오로라 A키나제

Aurora A kinase
오르카
Protein AURKA PDB 1mq4.png
사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭AURKA, AIK, ARK1, AURA, AURA2, BTAK, PPP1R47, STK15, STK6, STK7, Ourora kinase A
외부 IDOMIM: 603072 MGI: 894678 호몰로진: 2670 GeneCard: AURKA
직교체
종인간마우스
엔트레스

6790

20878

앙상블

ENSG0000887586

ENSMUSG00000027496

유니프로트

O14965

P97477

RefSeq(mRNA)

NM_011497
NM_001291185

RefSeq(단백질)

NP_001278114
NP_035627

위치(UCSC)Chr 20: 56.37 – 56.39MbChr 2: 172.36 – 172.37Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

오로라 키나제 A는 세린/트레오닌-단백질 키나제6로도 알려져 있으며, 인간에게 있어서 AURKA 유전자에 의해 암호화된 효소다.[5][6]

오로라 A는 미토틱 세린/트레오닌 키나아제 계열의 일원이다. 그것은 건강한 세포 증식을 위해 필수적인 적절한 기능이 있는 유사분열과 감수분열 중 중요한 과정과 관련되어 있다. 오로라 A는 하나 이상의 인광에[7] 의해 활성화되며, 그 활성도는 셀 사이클에서 G2 위상에서 M 위상 전환 동안에 최고조에 이른다.[8]

디스커버리

오로라 키나아제는 1990년 제노푸스 알의 cDNA 스크린에서 처음 확인됐다.[7] 발견된 키나제 Eg2는 현재 오로라 A로 불린다.[9] 그러나 1998년에 이르러서야 오로라 A의 감수성, 유사성의 중요성이 실현되었다.[7]

오로라키나제과

인간 게놈에는 오로라 키나제(Ourora kinase) 계열의 3개 구성원이 포함되어 있다 오로라 A 키나제, 오로라 B 키나제, 오로라 C 키나제. 반면 제노푸스, 드로소필라, 새노하브디트 등에는 오로라 A와 오로라 B에만 직교법이 들어 있다.[7]

연구된 모든 종에서, 세 개의 오로라 유사체 유전자는 다른 유사체 단계 동안 센트로솜에[9] 국소화된다.[7] 가족 구성원들은 C-단자 촉매영역을 보존하고 있다. 그러나 이들의 N단어 영역은 크기와 순서에서 큰 차이를 보인다.[9]

오로라 A와 오로라 B 키나세스는 유사분열에서 중요한 역할을 한다. Aurora A kinase는 중심 성숙 및 분리와 연관되어 있어 스핀들 조립 및 안정성을 조절한다. 오로라 B 키나제는 염색체 승객 단백질로 염색체 분리와 사이토카인스를 조절한다.

비록 오로라 C가 염색체 승객 단백질일 수도 있다는 증거가 있지만, 그것의 세포 기능은 덜 명확하다.

현지화

오로라 A는 G1 단계 후반과 S 단계 초반에 센트로놈 옆에 위치한다. 세포 주기가 진행됨에 따라 오로라 A의 농도가 증가하며 키나아제는 유사체 극 및 인접한 스핀들 마이크로튜브와 연관된다. 오로라 A는 텔로파제를 통해 스핀들과 연결된 상태로 남아 있다.[7] 오로라 A는 미토틱이 빠져나가기 직전 스핀들 중간지대로 다시 산소를 맞춘다.[10]

유사분열

유사분열 동안, 유사분열 스핀들은 마이크로 튜브를 사용하여 그것의 딸에게 어미 센트로솜을 결합하여 조립된다. 그 결과 생긴 유사분열 스핀들은 자매 염색체를 두 개의 새로운 딸 세포로 분리시키기 위해 사용된다. 오로라 A는 적절한 유사성 스핀들 형성을 위해 중요하다. 스핀들 형성에 중요한 몇 가지 다른 단백질의 모집에 필요하다. 이러한 표적 단백질 중에는 중추 미세관을 안정화하는 미세관류 관련 단백질인 TACC와 양극성 미토양성 스핀들 형성에 관여하는 운동 단백질인 키네신 5가 있다.[7] 중심 미세관 중합체(centrosomal microtubulle)가 나오는 베이스 구조인 γ튜브린도 오로라A가 영입한다. 오로라 A가 없다면, 센트로솜은 정상적인 센트로놈들이 아나파제에 들어가기 전에 모집하는 γ튜브의 양을 축적하지 않는다. γ튜브가 부족한 상태에서도 세포주기는 계속되지만, 센트로솜은 결코 완전히 성숙되지 않고, 정상보다 적은 수의 별미관을 구성한다.[8]

