테랄리주맙

Theralizumab
테랄리주맙
모노클로널항체
유형항체전체
원천인간화(마우스부터)
대상CD28
임상 데이터
루트
행정부.		정맥주사
ATC 코드
  • 없음.
법적 상태
법적 상태
  • 어떤 규제 기관에서도 승인되지 않은, 독성이 강한
식별자
CAS 번호
켐스파이더
  • 없음.
유니
(표준)

테랄리주맵(TGN1412, CD28-SuperMAB, TAB08)은 뷔르츠부르크 대학의 Thomas Hünig에 의해 개발된 면역 조절제이다.2006년 [1]3월 런던에서 열린 PAREXEL의 인간 최초 연구에서 심각한 염증 반응과 만성 장기 부전을 유발한 후 개발에서 철수했다.개발사인 TeGenero Immuno Therapeutics는 그 해 말에 파산했다.그 후 상업권은 러시아의 스타트업인 TheraMAB에 의해 [2]인수되었다.그 약은 TAB08로 이름이 바뀌었다.관절염에 대한[3] 임상 1, 2상이 완료되었고 암에 대한 임상 시험이 시작되었습니다.

원래 B세포 만성 림프구 백혈병(B-CLL)과 류마티스 [4]관절염의 치료를 목적으로 한 TGN1412는 면역계 T세포의 [5]CD28 수용체에 결합할 뿐만 아니라 강력한 작용제인 인간화 모노클로널 항체이다.CD28은 T 세포 수용체의 공동 수용체이며, 리간드 중 하나를 통해 반응하는 상호작용하는 파트너의 수용체에 결합합니다(B7 패밀리).

2005년 3월 유럽 의약품청(European Medicine Agency)이 고아 의약품으로 지정한 이 약은 TeGenero Immuno Therapeutics가 개발하고 Parexel이 테스트하고 Boehringer Ingelheim이 [6][7]제조했다.TeGenero는 TGN1412 임상시험 개시 약 1년 전에 CD28의 분자구조에 대한 최초의 해명을 발표했다.

생산.

근친종 BALB/c의 생쥐를 인간 CD28-Fc 재조합 융합단백질로 면역하고 인간 CD28을 발현시키기 위해 트랜스펙트된 B림프종 세포주로 증강하였다.하이브리드 도마는 하이브리드 도마 파트너 X63Ag8.653과 B세포를 융합하여 얻었으며 인간 CD28 및 TCR 비의존적 승모유도 활성과의 반응성을 선별하였다.5.11A1과 9D7이라고 불리는 두 개의 모노클로널이 확인되었다.둘 중 더 활성화된 5.11A1은 마우스 IgG1 면역글로불린이다.

5.11A1의 상보성 결정 영역을 인간 IgG 프레임워크로 복제하고 IgG1(TGN1112) 또는 IgG4(TGN1412) 상수 영역과 결합했다.이 회사의 조사자 브로셔에 따르면, "TGN1412는 인간 CD28 항원에 대해 유도되는 인간화된 모노클로널 항체이다.분자는 모노클로널 마우스 반인간 C28 [sic] 항체의 무겁고 가벼운 사슬 가변 영역 배열(5.11A1, Luhder et al., 2003)에서 인간의 무겁고 가벼운 사슬 가변 프레임워크로 상보성 결정 영역(CDR)을 전달하여 유전적으로 조작되었다.그 후 인간화된 가변 영역은 IgG4 감마 사슬을 코드하는 인간 유전자와 각각 인간 카파 사슬을 코드하는 인간 유전자와 재결합되었다."[8]

이 재조합 유전자는 중국산 햄스터 난소 세포와 배양 상등액에서 채취한 재조합 항체로 전달되었다.

약리학

작용 메커니즘

T 림프구 활성화 경로는 T세포가 감염된 세포 또는 식세포의 표면에서 MHC 분자와 결합된 동족항원을 만났을 때 트리거된다.

