PLK4

PLK4
PLK4
Protein PLK4 PDB 1mby.png
사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭PLK4, SAK, STK18, MCCRP2, polo like kinase 4
외부 IDOMIM: 605031 MGI: 101783 호몰로진: 7962 GeneCard: PLK4
직교체
종인간마우스
엔트레스

10733

20873

앙상블

ENSG00000142731

ENSMUSG00000025758

유니프로트

O00444

Q64702

RefSeq(mRNA)

NM_001190799
NM_001190801
NM_014264

NM_011495
NM_173169

RefSeq(단백질)

NP_001177728
NP_001177730
NP_055079

NP_035625
NP_775261

위치(UCSC)Chr 4: 127.88 – 127.9MbChr 3: 40.75 – 40.77Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

세린/스레오닌-단백질 키나아제 PLK4는 인간에게 PLK4 유전자에 의해 인코딩되는 효소다.[5]드로소필라 호몰로겐은 SAK, 꽃게 호몰로겐은 zyg-1, 제노푸스 호몰로겐은 Plx4이다.[6]

함수

PLK4는 세린/트레오닌 단백질 키나제 폴로 계열의 멤버를 인코딩한다.이 단백질은 센트로솜에서 발견되는 복합 마이크로튜브 기반의 구조인 센트리올에 국소화하고 세포 주기 동안 센트리올 중복을 조절한다.[5]PLK4의 과도한 압착은 센트로놈 증폭을 초래하고, PLK4의 녹다운은 센트로놈 손실을 초래한다.[7][8]

구조

PLK4에는 N-터미널 키나세 도메인(리소스 12-284)과 C-터미널 지역화 도메인(리소스 596-898)이 포함되어 있다.[9]다른 폴로 유사 키나제 멤버는 2개의 C-단자 폴로 박스 도메인(PBD)을 포함한다.PLK4는 제3의 PBD 외에 이 2개의 도메인을 포함하고 있는데, 이것은 과점화를 촉진하고, 표적화하고, 초자동인산화(trans-authosphorylation)를 촉진하여, 중심 중복을 셀 사이클당 1회로 제한한다.[9]

암약 타겟으로

효소 활성 PLK4의 억제제는 암을 치료하는데 잠재력이 있다.[10][11]PLK4 억제제 R1530 다운은 유사 체크포인트 키나아제 BubR1의 발현을 조절하여 암세포를 불안정하게 하고 암 화학요법에 더욱 민감하게 만드는 다성형 암세포를 만든다.더욱이 정상 세포는 R1530의 다면체 유도 효과에 내성이 있다.[12]

또 다른 PLK4 억제제인 CFI-400945는 유방암과 난소암의 동물 모델에서 효능을 입증했다.[13][14]

또 다른 PLK4 억제제인 센트리논은 인간과 다른 척추동물 세포 유형의 중심점을 고갈시켜 G1에서 p53 의존적 세포주기 구속을 초래했다고 보고되었다.[15]화학적 유전자 전략을 사용한 PLK4의 억제는 G1에서 이러한 p53 의존적 세포 주기 구속을 검증했다.[16]

PLK4는 또한 악성 횡돌기종양, 중수성형 및 뇌의 다른 발생종양에 대한 잠재적 치료 대상으로 확인되었다.[17][18][19][20]

교호작용 및 기질

문서화된 PLK4 기판에는 STIL, GCP6,[21] Hand1, [22][23]Ect2, [24]FBXW5 [25]및 그 자체(자동인산화)가 포함된다.PLK4의 자동인산화 작용은 프로테아솜에 의한 유비쿼터스화 및 후속 파괴를 초래한다.[26][27]

PLK4는 스트래티핀과 상호작용하는 것으로 나타났다.[28]

