단백질키나제R

Protein kinase R
EIF2AK2
EIF2AK2 protein.png 6d3k orange adp green mg.png
사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭EIF2AK2, EIF2AK1, PKR, PPP1R83, PRKR, 진핵 변환 개시 인자 2 알파키나제 2, LEUDEN, DYT33
외부 IDOMIM: 176871 MGI: 1353449 HomoloGene: 48134 GeneCard: EIF2AK2
EC 번호2.7.10.2
직교체
종인간마우스
엔트레스

5610

19106

앙상블

ENSG00000055332

ENSMUSG00000024079

유니프로트

P19525

Q03963년

RefSeq(mRNA)

NM_001135651
NM_001135652
NM_002759

NM_011163

RefSeq(단백질)

NP_001129123
NP_001129124
NP_002750

NP_035293

위치(UCSC)Cr 2: 37.1 – 37.16MbCr 17: 79.16 – 79.19Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
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단백질키나제RNA활성화효소(PKR), 인터페론 유도 이중 가닥 RNA활성화 단백질키나제 또는 진핵변환 개시계수 2-알파키나제2(EIF2AK2)는 인간에서 EIF2에 의해 인코딩되는 효소다.AK2유전자.[5][6]

PKR은 바이러스 감염으로부터 보호한다.

작용기전

단백질 키나제-R은 바이러스 감염에 의해 세포에 유입된 이중 가닥 RNA(dsRNA)에 의해 활성화된다.PKR은 또한 단백질 PACT나 헤파린에 의해 활성화될 수 있다.PKR에는 프로-아프토틱(세포 킬링) 기능을 제공하는 N-터미널 dsRNA 바인딩 도메인(dsRBD)과 C-터미널 키나제 도메인이 포함되어 있다.dsRBD는 보존된 이중 좌초 RNA 결합 모티브인 dsRBM1과 dsRBM2의 두 개의 탠덤 사본으로 구성된다. PKR은 잠복 상태에서 인터페론에 의해 유도된다.dsRNA에 대한 바인딩은 조광화와 그에 따른 자동인산반응을 유도하여 PKR을 활성화하는 것으로 생각된다.바이러스 감염의 상황에서는 바이러스 복제와 유전자 발현에 의해 생성된 dsRNA가 N단자 영역에 결합하여 단백질을 활성화시킨다.일단 활성화되면 PKR은 진핵 변환 개시 인자 eIF2α를 인지할 수 있다.이것은 추가적인 세포 mRNA 번역을 억제하여 바이러스성 단백질 합성을 방지한다.ElF2α는 AUG 코돈을 통한 공통 개시 번역에 관여하므로, 대체 비 AUG 시작이 대신 이루어진다.비 AUG 시작을 사용하는 mRNA의 예는 열충격 단백질에 대한 mRNA이다.액티브 PKR은 또한 억제 서브 유닛 IkB를 인산화하여 전사 계수 NFkB의 활성화를 중재할 수 있다.활성화된 NFkB는 항바이러스 신호를 국소적으로 전파하는 인터페론 사이토카인의 발현을 상향 조절한다.활성 PKR은 또한 세포주기와 신진대사를 조절하는 종양 억제기 PP2A를 활성화할 수 있다.또한 복잡한 메커니즘을 통해 활성 PKR은 세포 사멸을 유도하여 더 이상의 바이러스 확산을 방지할 수 있다.

PKR 응력 경로

PKR은 병원균, 영양소 부족, 사이토카인, 조사, 기계적 스트레스 또는 ER 스트레스와 같은 서로 다른 스트레스 신호에 대한 세포 반응의 중심에 있다.PKR 경로는 JNK, p38, NFkB, PP2A 및 eIF2α의 인산화 등 다른 스트레스 경로의 활성화를 통해 응력 반응을 유도한다.펼쳐진 단백질의 과잉으로 인한 ER 스트레스는 염증반응으로 이어진다.PKR은 IKK, JNK, ElF2α, 인슐린 수용체 등과 같은 여러 염증성 키네즈와 상호 작용하여 이러한 반응에 기여한다.대사적으로 활성화된 이 염증 복합체를 대사성 인플람마솜 또는 메타플람마솜이라고 한다.[7][8]PKR은 미토콘드리아 확장 단백질 반응(UPRmt)에도 참여한다.여기서 PKR은 전사 계수 AP-1을 통해 유도되며 PACT와는 독립적으로 활성화된다.[9]이러한 맥락에서 PKR은 장내 염증과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다.[9]