더욱이, 오로라 A는 유사분열 스핀들이 형성된 후 센트로놈의 적절한 분리를 위해 필요하다. 오로라 A가 없다면, 그 유기체에 따라, 이 미토틱스 스핀들은 절대 분리되지 않을 것이고 혹은 분리되기 시작할 것이다. 단지 다시 자기 자신으로 붕괴될 뿐이다.[8] 전자의 경우, 오로라 A가 제노푸스의 키나아제 Nek2와 협력하여 세포의 센트로솜을 함께 테더링하는 구조를 용해하는 것이 제안되었다. 따라서, 오로라 A의 적절한 표현이 없이는, 세포의 센트로놈은 결코 분리될 수 없다.[10]

또한 오로라 A는 프롬포타파제 동안 염색체의 적절한 조직과 정렬을 보장한다. 그것은 키네토코레, 즉 유사체 스핀들이 부착되고 당기는 염색체의 부분과 유사체 스핀들의 확장된 미세관들의 상호작용에 직접 관여한다. 이 임무를 완수하기 위해 오로라 B가 오로라 A와 협력하는 것으로 추측된다. 오로라 A mad2가 없는 상태에서는 제대로 된 키네토코레-마이크로튜브 연결이 만들어지면 보통 소멸되는 단백질이 은유효소까지 남아 있다.[10]

마지막으로, 오로라 A는 부모 세포의 세포질이 두 개의 딸 세포로 분할되는 과정인 사이토키네시스 완성에 기여함으로써 유사분열로부터의 출구를 조정하는데 도움을 준다. 시토키네시스 기간 동안 어미 센트리올은 유사분열 말기에 미생물 세포의 중체로 돌아와 중추 미세관절이 중체에서 배출되게 한다. 그 방출을 통해 체세포 분열은 완성될 수 있다. 오로라 A가 사이토키네시스(cytokinesis)를 돕는 정확한 메커니즘은 알려져 있지 않지만, 유사분열이 완료되기 직전에 중체까지 다시 정상화된다는 것은 잘 문서화되어 있다.[10]

흥미롭게도 RNAi 간섭을 통한 오로라 A의 폐지는 다른 유기체와 세포 유형에서 다른 돌연변이 표현형을 낳는다.[10] 예를 들어, 선충류에서 오로라 A를 삭제하면 세포의 센트로솜이 처음 분리되고 그 뒤에 아스터가 즉시 붕괴된다. Xenopus에서는 삭제로 인해 유사분열 스핀들이 형성되지 않는다.[8] 그리고 드로소필라에서는 오로라 A가 없는 파리들이 효과적으로 스핀들을 형성하고 분리되지만 별미관들은 왜소하게 될 것이다. 이러한 관찰은 오로라-A가 많은 다른 유기체에서 맞춤법을 가지고 있지만, 각각의 유기체에서는 비슷하지만 약간 다른 역할을 할 수 있음을 시사한다.[10]

감수분열

오로라 인산염은 제노푸스 난모세포의 감수분열 완성에 필수적인 MAP 키나제 키나제 단백질 MOS와 같이 mRNA의 세포질 폴리아데닐화 번역을 지시한다.[9] 최초의 감수성 은유효소 이전에, 오로라 A는 MOS의 합성을 유도한다. MOS 단백질이 임계값을 초과할 때까지 축적된 다음 지도 키나제 경로에서 인산화 계단식 변환을 한다. 이 신호는 이후 키나아제 RSK를 활성화하여 단백질 Myt1에 결합한다. RSK와 복잡한 Myt1은 이제 cdc2를 억제할 수 없다. 그 결과 cdc2는 감수분열로의 진입을 허용한다.[7] 비슷한 오로라 A 의존적 과정은 감수분열 I-메아시스 II로부터의 전환을 조절한다.