T세포의 활성화는 일반적으로 항원 수용체(신호 1)와 공동 자극(신호 2)의 결합을 필요로 한다.마우스, 랫드 또는 인간 CD28에 특정한 모노클로널 항체에 대한 연구는 동시 항원 수용체 자극 없이 T 세포를 자극할 수 있는 이른바 "초고전적" 항체를 확인했다(신호 1).이 활동이 더 강한 활동을 나타내는 것인지 아니면 다른 활동을 나타내는지는 불확실합니다.

인간 CD28에 특정한 두 개의 항체가 확인되었다.두 가지 중 더 활성화된 TGN1112(원래 5.11A1)는 면역글로불린의 IgG1 클래스에 속했다.다른 하나는 TGN1412(Clone 9D7)로 IgG4 클래스에 속했습니다.이들 항체의 TCR 비의존 작용제는 C"D [9]루프라고 불리는 CD28 분자의 특정 부분에 결합하는 것을 포함했다.처음에 이 성질을 가진 항체가 면역 억제 환자의 면역 체계를 자극하는 데 치료적으로 유용할 수 있다는 가설이 있었다.그러나, 동물 연구의 체외 및 체내 데이터는 나중에 투여가 조절 T세포의 우선 활성화로 이어져 T세포 다운 조절의 순효과를 가져올 것이라고 시사했다.웹사이트에서, 회사는 다음과 같이 썼다: "동물 모델에서 CD28-SuperMAB에 의해 매개되는 뚜렷한 T세포 활성화와 확장은 TCR [4]복합체를 다루는 다른 약물에 의해 유도되는 심각한 염증 매개자의 사이토카인 방출 증후군이 아니라 IL-10과 같은 항염증성 사이토카인의 발현을 동반한다."밝혀진 바와 같이, 인간의 첫 번째 실험 결과는 이것이 항상 그런 것은 아닐 수도 있다는 것을 보여준다.

임상면역학 논문의 발견에 의해 시험 사고에 대한 새로운 설명이 제시되었다.필라이 외 연구진은 기존의 TCR 매개 자극을 사용하여 활성화되는 모든 T세포가 짧은 시간 동안 조절이 되어 FOXP3를 발현한다는 것을 발견했다.그러나 결국 이러한 세포 대부분은 조절 능력을 낮추고 이펙터 세포가 된다.따라서 FOXP3+ T 세포를 유도하려고 하면 조직 [10]손상을 일으킬 수 있는 이펙터 세포를 유도할 수도 있다.

인간의 CD28 결찰에 의해 활성화된 다른 세포는 호산구 과립구이다.IFN-timeout, IL-2, IL-4 및 IL-13을 [11][12]릴리스할 수 있습니다.그러나 대부분의 시험관내 실험은 그러한 세포를 포함하지 않는 정제 말초혈단핵세포(PBMN)의 사용으로 제한된다.

작용제로서 기능하기 위해서는 TGN1412가 상수(Fc) 영역을 포함한 전체 항체여야 한다고 제안되어 왔다.TeGenero의 보고서에 따르면 F(ab)2는 필요한 [13]자극을 생성할 수 없습니다.관련된 클론 TGN1112, IgG1과는 달리 TGN1412는 서브클래스 IgG4이다.TGN1112가 CD28+ Jurkat 세포에서 항체의존성 세포독성을 나타냄에 따라 이러한 선택이 이루어졌다.따라서 Fcγ 수용체를 통한 항체 결합의 기능은 면역 조절에 필요한 것으로 보인다.그러나 항체에 의한 세포 옵소닌화는 HIV의 [14]경우에서 볼 수 있듯이 일반적으로 라벨이 부착된 세포의 식세포증으로 이어진다.

역사

첫 번째 인간 임상 시험에서, 그것은 kg당 0.1mg의 추정 임상 용량으로 투여되었음에도 불구하고,[15] 동물에서 발견된 용량보다 약 500배 낮은 치명적인 전신 장기 부전을 일으켰다.2006년 3월 13일, 6명의 자원봉사자가 입원해, 그 중 적어도 4명은 다발성 장기 기능 장애를 앓고 있다.