바이러스 방어

바이러스는 PKR 메커니즘에 대항하기 위한 많은 메커니즘을 개발했다.그것은 Decoy dsRNA, 분해, 바이러스 dsRNA의 숨기기, 조광 블록, 기질의 탈인산화 또는 가성분석에 의해 수행될 수 있다.

예를 들어, 엡스타인-바르 바이러스(EBV)는 디코이 dsRNA를 생산하기 위해 EBER1 유전자를 사용한다.이는 버킷 림프종, 호지킨병, 비인두암, 각종 백혈병과 같은 암으로 이어진다.

PKR에 대한 바이러스 방어 메커니즘
방어형 바이러스 분자
디코이 dsRNA 아데노바이러스 VAI RNA
엡스타인-바르 바이러스 EBER
HIV 타르
PKR 열화 소아마비바이러스 2Apro
바이러스 dsRNA 숨기기 퍼피니아바이러스 E3L
레오바이러스 σ3
인플루엔자바이러스 NS1
조광 블록 인플루엔자바이러스 p58IPK
C형 간염바이러스 NS5A
유사수포폴트 퍼피니아바이러스 K3L
HIV 타트
기질 탈인산화 헤르페스 심플렉스바이러스 ICP34.5

기억과 학습

PKR 녹아웃 마우스 또는 마우스에서의 PKR 억제는 기억력과 학습을 향상시킨다.[10]

신경변성질환

2002년 첫 보고에서 해마의 퇴행성 뉴런과 알츠하이머병 환자의 전두피질(AD)에서 인광화합물 PKR과 eIF2α에 대한 면역항해화학마커가 긍정적으로 나타나 PKR과 AD의 연관성을 시사했다.또한,[11] 이러한 뉴런들 중 많은 뉴런들은 인산화 타우 단백질의 항체로 면역되었다.활성화된 PKR은 세포질 및 핵에서 특히 발견되었으며, 신경 세포핵 표지와 공동 국부화되었다.[12]추가 연구는 AD 환자와 대조군의 혈액 및 뇌척수액(CSF)에서 PKR의 수준을 평가했다.AD 환자 23명과 대조군 개인 19명을 대상으로 말초혈액단핵세포(PBMC)의 총 및 인산염화 PKR(PKR) 농도를 분석한 결과 대조군과 비교하여 AD 환자에서 인산염화 PKR/PKR 비율이 통계적으로 유의미하게 증가했다.[13]테레오닌 181의 Aβ1-42, Aβ1-40, 타우, 인지화 타우와 같은 CSF 바이오마커의 평가는 환자가 CSF 이상 및 AD 뇌 병변을 가지고 있는지 여부를 결정하기 위한 임상 연구와 일상적인 실천에서 검증된 사용이었다.연구 결과 "AD에서 총 PKR 및 PPKR 농도를 높이고 pPKR 값(광학밀도 단위)이 AD 환자와 민감도 91.1%, 특수도 94.3%의 대조군 환자를 구별해내면서 경도인지장애 대상자를 사면했다"는 연구 결과가 나왔다.AD 환자 중 총 PKR 및 PPKR 수준은 CSF p181tau 수준과 상관관계가 있다.정상 CSF Aß, T-tau 또는 p181tau 수준을 가진 일부 AD 환자의 총 PKR 및 pPKR 수준이 비정상이었다.[14]PKR-eIF2α 친갑상 경로(pro-apoptotic pathway)가 뉴런 감수성의 함수로서 다양한 신경병리학적 병변을 일으키는 신경변화에 관여할 수 있다는 결론이 내려졌다.

