매개한다.[1]

5-HT 수용체는 다른 리간드 게이트 이온3 채널과 마찬가지로 나트륨(Na), 칼륨(K), 칼슘(Ca) 이온에 침투할 수 있는 중앙 이온 전도공 주위에 배열된 5개의 서브유닛으로 구성된다. 5-HT 수용체에3 신경전달물질 5-hydroxytryptamine(세로토닌)을 결합하면 채널이 열리고, 이는 다시 뉴런의 흥분반응으로 이어진다. 빠르게 활성화되고, 감압되고, 내부 전류는 주로 나트륨과 칼륨 이온에 의해 전달된다.[2] 5-HT3 수용체는 음이온에 대한 투과성이 미미하다.[1] 그것들은 니코틴 아세틸콜린 수용체와 가장 밀접한 관련이 있다.

구조

5-HT3 수용체는 G-단백 결합형인 다른 5-HT 수용체 하위 유형과 구조 및 메커니즘이 현저하게 다르다. 기능 채널은 5개의 동일한 5-HT3A 서브유닛(동형미) 또는 5-HT의3A 혼합물 및 다른 4개의 5-HT3B,[4][5][6][7] 5-HT3C, 5-HT3D 또는 5-HT3E 서브유닛 중 하나로 구성될 수 있다.[8] 오직 5-HT3A 서브유닛만이 기능적 동음이의 미국 채널을 형성하는 것으로 보인다. 다른 모든 서브유닛 하위유형은 기능 채널을 형성하기 위해3A 5-HT 하위유닛으로 이질화해야 한다. 또한, 현재 이형 5-HT3AC, 5-HT3AD, 5-HT3AE 및 동형 5-HT3A 수용체 간에 약리학적 차이가 발견되지 않았다.[9] 수용체 서브유닛의 N-단자 글리코실레이션은 서브유닛 조립체와 플라스마 멤브레인 밀거래에 매우 중요하다.[10]

그림 2 서브유닛은 펜타머(오른쪽)로 조립되며, 각 서브유닛에는 4개의 트랜섬브레인 도메인(왼쪽)이 있다.

서브유닛은 의사대칭 방식으로 중앙 이온 채널을 둘러싸고 있다(그림.1). 각 하위 장치는 직교 리간드 바인딩 부위로 구성된 세포외 N-단자 영역, 4개의 상호연결된 알파 나선(M1-M4)로 구성된 투과형 영역, 게이트 메커니즘에 관여하는 세포외 M2-M3 루프, 수용체 밀거래와 규제에 관여하는 M3와 M4 사이의 큰 세포질 영역으로 구성된다.이온, 그리고 짧은 세포외 C-terminus (그림.1)[1] 세포외 영역은 작용제 및 경쟁적 길항제들의 작용장소인 반면, 투과영역은 중심 이온공극, 수용체 게이트, 이온이 세포막을 통과할 수 있는 원심 선택성 필터를 포함하고 있다.[2]

인간과 쥐의 유전자

인간 5-HT3 수용체를 부호화하는 유전자는 염색체 11(HTR3A, HTR3B)과 3(HTR3C, HTR3D, HTR3E)에 위치하기 때문에 유전자 중복으로 생긴 것으로 보인다. HTR3A와 HTR3B 유전자는 5-HT와3A 5-HT3B 서브유닛을 암호화하고 HTR3C, HTR3D, HTR3E는 5-HT3C, 5-HT3D3E 서브유닛을 암호화하고 있다. HTR3C와 HTR3E는 기능적인 동음이의어 채널을 형성하지 않는 것처럼 보이지만, HTR3A와 공동 표현하면 5-HT 효율이 감소하거나 증가하면서 이형성 복합체를 형성한다. 이러한 추가 하위 단위에 대한 병태생리학적 역할은 아직 확인되지 않았다.[11]