1단계 임상시험은 Parexel이 Northwick Park 및 St. Parexel의 구내 임대 공간에 있는 독립 임상시험 유닛에서 수행했다. 2006년 [16][17]3월 13일 런던 마크 병원Parexel은 제약 및 생명공학 회사를 대표하여 약물 실험을 수행하는 회사이다.건강한 자원봉사자들은 2,000파운드의 수수료로 연구소에 모집되었다.실험 결과 이 약을 투여한 6명의 지원자 전원이 입원했으며, 이들 중 적어도 4명은 다발성 장기 기능 장애를 [18]겪었다.실험은 이중맹검, 무작위화된 플라시보 대조군 연구로, 8명의 피험자 중 2명은 플라시보를 받았고, 6명은 사이노몰구스 마카크를 사용한 이전 실험에서 사용된 최고 선량의 1/500을 받았다.약물을 투여받은 6명의 실험 대상자들은 모두 19세에서 34세(중간 29.5세)의 남성들이었다. 주목할 만한 병력이 있는 사람은 아무도 없었고,[17] 모두 시험 2주 전에 건강했다.이 약은 오전 8시부터 약 10분 간격으로 정맥주사를 통해 투여됐으며, 각 주사 시간은 3~6분이다.[17]첫 번째 참가자가 투약 후 약 50분 후, 그는 두통을 호소했고, 곧이어 발열과 통증을 호소했다.그는 타는 것 같다고 불평하며 셔츠를 벗었다.얼마 지나지 않아 실제 약을 복용한 나머지 참가자들도 구토와 심한 통증을 호소하는 등 병에 걸렸다.첫 번째 환자는 주입 후 12시간 후에 노스윅 파크 병원의 중환자실로 옮겨졌고, 나머지 환자는 4시간 [17]이내에 따라왔다.심각한 부상을 입은 28세의 모하메드 압달라 자원봉사자는 머리가 부풀어 오르는 고통을 겪었다고 묘사되었다.이 때문에 그는 "코끼리 인간"과 비슷하다고 묘사했다.자원봉사자 한 명도 약물을 [19]맞아 손가락과 발가락을 잃었다.

모든 남성들은 심각한 알레르기 반응에서 보체의 캐스케이드 효과와 유사한 혈관부종, 피부 및 점막의 붓기, 심각한 사이토카인 방출 증후군을 경험했다고 보고되었다.환자들은 염증을 줄이기 위해 코르티코스테로이드 치료를 받았고 혈액순환에서 TGN1412를 제거하기 위해 혈장 교환을 시도했다.역설적으로 남성의 백혈구 중 일부(림프구와 단구, 면역 반응에 관여하는)[20]는 TGN1412 투여 후 몇 시간 만에 거의 완전히 사라졌다.

2006년 7월 5일 North West London Hospitals NHS Trust에서 발표한 보도자료에 따르면, 환자들은 계속 호전되었고, "그들 중 5명은 사건 발생 후 한 달 이내에 집으로 돌아갔으며, 한 명의 환자는 6월 26일까지 병원에 있었고,[21] 그 때 그도 집으로 갔다.

TGN1412는 이전에는 사람에게 투여되지 않았지만, 이 실험은 인간이 아닌 영장류를 포함한 동물실험에 선행되었다.회사 측은 이것이 안전상의 문제를 나타내지 않았으며, 이는 후속 MHRA [22]보고서에서 뒷받침되었다고 주장한다.미국 특허 출원은 "반인간 CD28-SuperMAB의 시험관내 투여가 임상적으로 가시적인 부작용 없이 붉은원숭이 체내 T세포의 심오한 활성화를 유도한다는 것을 시범 연구에서 보여줄 수 있다"고 명시하고 "이 항체는 강력한 T세포 자극 특성에도 불구하고 매우 잘 용인된다"고 계속해서 말한다.다른 모든 알려진 T세포 활성화 [23]물질과는 대조적으로 생체 내.

