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프리카카

PRKACA
프리카카
Protein PRKACA PDB 1apm.png
사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭PRKACA, PKACA, PPNAD4, 단백질 키나제 cAMP 활성화 촉매 서브 유닛 알파, CAFD1
외부 IDOMIM: 601639 MGI: 97592 호몰로진: 121574 GeneCard: PRKACA
직교체
종인간마우스
엔트레스

5566

18747

앙상블

ENSG00000072062
ENSG00000288516

ENSMUSG00000005469

유니프로트

P17612

P05132

RefSeq(mRNA)

NM_207518
NM_001304349
NM_002730

NM_001277898
NM_008854

RefSeq(단백질)

NP_001291278
NP_002721
NP_997401

NP_001264827
NP_032880

위치(UCSC)Cr 19: 14.09 – 14.12MbChr 8: 84.7 – 84.72Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

단백질 키나제 A의 촉매 하위단위 α는 인간에서 PRKACA 유전자에 의해 암호화된 핵심 규제 효소다.[5]이 효소는 다른 단백질과 기판을 인산화하여 그들의 활동을 변화시키는 역할을 한다.단백질 키나제 A 촉매 서브유닛(PKA Cα)은 AGC 키나제 계열(단백질 키나제 A, G, C)의 일원으로 포도당 대사, 세포 분열, 문맥 기억 등을 포함하는 세포 과정 제어에 기여한다.[6][7][8]PKA Cα는 단백질이 인산화되는 시기와 장소를 통제하는 더 큰 단백질 복합체의 일부다.PKA 홀로엔자임 활동에 대한 결함 있는 규제는 심혈관 질환, 특정 내분비 장애, 암의 진행과 관련이 있다.

디스커버리

에드먼드 H. 워싱턴 대학의 피셔와 에드윈 크렙스는 글리코겐인산화효소를 지배하는 메커니즘을 연구하던 중 1950년대 후반에 PKA를 발견했다.그들은 인포릴라제 키나아제라고 불리는 핵심 대사 효소가 두 번째 메신저 순환 앰프(cAMP)에 의존하는 또 다른 키나아제에 의해 활성화된다는 것을 깨달았다.[9]그들은 이 새로운 효소를 cAMP에 의존하는 단백질 키나아제로 명명하고, 이 새로운 효소를 정화시키고 특성화하는 작업을 진행하였다.피셔와 크렙스는 이 발견과 키나제에 대한 지속적인 연구로 1992년 노벨 생리의학상을 수상했으며, 상대방은 단백질 인산염이다.오늘날, 이 cAMP 의존성 단백질 키나아제는 더 간단히 PKA로 알려져 있다.

PKA 역사상 또 다른 중요한 사건은 캘리포니아 샌디에이고 대학의 수잔 테일러와 야누스 소워즈키가 효소의 촉매 서브유닛의 3차원 구조를 해결하면서 일어났다.[10]또한 세포 내부에서는 PKA 촉매 서브유닛이 효소의 활동을 차단하는 규제적 서브유닛과 억제제 단백질이 복합적으로 발견된다는 사실도 깨달았다.워싱턴 대학의 존 스콧과 오슬로 대학의 Kjetil Tasken에 의해 개척된 PKA 작용의 또 다른 측면은 이 효소가 A-kinase-앵커링 단백질(AKAPs) 계열과의 연관성을 통해 세포 내에 묶여 있다는 것이다.이는 고정된 PKA의 세포하위 국산화 작용이 키나아제에 의해 조절되는 단백질을 통제한다는 가설을 낳았다.[11]

촉매 서브유닛

PRKACA의 두 개의 등소 형태는 대부분의 조직에서 표현된다.Cα1은 처음 15개의 아미노산에서만 Cα2와 다르다.Cα1 이소 형태는 대부분의 인체 조직 유형에 존재하는 반면 Cα2 이소 형태는 주로 정자 세포에서 발견된다.

PRKACA는 인간의 19번 염색체에서 발견된다.[5]대체 스플라이싱 사건에서 발생하는 이 유전자의 두 가지 잘 설명되어 있는 성질이 있다.Cα1이라고 불리는 가장 흔한 형태는 인체 조직 전체에 걸쳐 표현된다.Cα2라고 불리는 또 다른 성분은 주로 정자 세포에서 발견되며 처음 15개의 아미노산에서만 Cα1과 다르다.[12]

또한, 서로 다른 유전자에서 발생하지만 Cα와 유사한 기능을 갖는 PKA의 촉매 소단위에는 Cβ와 C and이라는 두 개의 다른 이소성형이 있다.[13][14]Cβ는 뇌에서 풍부하게 발견되고 다른 조직에서 낮은 수준으로 발견되는 반면, Cβ는 고환에서 발현될 가능성이 가장 높다.