인간의 5-HT3A 수용체 유전자는 9 exon을 가지고 있고 13 kb에 걸쳐 퍼져 있는 마우스 유전자와 구조가 유사하다. 그것의 인트론 중 4개는 동질 α7-아세틸콜린 수용체 유전자의 인트론과 정확히 같은 위치에 있어 진화적 관계를 분명히 보여준다.[12][13]

그림 3. 마우스 5의 구조아래 cDNA에 표시된 엑손에 해당하는 9 exons(E1-E9)를 나타내는 HT3 수용체 유전자. 2, 6, 9의 5의 끝에는 대체 부위가 있다. 스케일로 그린 그림. Uetz 외 1994년 이후에 수정됨.[12]

표현. 5-HT3C, 5-HT3D, 5-HT3E 유전자는 주변적으로 제한된 발현 패턴을 보이는 경향이 있으며, 내장에서 높은 수치를 보인다. 예를 들어 인간의 십이지장과 위에서는 5-HT3C 및 5-HT3E mRNA가 5-HT3A 및 5-HT의3B 경우보다 클 수 있다.

다형성. 화학 요법 약물로 치료된 환자의 경우, HTR3B 유전자의 특정 다형성은 성공적인 항유전자 치료를 예측할 수 있다. 이는 5-HTR3B 수용체 서브유닛이 항임증 약물 효능의 바이오마커로 사용될 수 있음을 나타낼 수 있다.

그림 4. 마우스 5의 cDNA 시퀀스HT3 수용체. cDNA는 122개의 뉴클레오티드 5' UTR과 ~510개의 뉴클레오티드 3' UTR을 인코딩한다. 상자는 exon을 나타내고 exon 아래의 숫자는 그 길이를 나타낸다. 예를 들어, 첫 번째 엑손은 22개의 아미노산과 다음 엑손에 의해 인코딩된 다른 2개의 뉴클레오티드와 분할 코돈에 속하는 하나의 뉴클레오티드를 암호로 암호화한다. M1-4는 투과성 나선형, C-C는 사이스틴 루프를 나타낸다. Uetz 외 1994년 이후 수정됨[12]

조직 분포

5-HT3 수용체는 중추신경계와 말초신경계 전반에 걸쳐 발현되며 다양한 생리적 기능을 매개한다.[14] 세포 수준에서, 시냅스 후 5-HT3 수용체들은 랫드 신구체 내부 동맥류, 편도체, 해마, 페렛 시각피질에서 빠른 흥분 시냅스 전달을 중재하는 것으로 밝혀졌다.[15][16][17][18] 5-HT3 수용체들은 또한 사전 시냅스 신경 단자에도 존재한다. 신경전달물질 방출의 변조에 대한 약간의 증거가 있지만, 증거는 결론에 이르지 못한다.[19][20][21]

영향들

작용제에 의해 수용체가 활성화되어 이온 채널을 열면 다음과 같은 효과가 관찰된다.

고민자

수용체에 대한 작용제에는 다음이 포함된다.

반목자

주요 기사: 5-HT3 길항제

수용체에 대한 길항제(각각의 치료적 용도에 따라 선별)는 다음을 포함한다.

포지티브 알로스테릭 변조기

이러한 작용제는 수용체에서 작용하는 작용제가 아니라 작용제에 대한 수용체들의 친화력이나 유효성을 증가시킨다.

디스커버리

5-HT3 수용체 식별은 선택적 약리학적 도구가 결여되어 1986년까지 이루어지지 않았다.[14] 하지만,로 발견5-HT3 수용체를 중요한 역할에 chemotherapy-과 radiotherapy-induced 구토, 그리고 수반 개발의 선별적인5-HT3 수용체 길항제고픈 이러한 부작용을 불러일으켰다 강렬한 관심에서 제약 industry[2][33]고 따라서 식별의 5-HT3 수용체에서 '. 세포계s와 토종 조직들은 재빨리 따라왔다.[14]

참고 항목

참조

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외부 링크