PDK2 유전자에 의해 인코딩된 단백질은 두 개의 부위가 있는데, 활성 부위와 이 효소의 활동과 조절을 가능하게 하는 부위가 있다.이 효소의 규제에 중요한 구조적 모티브가 많이 있다.Nov3r 및 AZ12 억제제는 R 도메인의 한쪽 끝에 위치한 Lipoamide 바인딩 사이트에서 결합한다.Pfz3는 R 도메인의 다른 쪽 끝에 있는 확장된 사이트에 바인딩된다.하나의 억제제인 디콜로로아세테이트(DCA)는 R 영역의 중심에 결합한다.[7]활성 부위 내에는 키나아제를 억제제 디클로로아세테이트에 내성을 갖게 하는 R250, T302, Y320 등 3개의 아미노산 잔류물이 있어 활성 부지를 알로스테릭 부위에서 분리한다.이는 R250, T302 및 Y320이 뉴클레오티드 결합강으로의 핵물질의 접근을 제어하는 내장형 뚜껑의 "개방형"과 "폐쇄형" 순응을 안정화한다는 이론을 뒷받침한다.이는 ATP 뚜껑의 이동성이 활성 사이트와 키나아제 분자 내 모든 사이트 간의 통신에 필요한 정합성 스위치 역할을 하는 PDHK2 활동의 고화질 규제의 핵심임을 강력히 시사한다.[8]DCA, 뉴클레오티드, 리포일 도메인 바인딩 사이트 통신을 매개하는 데 중요한 DW-모티프도 있다.이 네트워크는 폐쇄형 또는 비활성형 순응에 잠긴 PDK2를 렌더링하는 역할을 담당한다.[9]
함수
피루베이트 탈수소효소(PDH) 복합체는 일반적인 신진대사에 중심적인 역할을 하기 때문에 엄격하게 규제해야 한다.단지 내에서 E1 성분에 인산화 현장인 세린 잔류물이 3개 있는데, 이 인산화 성분은 콤플렉스를 비활성화시킨다.인간에게 있어서, 이 세 부위의 인산염으로 보여진 Pyruvate Detidrogenase Kinase의 이소성분은 4가지가 있다. PDK1, PDK2, PDK3, PDK4.[10] PDK2는 인체 조직에서 가장 풍부한 이소성형으로 확인되었다.많은 연구를 통해 글리콜리시스/카바디드레이트 산화를 조절하고 산화인산화 및 전자전달 체인을 위한 대사물을 생성하기 위해서는 이 효소의 활동이 정지 상태에서도 필수적이라는 것이 명백해졌다.이러한 연구는 PDK 활동 측정보다 PDK 등양식 모집단, 특히 PDK2의 운동학적으로 PDH 활동을 결정하는 데 더 중요하다는 것을 보여 주었다.[11]
규정
중앙 대사 경로에서 중요한 단계의 주요 규제자로서, 화농산 탈수소효소군은 수많은 요인에 의해 그 자체를 엄격하게 규제한다.PDK2 활성도는 낮은 수준의 과산화수소에 의해 변조된다. 이는 화합물이 일시적으로 효소에 있는 시스틴 잔류물 45와 392를 산화시켜 PDK2가 비활성화되고 PDH 활성도가 증가하기 때문에 발생한다.이러한 조건들은 또한 유산소 호흡의 다음 단계인 TCA 사이클을 비활성화시킨다.이는 영양소 과잉으로 인해 발생할 수 있는 미토콘드리아에서 O2 생산량이 높을 때 제품의 증가는 미토콘드리아 대사를 조절하는 부정적인 피드백으로 작용함을 암시한다.[12]PDK2는 PDK3 및 PDK4와 함께 Peroxisome 증식기 활성 수용체 델타 또는 베타(Beta)의 1차 대상이며, PDK2에는 이러한 수용체에 반응하는 두 가지 요소가 있다.[13]
임상적 유의성
모든 화농산 탈수소효소 이소자미는 당뇨병을 포함한 다양한 대사 장애와 연관되어 있다.이는 지속적으로 상승된 자유지방산 수치가 PDK 효소, 특히 간에서 PDK2와 PDK4를 자극하는 메커니즘 때문이다.이 활동을 자극하는 데 있어 PDH 활동이 적으며 따라서 포도당 흡수량이 적다.[14]
암
PDK 효소는 중추대사 및 성장과 관련이 있기 때문에 암 진행의 다양한 메커니즘과 관련되는 경우가 많다.향상된 PDK2 활동은 워버그 효과로 알려진 글리콜리시스 및 젖산 생산을 증가시킨다.일부 연구에서는 야생 형태의 종양 단백질 p53이 PDK2 활동을 조절해 종양세포의 발현을 막는다고 한다.[15]또한 PDK2의 억제는 이후 프롤릴-히드록실라제(PHD) 의존적 메커니즘과 PHD 독립적 메커니즘에 의해 암세포의 HIF1A를 억제한다.따라서 미토콘드리아 표적형 대사변조기는 화농산염 탈수소효소 활동을 증가시키고 혈관신생도 억제해 고체종양에서 노르만ic HIF1A 활성화를 유도하는 사이비 고독성 신호를 정상화시킨다.[16]
^Knoechel TR, Tucker AD, Robinson CM, Phillips C, Taylor W, Bungay PJ, Kasten SA, Roche TE, Brown DG (Jan 2006). "Regulatory roles of the N-terminal domain based on crystal structures of human pyruvate dehydrogenase kinase 2 containing physiological and synthetic ligands". Biochemistry. 45 (2): 402–15. doi:10.1021/bi051402s. PMID16401071.