참조

  1. ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리스 89: ENSG00000142731 - 앙상블, 2017년 5월
  2. ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리스 89: ENSMUSG000025758 - 앙상블, 2017년 5월
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ a b "Entrez Gene: PLK4 polo-like kinase 4 (Drosophila)".
  6. ^ Shimanovskaya E, Viscardi V, Lesigang J, Lettman MM, Qiao R, Svergun DI, Round A, Oegema K, Dong G (August 2014). "Structure of the C. elegans ZYG-1 cryptic polo box suggests a conserved mechanism for centriolar docking of Plk4 kinases". Structure. 22 (8): 1090–1104. doi:10.1016/j.str.2014.05.009. PMC 4126857. PMID 24980795.
  7. ^ Godinho SA, Picone R, Burute M, Dagher R, Su Y, Leung CT, Polyak K, Brugge JS, Théry M, Pellman D (June 2014). "Oncogene-like induction of cellular invasion from centrosome amplification". Nature. 510 (7503): 167–71. Bibcode:2014Natur.510..167G. doi:10.1038/nature13277. PMC 4061398. PMID 24739973.
  8. ^ Habedanck R, Stierhof YD, Wilkinson CJ, Nigg EA (November 2005). "The Polo kinase Plk4 functions in centriole duplication". Nature Cell Biology. 7 (11): 1140–6. doi:10.1038/ncb1320. PMID 16244668. S2CID 1349505.
  9. ^ a b Slevin LK, Nye J, Pinkerton DC, Buster DW, Rogers GC, Slep KC (November 2012). "The structure of the plk4 cryptic polo box reveals two tandem polo boxes required for centriole duplication". Structure. 20 (11): 1905–17. doi:10.1016/j.str.2012.08.025. PMC 3496063. PMID 23000383.
  10. ^ Suri A, Bailey AW, Tavares MT, Gunosewoyo H, Dyer CP, Grupenmacher AT, Piper DR, Horton RA, Tomita T, Kozikowski AP, Roy SM, Sredni ST (April 2019). "Evaluation of Protein Kinase Inhibitors with PLK4 Cross-Over Potential in a Pre-Clinical Model of Cancer". International Journal of Molecular Sciences. 20 (9): 2112. doi:10.3390/ijms20092112. PMC 6540285. PMID 31035676.
  11. ^ Mason J, Wei S, Luo X, Nadeem V, Kiarash R, Huang P, Awrey D, Leung G, Beletskaya I, Feher M, Forrest B, Laufer R, Sampson P, Li SW, Liu Y, Lang Y, Pauls H, Mak T, Pan JG. "Inhibition of Polo-like kinase 4 as an anti-cancer strategy". Abstract LB-215. Cancer Research. pp. LB-215. Archived from the original on 2013-06-24.
  12. ^ Tovar C, Higgins B, Deo D, Kolinsky K, Liu JJ, Heimbrook DC, Vassilev LT (August 2010). "Small-molecule inducer of cancer cell polyploidy promotes apoptosis or senescence: Implications for therapy". Cell Cycle. 9 (16): 3364–75. doi:10.4161/cc.9.16.12732. PMID 20814247.
  13. ^ "Experimental drug shows promise in treating breast, ovarian cancer". News. Canadian Broadcasting Corporation. 2013-06-18.
  14. ^ Yu B, Yu Z, Qi PP, Yu DQ, Liu HM (May 2015). "Discovery of orally active anticancer candidate CFI-400945 derived from biologically promising spirooxindoles: success and challenges". European Journal of Medicinal Chemistry. 95: 35–40. doi:10.1016/j.ejmech.2015.03.020. PMID 25791677.
  15. ^ Wong YL, Anzola JV, Davis RL, Yoon M, Motamedi A, Kroll A, Seo CP, Hsia JE, Kim SK, Mitchell JW, Mitchell BJ, Desai A, Gahman TC, Shiau AK, Oegema K (June 2015). "Cell biology. Reversible centriole depletion with an inhibitor of Polo-like kinase 4". Science. 348 (6239): 1155–60. doi:10.1126/science.aaa5111. PMC 4764081. PMID 25931445.
  16. ^ Lambrus BG, Uetake Y, Clutario KM, Daggubati V, Snyder M, Sluder G, Holland AJ (July 2015). "p53 protects against genome instability following centriole duplication failure". The Journal of Cell Biology. 210 (1): 63–77. doi:10.1083/jcb.201502089. PMC 4494000. PMID 26150389.
  17. ^ Sredni ST, Suzuki M, Yang JP, Topczewski J, Bailey AW, Gokirmak T, Gross JN, de Andrade A, Kondo A, Piper DR, Tomita T (November 2017). "A functional screening of the kinome identifies the Polo-like kinase 4 as a potential therapeutic target for malignant rhabdoid tumors, and possibly, other embryonal tumors of the brain". Pediatric Blood & Cancer. 64 (11): e26551. doi:10.1002/pbc.26551. PMID 28398638.