인간 CD28의 구조.

TeGenero는 사건 발생 직후 관련 가족들에게 사과하면서 그 효과는 전혀 예상치 못한 것이며 모든 프로토콜을 [24]준수할 것을 주장했다.임상 전 데이터와 프로토콜의 초기 검토에서 MHRA는 우려를 야기할 만한 것이 없으며 재판이 올바르게 [22]승인되었다고 밝혔다.

조사

의약품 및 의료제품 규제청(MHRA)은 2006년 4월 5일 TGN1412 시험에 대한 중간 보고서를 발표한 후 2006년 [25][26]5월 25일 최종 보고서를 발표했다.그것은 TeGenero의 임상 전 연구에서 결함이 발견되지 않았고 공개되지 않은 연구의 증거도 발견되지 않았다.Parexel의 기록과 과정은 선량 측정과 투여를 포함하여 순서대로 나타났으며, 오염이나 과다 복용으로 이어질 수 있는 결함은 발견되지 않았다.MHRA는 그들의 행동이 심각한 부작용에 기여하지 않는다고 느꼈다.독일 규제당국은 베링거 잉겔하임의 TGN1412 제조, 테스트, 보관, 유통을 조사했지만 심각한 [27]부작용을 초래할 만한 결함이 발견되지 않았다.

MHRA는 실험대상에서 반응의 가장 가능성이 높은 원인은 인간의 예상치 못한 생물학적 작용이라고 결론지었다.영국 보건장관은 이러한 문제를 검토하기 위한 선도적인 국제 전문가 그룹을 설립하고, 3개월 후에 중간 보고서를 통해 그러한 시험의 향후 인가에 관한 보고서를 제공하기로 합의했으며, 셰필드 대학의 분자의학 교수인 고든 더프를 회장으로 했다.전문가 그룹이 보고할 때까지 면역계를 대상으로 하는 모노클로널 항체 또는 기타 신규 분자의 인간 최초 시험과 관련된 모든 임상 시험 애플리케이션은 영국에서 [28]승인되지 않았다.

2006년 12월, 임상 1상 전문가 그룹의 최종 보고서가 발표되었다.[29]그 재판은 인간의 안전 용량을 구성하는 것이 무엇인지를 고려하지 않았고, 당시 법률이 그것을 요구하지 않았다는 것을 발견했다.고위험 연구가 허용되기 전에 독립적인 전문가 조언의 필요성, 신속한 부작용이 있는 경우 한 번에 한 명의 지원자만 테스트(참가자 순차적 포함), [30]주사보다는 주입으로 천천히 약물을 투여하는 등 22가지 권고사항을 제시했다.

후속 간행물

그 재판은 여러 학술 논문의 주제가 되었다.

2007년 폴 에를리히 연구소(독일 세라 백신 연방청)의 면역학자들은 TGN1412 시험 이후 독일의 규제 요건을 검토했다.그들은 임상 전 동물 모델의 예측 값은 재평가, 선량 고정은 정제 또는 재설계가 필요하며 고위험 항체에 대한 기준을 확립해야 한다고 제안했다.또한 그들은 무관찰 역효과 [31]수준이 아닌 임상 전 "효과 없음" 수준의 선량을 계산하기 위해 1상 전 연구가 필요하다고 제안했다.

2007년 초 과학자들은 그 약이 처음 시도된 실험 동물들과 비교하여 인간에게서 다른 방식으로 작용한다는 이론을 내놓았다.인간의 심각한 반응은 기억력 T 림프구를 가진 사람들에게만 일어났을 수 있다고 그들은 믿고 있다.무균 실험실에서 자란 동물들은 아마도 이전의 질병에 대한 '기억'이 없을 것이고, 따라서 인간 [32]실험 대상자들에게서 일어난 심각한 반응을 보이지 않을 것이다.하지만 이것은 연구에 대한 오해이다: 연구는 실험동물이 인간보다 적은 기억 T세포를 가지고 있고, 기억 T세포에 있는 CD28 수용체를 통해서만 자극을 받으면 장기에 침투하게 되고 또한 [33]활성화된다고 한다.

