Bcl-xL

Bcl-xL
1.76 å 분해능을 갖는 Bcl-xL의 X선 결정 구조

B-세포 림프종-초대형(Bcl-xL)은 BCL2 유사 1 유전자에 의해 인코딩되며 미토콘드리아에 있는 트랜섬브레인 분자다.단백질 bcl-2 계열의 일원으로, 카스파아제 활성화로 이어지고 궁극적으로 프로그램된 세포사멸로 이어지는 시토크롬 c와 같은 미토콘드리아 함량의 방출을 막아 항중독성 단백질 역할을 한다.[1]

함수

비교적 많은 양의 친생 및 반생존 Bcl-2 단백질군이 세포의 사망 여부를 결정한다는 것은 세포사멸의 분야에서 잘 확립된 개념이다; 만약 더 많은 Bcl-xL이 존재한다면, 모공은 친독성 분자에 대해 불용되고 세포는 살아남는다.단, Bax와 Bak이 활성화되고, Bcl-xL이 게이트키퍼 BH3 전용인자(예: Bim)에 의해 격리되어 모공이 형성되면, 시토크롬 c가 방출되어 카스파제 폭포와 사복구 사건의 개시에 이른다.[2]

Bcl-xL의 정확한 신호경로는 여전히 알려져 있지 않지만, 사멸을 유도하는 메커니즘에서 Bcl-xL은 Bcl-2와 큰 차이가 있다고 생각된다.Bcl-xL은 화학요법 약물인 독소루비신[3](Doxorubicin)에 의해 유도되었을 때 Bcl-2보다 약 10배 더 기능적이며, 특히 사이토크롬 C 잔류물에 결합하여 사멸을 예방할 수 있다.[4]또한 신메타이드 호몰로그램에서 볼 수 있듯이 카스파세 9가 아닌 아파프-1에 직접 작용함으로써 아파프-1과 카스파세 9 콤플렉스의 형성을 막을 수 있다.[5]

신호 전달 경로 개요

임상적 유의성

생쥐의 bcl-xL 기능장애는 적혈구의 비효율적인 생산, 심각한 빈혈, 용혈, 그리고 죽음을 초래할 수 있다.이 단백질은 또한 헴 생산의[6] 요구조건으로 나타나며 적색세포가 되기 위해 Bcl-xL은 총 생존 "신호" 프로레스트로블라스트의 절반 가량을 책임지는 주요 생존 요인이다.Bcl-xL 프로모터에는 GATA-1 및 Stat5 사이트가 포함된다.이 단백질은 분화 과정 내내 축적되어 적색 항진제의 생존을 보장한다.철의 신진대사와 헤모글로빈으로의 결합은 미토콘드리아 내부에서 발생하기 때문에, Bcl-xL은 홍반에서 이 과정을 조절하는 데 추가적인 역할을 하도록 제안되었고, 이는 홍반에서 과잉생산이 있는 병인 다시테마니아 베라의 역할을 할 수 있다.[7]

다른 bcl-2 계열과 마찬가지로 bcl-xL도 종양 억제기인 p53의 기능을 억제해 암세포 생존에 관여해왔다.암 마우스 세포에서, Bcl-xL을 포함하는 세포들은 생존할 수 있었고, p53만 표현했던 세포들은 짧은 시간 안에 죽었다.[8]

Bcl-xL은 다양한 노화제 대상이다.노년기 인간 탯줄 정맥 내피세포의 세포 배양에 대한 연구는 피세틴과 퀘르세틴 모두 Bcl-xL의 억제에 의해 세포사멸을 유발한다는 것을 보여주었다.[9]피세틴은 케르세틴보다 대략 두 배나 되는 노화적인 효능을 가지고 있다.[10]

Bcl-xL에 직접 결합해 프로포토틱스 단백질인 백스 등 파트너를 방출하는 소분자 Bcl-xL 억제제가 세포사멸 유도를 통한 항암 전략으로 제시됐다.[citation needed]

관련 단백질

다른 Bcl-2 단백질로는 Bcl-2, Bcl-w, Bcl-xs, Mcl-1이 있다.

참조

  1. ^ Korsmeyer SJ (March 1995). "Regulators of cell death". Trends in Genetics. 11 (3): 101–105. doi:10.1016/S0168-9525(00)89010-1. PMID 7732571.
  2. ^ Finucane DM, Bossy-Wetzel E, Waterhouse NJ, Cotter TG, Green DR (January 1999). "Bax-induced caspase activation and apoptosis via cytochrome c release from mitochondria is inhibitable by Bcl-xL". The Journal of Biological Chemistry. 274 (4): 2225–2233. doi:10.1074/jbc.274.4.2225. PMID 9890985.
  3. ^ Fiebig AA, Zhu W, Hollerbach C, Leber B, Andrews DW (August 2006). "Bcl-XL is qualitatively different from and ten times more effective than Bcl-2 when expressed in a breast cancer cell line". BMC Cancer. 6 (213): 213. doi:10.1186/1471-2407-6-213. PMC 1560389. PMID 16928273.
  4. ^ Bertini I, Chevance S, Del Conte R, Lalli D, Turano P (April 2011). "The anti-apoptotic Bcl-x(L) protein, a new piece in the puzzle of cytochrome c interactome". PLOS ONE. 6 (4): e18329. Bibcode:2011PLoSO...618329B. doi:10.1371/journal.pone.0018329. PMC 3080137. PMID 21533126.
  5. ^ Hu Y, Benedict MA, Wu D, Inohara N, Núñez G (April 1998). "Bcl-XL interacts with Apaf-1 and inhibits Apaf-1-dependent caspase-9 activation". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 95 (8): 4386–4391. Bibcode:1998PNAS...95.4386H. doi:10.1073/pnas.95.8.4386. PMC 22498. PMID 9539746.
  6. ^ Rhodes MM, Kopsombut P, Bondurant MC, Price JO, Koury MJ (September 2005). "Bcl-x(L) prevents apoptosis of late-stage erythroblasts but does not mediate the antiapoptotic effect of erythropoietin". Blood. 106 (5): 1857–1863. doi:10.1182/blood-2004-11-4344. PMC 1895223. PMID 15899920.
  7. ^ Silva M, Richard C, Benito A, Sanz C, Olalla I, Fernández-Luna JL (February 1998). "Expression of Bcl-x in erythroid precursors from patients with polycythemia vera". The New England Journal of Medicine. 338 (9): 564–571. doi:10.1056/NEJM199802263380902. PMID 9475763.
  8. ^ Schott AF, Apel IJ, Nuñez G, Clarke MF (October 1995). "Bcl-XL protects cancer cells from p53-mediated apoptosis". Oncogene. 11 (7): 1389–1394. PMID 7478561.
  9. ^ Kirkland JL, Tchkonia T (November 2020). "Senolytic drugs: from discovery to translation". Journal of Internal Medicine. 288 (5): 518–536. doi:10.1111/joim.13141. PMC 7405395. PMID 32686219.
  10. ^ Wyld L, Bellantuono I, Tchkonia T, Morgan J, Turner O, Foss F, et al. (July 2020). "Senescence and Cancer: A Review of Clinical Implications of Senescence and Senotherapies". Cancers. 12 (8): e2134. doi:10.3390/cancers12082134. PMC 7464619. PMID 32752135.