신호

비활성 PKA는 규제(R) 서브 유닛 다이머와 2개의 촉매(C) 서브유닛으로 구성된 테트라머로 존재한다.이 PKA 홀로엔자임 콤플렉스는 A-키나아제-앵커링 단백질(AKAPs)과의 연계를 통해 세포막과 오르간ell에 연결된다.cAMP를 추가하면 고정된 R 서브유닛의 순응적 변화가 발생하여 C 서브유닛을 다운스트림 기판에 인산염으로 방출한다.

비활성 PKA 홀로엔자임(holoenzyme)은 두 개의 규제(R) 하위 유니트와 두 개의 촉매(C) 하위 유니트로 구성된 테트라머로 존재한다.[15]생화학적 연구는 두 종류의 R 하위 단위가 있다는 것을 증명했다.두 개의 등소형(Rα, RIβ)이 있는 타입 I R 하위유닛은 촉매 하위유닛을 결합하여 타입 I PKA 홀로엔자임(holenozyme)을 생성한다.마찬가지로 2개의 등소형(RIα, RIIβ)이 있는 타입 II R 하위유닛은 타입 II PKA 홀로엔자임(Holenoenzyme)을 생성한다.cAMP가 존재하는 경우, 각 R 서브유닛은 2 cAMP 분자를 결합하고 C 서브유닛을 인산염 다운스트림 기판에 방출하는 R 서브유닛에 순응적인 변화를 일으킨다.[16]서로 다른 R 하위 단위는 cAMP, 표현 수준 및 하위 세포 위치에 대한 민감도가 다르다.A-키나아제-앵커싱 단백질(AKAPs)은 R 서브유닛 사이에 형성된 표면을 결합하고 키나아제를 세포 내 다른 위치로 표적화한다.이것은 세포 내에서 세포 통신이 발생하는 장소와 시기를 최적화한다.[11]

임상적 유의성

단백질 키나아제 A는 심혈관 질환, 부신피질 종양, 암 등 여러 질병에 연루돼 왔다.비정상적으로 높은 PKA 인산화 수치가 심장병의 원인이 되는 것으로 추측되었다.이것은 칼슘과 cAMP 반응 효소의 동기화된 작용을 통해 심장 근육의 수축을 조절하는 율동적인 과정인 흥분- 수축 커플링에 영향을 미친다.[17]또한 PKA 신호의 잘못된 국지화가 심장 부정맥, 특히 Long QT 증후군에 기여한다는 것을 뒷받침하는 증거가 있다.이것은 불규칙한 심장박동을 유발하여 갑작스러운 죽음을 초래할 수 있다.

비정상적인 효소 활동을 촉진하는 PRKACA 유전자의 돌연변이는 부신의 질병과 연관되어 있다.PRKACA에서 몇 가지 돌연변이가 쿠싱 증후군 환자들에게서 발견되었는데, 이는 PKA가 다른 단백질을 광범위하게 인지시키는 능력을 증가시키는 결과를 초래한다.위치 206에서 루신을 아르기닌으로 아미노산 치환시키는 PRKACA 유전자의 한 돌연변이가 부전구종양 환자의 60% 이상에서 발견되었다.[18]PRKACA 유전자의 다른 돌연변이와 유전적 변화는 PKA 신호를 방해하는 부전구 아데노마에서 확인되어 이상 PKA 인산화를 초래했다.또한 cα 유전자는 대장, 신장, 직장, 전립선, 폐, 유방, 부신암, 림프종을 포함한 다양한 암에 연루되었다.

최근 섬유성 간세포암에 대한 관심이 높아지고 있다.젊은 성인들을 괴롭히는 이 희귀한 형태의 간암에 대한 분자적 근거는 19번 염색체의 유전적 삭제다.DNA의 손실은 환자의 매우 높은 비율에서 발견되었다.[19]이 삭제의 결과는 열충격 단백질 40(Hsp40)을 암호화하는 유전자인 DNAJB1과 PRKACA라는 두 유전자의 비정상적인 융합이다.섬유아세포 간세포암 조직의 추가 분석은 이 DNAJ-PKAC 융합 단백질의 단백질 수준의 증가를 보여준다.이것은 간 조직에서 증가된 키나아제가 이 희귀한 형태의 간암을 시작하거나 영구화할 수 있다는 가설과 일치한다.DNAJ와 PKA Cα의 3차원 구조에 대한 풍부한 정보를 감안할 때, 이 비정형적이고 잠재적으로 종양유전핵융합키나아제를 목표로 하는 신약이 개발될 수 있을 것이라는 희망이 있다.

메모들

참조

  1. ^ a b c ENSG00000288516 GRCh38: 앙상블 릴리스 89: ENSG000072062, ENSG00000288516 - 앙상블, 2017년 5월
  2. ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리스 89: ENSMUSG00000005469 - 앙상블, 2017년 5월
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
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외부 링크

  • PDBe-KB는 인간 cAMP 의존성 단백질 키나아제 촉매 서브유닛 알파(PRKACA)에 대해 PDB에서 이용할 수 있는 모든 구조 정보의 개요를 제공한다.