2008년에 발표된 실험 체외 연구 및 모델링에 따르면 0.1mg의 시작 선량이 체내 모든 CD28 수용체의 86 - 91%에 결합해 매우 낮은 [34]시작 선량에서도 기대 이상의 효과가 나타날 수 있다.

2009년 영국 국립생물표준통제연구소는 인간의 안전 시작 선량이 "무반응 종에 대한 임상 전 안전성 테스트 결과에 기초해" 계산되었기 때문에 거의 최대 면역 자극 선량이 주어졌다고 썼다(Macaca facicularis).생물학의 1단계 임상시험에 대한 유럽지침이 [35]개정되었다고 보고했다.

2010년에는 인간의 심각한 사이토카인 방출 증후군을 예측하지 못한 것이 설명되었다.시험관내 데이터에 따르면 TGN1412의 임상 전 안전성 테스트에 사용된 영장류 종인 Macaca facicularis의 CD4+ 이펙터 메모리 T세포는 CD28 발현을 결여하고 있는 것으로 나타났다.CD28이 TGN1412 항체의 대상이기 때문에 M. fascularis 이펙터 T세포는 [36]약물에 의해 자극되지 않았다.

2013년에는 표준 항염증 마커 TNFα와 IL-8이 TGN1412에 대한 비정상적인 항염증 반응을 예측하지 못하고 잘못된 음성 결과를 제공한다고 기술되었다.IL-2 방출과 림프구축은 반응의 [37]더 유용한 예측 변수이다.

2016년 인간화된 쥐를 대상으로 실시한 연구에서 TGN1412가 면역체계에 미치는 영향을 평가한 결과 사이토카인 방출증후군, 백혈구 파괴 등 초기 [38]인체실험에서 관찰된 부정적 영향을 일으킬 수 있다는 사실이 확인됐다.


논쟁

비평가들은 그 회사가 그 약이 사람에게 심각한 반응을 일으킬 것이라고 예상했어야 했다고 주장했다.익명을 요구한 한 면역학자는 "몸에 [39]있는 모든 T세포를 특별히 활성화하지 않으면 무슨 일이 일어날지 알아내기 위해 로켓 과학자가 될 필요는 없다"고 말했다.이 약은 동물 모형에서 안전해 보였지만, 연구진은 이것이 인간의 반응을 나타내지 않을 수 있는 이유, 특히 이런 종류의 [40]약에 대해 언급했습니다.BBC는 "이전 실험에 사용된 원숭이 20마리 중 2마리는 림프절 크기가 커졌다"면서도 "이 정보는 남성들에게 전달돼 검사 [41]감독 당국에 제출됐다"고 보도했다.TeGenero는 이것이 일시적인 것으로 그 약이 [42]만들어내는 여분의 T세포의 증거라고 말했다.CD28 수용체에 영향을 미치는 또 다른 약물에 대한 실험(그러나 TGN1412보다 적은 정도)에서도 인체 [43]실험에서 부작용이 나타났다.취한 위험과 프로토콜의 설계가 적절한 통계적 [44]증거에 의해 충분히 정당화되지 않았다는 비판이 있었다.

동물실험을 비판하는 사람들은 인간과 가까운 종에서조차 비인간 동물에 대한 실험이 반드시 인간의 반응을 예측할 수 있는 것은 아니며 동물에게 가해지는 해악이나 [45]그로 인한 위험을 정당화할 수 없다고 주장하기 위해 그 사례를 인용했다.

TGN1412의 인간 임상 실험은 2017년 BBC 다큐멘터리 드라마 약물 재판: 병원의 [46][47]응급 상황의 주제였다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

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