  18. ^ Sredni ST, Bailey AW, Suri A, Hashizume R, He X, Louis N, Gokirmak T, Piper DR, Watterson DM, Tomita T (December 2017). "Inhibition of polo-like kinase 4 (PLK4): a new therapeutic option for rhabdoid tumors and pediatric medulloblastoma". Oncotarget. 8 (67): 111190–111212. doi:10.18632/oncotarget.22704. PMC 5762315. PMID 29340047.
  19. ^ Bailey AW, Suri A, Chou PM, Pundy T, Gadd S, Raimondi SL, Tomita T, Sredni ST (November 2018). "Polo-Like Kinase 4 (PLK4) Is Overexpressed in Central Nervous System Neuroblastoma (CNS-NB)". Bioengineering. 5 (4): 96. doi:10.3390/bioengineering5040096. PMC 6315664. PMID 30400339.
  20. ^ Suri A, Bailey AW, Tavares MT, Gunosewoyo H, Dyer CP, Grupenmacher AT, Piper DR, Horton RA, Tomita T, Kozikowski AP, Roy SM, Sredni ST (April 2019). "Evaluation of Protein Kinase Inhibitors with PLK4 Cross-Over Potential in a Pre-Clinical Model of Cancer". International Journal of Molecular Sciences. 20 (9): 2112. doi:10.3390/ijms20092112. PMC 6540285. PMID 31035676.
  21. ^ Bahtz R, Seidler J, Arnold M, Haselmann-Weiss U, Antony C, Lehmann WD, Hoffmann I (January 2012). "GCP6 is a substrate of Plk4 and required for centriole duplication". Journal of Cell Science. 125 (Pt 2): 486–96. doi:10.1242/jcs.093930. PMID 22302995.
  22. ^ Martindill DM, Risebro CA, Smart N, Franco-Viseras Mdel M, Rosario CO, Swallow CJ, Dennis JW, Riley PR (October 2007). "Nucleolar release of Hand1 acts as a molecular switch to determine cell fate". Nature Cell Biology. 9 (10): 1131–41. doi:10.1038/ncb1633. PMID 17891141. S2CID 5110337.
  23. ^ Hudson JW, Kozarova A, Cheung P, Macmillan JC, Swallow CJ, Cross JC, Dennis JW (March 2001). "Late mitotic failure in mice lacking Sak, a polo-like kinase". Current Biology. 11 (6): 441–6. doi:10.1016/s0960-9822(01)00117-8. PMID 11301255. S2CID 14670796.
  24. ^ Rosario CO, Ko MA, Haffani YZ, Gladdy RA, Paderova J, Pollett A, Squire JA, Dennis JW, Swallow CJ (April 2010). "Plk4 is required for cytokinesis and maintenance of chromosomal stability". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 107 (15): 6888–93. Bibcode:2010PNAS..107.6888R. doi:10.1073/pnas.0910941107. PMC 2872425. PMID 20348415.
  25. ^ Puklowski A, Homsi Y, Keller D, May M, Chauhan S, Kossatz U, Grünwald V, Kubicka S, Pich A, Manns MP, Hoffmann I, Gönczy P, Malek NP (July 2011). "The SCF-FBXW5 E3-ubiquitin ligase is regulated by PLK4 and targets HsSAS-6 to control centrosome duplication". Nature Cell Biology. 13 (8): 1004–9. doi:10.1038/ncb2282. PMID 21725316. S2CID 24052533.
  26. ^ Cunha-Ferreira I, Bento I, Pimenta-Marques A, Jana SC, Lince-Faria M, Duarte P, Borrego-Pinto J, Gilberto S, Amado T, Brito D, Rodrigues-Martins A, Debski J, Dzhindzhev N, Bettencourt-Dias M (November 2013). "Regulation of autophosphorylation controls PLK4 self-destruction and centriole number". Current Biology. 23 (22): 2245–54. doi:10.1016/j.cub.2013.09.037. hdl:10400.7/833. PMID 24184099. S2CID 9056074.
  27. ^ Guderian G, Westendorf J, Uldschmid A, Nigg EA (July 2010). "Plk4 trans-autophosphorylation regulates centriole number by controlling betaTrCP-mediated degradation" (PDF). Journal of Cell Science. 123 (Pt 13): 2163–9. doi:10.1242/jcs.068502. PMID 20516151. S2CID 14815516.
  28. ^ Rual JF, Venkatesan K, Hao T, Hirozane-Kishikawa T, Dricot A, Li N, Berriz GF, Gibbons FD, Dreze M, Ayivi-Guedehoussou N, Klitgord N, Simon C, Boxem M, Milstein S, Rosenberg J, Goldberg DS, Zhang LV, Wong SL, Franklin G, Li S, Albala JS, Lim J, Fraughton C, Llamosas E, Cevik S, Bex C, Lamesch P, Sikorski RS, Vandenhaute J, Zoghbi HY, Smolyar A, Bosak S, Sequerra R, Doucette-Stamm L, Cusick ME, Hill DE, Roth FP, Vidal M (October 2005). "Towards a proteome-scale map of the human protein-protein interaction network". Nature. 437 (7062): 1173–8. Bibcode:2005Natur.437.1173R. doi:10.1038/nature04209. PMID 16189514. S2CID 4427026.

추가 읽기

외부 링크

  • UniProt: O00444(Human Serine/threonine-단백질 키나제 PLK4)에 대한 PDB의 모든 구조 정보 개요.
  • UniProt: Q64702(Mouse Serine/threonine-단백질 키나제 PLK4)에 대한 PDB의 모든 구조 정보 개요.