^Degenhardt, T; Saramäki, A; Malinen, M; Rieck, M; Väisänen, S; Huotari, A; Herzig, KH; Müller, R; Carlberg, C (14 September 2007). "Three members of the human pyruvate dehydrogenase kinase gene family are direct targets of the peroxisome proliferator-activated receptor beta/delta". Journal of Molecular Biology. 372 (2): 341–55. doi:10.1016/j.jmb.2007.06.091. PMID17669420.
^Bajotto, G; Murakami, T; Nagasaki, M; Qin, B; Matsuo, Y; Maeda, K; Ohashi, M; Oshida, Y; Sato, Y; Shimomura, Y (March 2006). "Increased expression of hepatic pyruvate dehydrogenase kinases 2 and 4 in young and middle-aged Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty rats: induction by elevated levels of free fatty acids". Metabolism: Clinical and Experimental. 55 (3): 317–23. doi:10.1016/j.metabol.2005.09.014. PMID16483874.
Sugden MC, Holness MJ (May 2003). "Recent advances in mechanisms regulating glucose oxidation at the level of the pyruvate dehydrogenase complex by PDKs". American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism. 284 (5): E855–62. doi:10.1152/ajpendo.00526.2002. PMID12676647.
Boulatnikov I, Popov KM (Feb 2003). "Formation of functional heterodimers by isozymes 1 and 2 of pyruvate dehydrogenase kinase". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteins and Proteomics. 1645 (2): 183–92. doi:10.1016/S1570-9639(02)00542-3. PMID12573248.
Watt MJ, Heigenhauser GJ, LeBlanc PJ, Inglis JG, Spriet LL, Peters SJ (Oct 2004). "Rapid upregulation of pyruvate dehydrogenase kinase activity in human skeletal muscle during prolonged exercise". Journal of Applied Physiology. 97 (4): 1261–7. doi:10.1152/japplphysiol.00132.2004. PMID15169745.
Bao H, Kasten SA, Yan X, Roche TE (Oct 2004). "Pyruvate dehydrogenase kinase isoform 2 activity limited and further inhibited by slowing down the rate of dissociation of ADP". Biochemistry. 43 (42): 13432–41. doi:10.1021/bi049488x. PMID15491150.
Bao H, Kasten SA, Yan X, Hiromasa Y, Roche TE (Oct 2004). "Pyruvate dehydrogenase kinase isoform 2 activity stimulated by speeding up the rate of dissociation of ADP". Biochemistry. 43 (42): 13442–51. doi:10.1021/bi0494875. PMID15491151.