게다가, 오로라 A는 감수분열을 통한 진행 중에 바이파하스적인 활성화 패턴을 보이는 것으로 관찰되었다. 오로라 A 활성화의 변동 또는 위상은 p13을 가진 양성 피드백 메커니즘에 의존한다고 제안되었다.SUK1 관련 단백질 키나아제[10]

단백질번역

오로라 A는 감수분열 시 MOS의 번역뿐만 아니라 단백질 생산물이 시냅스 가소성과 연관된 신경 mRNA의 폴리아데닐화 및 후속번역에도 관여한다.[10]

임상적 유의성

오로라 A의 조절장애는 암의 높은 발생과 관련이 있다. 예를 들어, 한 연구는 유방암 내 침습성 조직 성장의 94%에서 오로라 A의 과다 발현을 보여주었고, 반면 주위에서는 건강한 조직이 정상 수준의 오로라 A의 발현을 가지고 있었다.[7] 또한 오로라 A는 공격적인 질병에서 전립선암 세포의 상피-중피 전환과 신경내분비 트랜스미션에 관여하는 것으로 나타났다.[11]

사이토키네시스 완성을 위해서는 오로라 A가 필요하기 때문에 오로라 A의 조절이 잘못되면 암으로 이어질 수 있다. 만약 세포가 유사분열을 시작하고, DNA를 복제하지만, 두 개의 분리된 세포로 분할할 수 없다면, 그것은 정상보다 더 많은 염색체를 포함하는 무세포가 된다. 무연고증은 많은 암종양의 특성이다.[10] 보통, Aurora A 표현 수준은 종양 억제기 단백질 p53에 의해 점검된다.[7]

오로라 A, 20q13을 포함하는 염색체 부위의 돌연변이는 일반적으로 예후가 좋지 않은 것으로 간주된다.[7]

폐암의 두 가지 항암제인 오시메르티닙과 로실티닙은 돌연변이 EGFR을 차단해 작용하는데, 처음에는 암 종양을 죽였으나 종양이 다시 연결돼 오로라키나제A를 활성화시켜 다시 암성장이 된다. 2018년 연구에 따르면, EGFR과 오로라를 대상으로 하는 것은 약물 내성 종양의 반환을 막는다고 한다.[12]

상호작용

Aurora A kinase는 다음과 상호작용하는 것으로 나타났다.

참조

  1. ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리스 89: ENSG0000887586 - 앙상블, 2017년 5월
  2. ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리스 89: ENSMUSG000027496 - 앙상블, 2017년 5월
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ Sen S, Zhou H, White RA (May 1997). "A putative serine/threonine kinase encoding gene BTAK on chromosome 20q13 is amplified and overexpressed in human breast cancer cell lines". Oncogene. 14 (18): 2195–200. doi:10.1038/sj.onc.1201065. PMID 9174055.
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  9. ^ a b c d Ma C, Cummings C, Liu XJ (March 2003). "Biphasic activation of Aurora-A kinase during the meiosis I- meiosis II transition in Xenopus oocytes". Mol. Cell. Biol. 23 (5): 1703–16. doi:10.1128/MCB.23.5.1703-1716.2003. PMC 151708. PMID 12588989.
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  19. ^ Ewart-Toland A, Briassouli P, de Koning JP, Mao JH, Yuan J, Chan F, MacCarthy-Morrogh L, Ponder BA, Nagase H, Burn J, Ball S, Almeida M, Linardopoulos S, Balmain A (August 2003). "Identification of Stk6/STK15 as a candidate low-penetrance tumor-susceptibility gene in mouse and human". Nat. Genet. 34 (4): 403–12. doi:10.1038/ng1220. PMID 12881723. S2CID 29442841.

추가 읽기

외부 링크

  • UCSC 게놈 브라우저의 인간 AURKA 게놈 위치 및 AURKA 유전자 세부 정보 페이지.
  • PDBe-KB는 휴먼 오로라 키나제 A에 대해 PDB에서 이용할 수 있는 모든 구조 정보의 개요를 제공한다.
  • PDBe-KB는 마우스 Aurora kinase A에 대해 PDB에서 사용할 수 있는 모든 구조 정보의 개요를 제공한다.