PKR 및 베타 아밀로이드

PKR의 활성화는 알츠하이머병 환자의 BACE1(β-site APP Cleaving E효소) 발현 감압을 통해 아밀로이드 β-펩타이드(Aβ) 축적을 유발할 수 있다.[15]일반적으로 BACE1 추진자 중 5 ′환산 영역(5utUTR)은 BACE1 유전자의 발현을 근본적으로 억제할 것이다.그러나 BACE1 표현은 BACE1 5′UTR에 의해 작용하는 억제 효과를 역전시키는 eIF2a의 인산화 작용에 의해 활성화될 수 있다.eIF2a의 인산화 작용은 PKR의 활성화에 의해 촉발된다.헤르페스 심플렉스 바이러스(HSV)와 같은 바이러스 감염이나 산화스트레스는 모두 PKR-eIF2a 경로 활성화를 통해 BACE1 발현을 증가시킬 수 있다.[16]

또한 BACE1의 활성도가 증가하면 β-아밀로이드 전구단백질(APP-βCTF)의 β-절삭제 카르복시-단말기 파편도 AD에서 엔도솜의 기능 장애를 초래할 수 있다.[17]엔도솜은 활동성이 높은 β-아밀로이드 전구단백질(APP) 처리장으로, 엔도솜 이상은 초기 엔도솜 조절기 랍5의 상향식 발현과 관련이 있다.이것들은 AD에서 가장 초기에 알려진 질병별 뉴런 반응이다.BACE1의 활동 증가는 APP-βCTF의 합성으로 이어진다.βCTF의 상승된 레벨은 랍 5 과활성화를 유발한다.βCTF는 활성 GTP-rab5를 안정화시켜 병리학적으로 가속화된 내분포증, 내분포 붓기, 선택적으로 손상된 랍5 내분체의 수송을 유도하는 APPL1을 랍5 내분체에 채용한다.

PKR 및 타우인산화

앞서 인산화 PKR이 영향을 받는 뉴런에서 인산화 타우 단백질과 공동 국산화될 수 있다는 사실이 보고됐다.[18][11]단백질인산화효소-2A 억제제(PP2A 억제제) – 오카다산(OA)은 타우인산화, 아β 증착 및 뉴런 사망을 증가시키는 것으로 알려져 있다.OA는 PKR 인산화, 따라서 eIF2a 인산화도 유도하는 것으로 연구되고 있다.이어 eIF2a 인산화 작용은 전사인자 4(ATF4)의 활성화를 유도해 사멸과 핵번역을 유도해 뉴런 사망에 기여한다.[19]

글리코겐 싱타아제 키나아제 아β(Glicogen Synthase Kinase Aβ, GSK-3β)는 타우인산화(tau phosphorylation)를 담당하며 사멸을 포함한 여러 세포 기능을 제어한다.또 다른 연구는 튜니카마이신 또는 아β 치료제가 인간의 신경블라스토마 세포에서 PKR 활성화를 유도할 수 있고 타우인산화뿐만 아니라 GSK3β 활성화를 유발할 수 있다는 것을 입증했다.그들은 AD 두뇌에서 PKR과 GSK3β 둘 다 뉴런의 인산화 타우와 공동 국부화한다는 것을 발견했다.SH-SY5Y 세포 배양액에서 튜니카마이신과 아β(1-42)는 PKR을 활성화하여 GSK-3β 활성화를 변조하고 타우인산화, 사멸을 유도할 수 있다.이 모든 과정은 PKR 억제제 또는 PKR siRNA에 의해 감쇠된다. PKR은 전사 인자와 상호 작용하거나 GSK3β 활성화를 간접적으로 제어하여 뉴런 경로에 스트레스 신호를 전달하는 중요한 신호점을 나타낼 수 있으며, 이는 AD에서 세포 변성으로 이어질 수 있다.[20]

태아알코올증후군

PKR은 또한 태아 알코올 증후군과 연관된 에탄올 유도 단백질 합성 억제와 사멸을 매개한다.[21]

상호작용

단백질 키나제 R은 다음과 상호작용하는 것으로 나타났다.

참조

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