인슐린유사성장인자1

Insulin-like growth factor 1
IGF1
사용 가능한 구조물
PDBOrtholog 검색: PDBer RCSB
식별자
별칭IGF1, IGF-I, IGF1A, IGFFI, MGF, 인슐린유사성장인자1, IGF
외부 IDOMIM: 147440 MGI: 96432 HomoloGene: 515 GeneCard: IGF1
오르토로그
종.인간마우스
엔트레스

3479

16000

앙상블

ENSG00000017427

ENSMUSG00000020053

유니프로트

P05019

P05017

RefSeq (mRNA)

NM_000618
NM_001111283
NM_001111284
NM_001111285

RefSeq(단백질)

NP_000609
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NP_001104754
NP_001104755

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NP_001104745
NP_001104746
NP_001300939
NP_034642

위치(UCSC)Chr 12: 102.4 – 102.48MbChr 10: 87.69 – 87.77Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
사람 보기/편집마우스 보기/편집

소마토메딘C라고도 불리는 인슐린유사성장인자1(IGF-1)은 인슐린과 분자구조가 유사한 호르몬으로 소아 성장에 중요한 역할을 하며 성인에게 동화작용을 합니다.[5]

1950년대 IGF-1은 시험관 내에서 연골의 황산화를 자극했기 때문에 "황화 인자"라고 불렸고,[6] 1970년대에는 그 효과 때문에 "비억제 인슐린 유사 활성"(NSILA)이라고 불렸습니다.[7]

IGF-1은 인간에서 IGF1 유전자에 의해 암호화되는 단백질입니다.[8][9] IGF-1은 세 개의 분자 내 이황화 다리가 있는 단일 사슬에 70개의 아미노산으로 구성되어 있습니다. IGF-1의 분자량은 7,649달톤입니다.[10] 개에서 IGF1의 고대 돌연변이는 장난감 표현형의 주요 원인입니다.[11]

IGF-1은 주로 간에서 생산됩니다. 생산은 성장호르몬(GH)에 의해 촉진됩니다. IGF-1의 대부분은 6개의 결합단백질(IGF-BP) 중 하나에 결합됩니다. IGFBP-1은 인슐린에 의해 조절됩니다. IGF-1은 일생 동안 생산됩니다; IGF-1 생산의 가장 높은 비율은 사춘기 성장 스퍼트 동안 발생합니다.[12] 가장 낮은 수준은 유아기와 노년기에 발생합니다.[13][14]

IGF-1의 합성 유사체인 메카세르민은 성장 실패 치료를 위해 어린이에게 사용됩니다.[15]

순환 글리신-프롤린(cGP)은 호르몬 인슐린 유사 성장 인자-1(IGF-1)의 대사 산물입니다. 고리형 구조, 친유성 특성을 가지며 효소적으로 안정하여 IGF-1과 그 결합 단백질 사이의 결합-방출 과정을 조작하여 IGF-1 기능을 정상화하는 데 더 유리한 후보가 됩니다.[16]

합성 및 순환

참고 항목: 신체운동 § IGF-1 신호전달의 신경생물학적 효과

폴리펩티드 호르몬 IGF-1은 성장호르몬(GH)에 의해 자극을 받으면 주로 간에서 합성됩니다. 성장호르몬 자극 성장, 대사 및 단백질 번역과 같은 수많은 조직과 세포에서 동화 활동의 핵심 매개체입니다.[17] GH-IGF-1 축에 참여하기 때문에 무엇보다도 근력, 근육량, 골격 발달에 기여하며 태아 발달 중 뇌, 눈, 폐 발달에 핵심적인 요소입니다.[18]

IGF-1의 결핍은 인슐린 저항성, 포도당 불내성, 당뇨병 2형, 심혈관 질환 및 사망률의 위험 증가와 관련이 있습니다.[17][19] 연구에 따르면 GH-IGF-1 축은 IGF-1 결핍이 있는 쥐의 신체 및 조직 질량이 감소한 발달 및 성장을 지시하는 데 중요합니다. IGF-1이 과하게 발현된 쥐는 질량이 증가했습니다.[19]

신체의 IGF-1 수준은 나이에 따라 다르며, 일반적으로 사춘기와 출생 후 기간 동안 호르몬의 정점이 관찰됩니다. 사춘기 이후 인생 3년차에 접어들면 GH의 작용으로 IGF-1 수치가 급격히 감소합니다. 생후 3년에서 80년 사이에 IGF-1 수치는 점진적으로 감소하지만 기능 저하와는 관련이 없습니다.[18] 그러나 단백질 섭취는 IGF-1 수치를 증가시키는 것으로 입증되었습니다.[20]

3-d model of IGF-1

작용기전

참고 항목: 시상하부-뇌하수체 축

IGF-1은 성장호르몬(GH) 효과의 주요 매개체입니다. 성장호르몬은 뇌하수체 전방에서 만들어지고, 혈류로 방출된 다음, 간을 자극하여 IGF-1을 생성합니다. IGF-1은 그 다음 전신적인 신체 성장을 자극하고, 신체의 거의 모든 세포, 특히 골격근에 성장 촉진 효과를 갖습니다. 연골, 뼈, 간, 신장, 신경, 피부, 조혈, 폐 세포. 인슐린 유사 효과 외에도 IGF-1은 세포 DNA 합성을 조절할 수 있습니다.[21]

IGF-1은 IGF-1 수용체(IGF1R)와 인슐린 수용체의 적어도 두 가지 세포 표면 수용체 티로신 키나제에 결합합니다. 그것의 주요 작용은 많은 조직에서 많은 세포 유형의 표면에 존재하는 특정 수용체인 IGF1R에 대한 결합에 의해 매개됩니다. IGF1R에 결합하면 세포 내 신호전달이 시작됩니다. IGF-1은 AKT 신호 전달 경로의 가장 강력한 자연 활성제 중 하나이며, 세포 성장과 증식의 자극제이며, 프로그램된 세포 사멸의 강력한 억제제입니다.[22][23] IGF-1 수용체와 인슐린 수용체는 막횡단 사량체 티로신 키나제 수용체 계열의 밀접하게 관련된 두 구성체입니다. 생존, 성장, 에너지 대사, 장수, 신경 보호 및 신경 재생과 같은 중요한 뇌 기능을 제어합니다.[24]

IGF-1은 수용체 Tyrosine Kinase(RTK's)의 세포 표면 발현을 통해 자신의 수용체인 IGF-1R을 결합 및 활성화하고, 나아가 다수의 세포 내 형질도입 캐스케이드를 통해 신호를 전달합니다. IGF-1R은 세포 노화 및 생존을 위한 IGF-1의 대사 효과를 조절하는 데 중요한 역할 수행 유도제입니다. 국부적인 표적 세포에서 IGF-1R은 파라크린 활성의 매개를 유도합니다. 활성화 후 세포 내 신호전달의 개시는 신호전달 경로의 크기를 유도합니다. 포스파티딜이노시톨-3 키나제(PI3K) 및 그 다운스트림 파트너인 mTOR(mamalian target of rapamycin)에 의해 조절되는 캐스케이드 영향을 매개하는 데 관여하는 중요한 기계적 경로. Rapamycin은 효소 FKBPP12와 결합하여 mTORC1 복합체를 억제합니다. mTORC2는 영향을 받지 않고 AKT를 상향 조절하여 억제된 mTORC1을 통한 신호를 구동하여 반응합니다. mTOR에 의한 진핵생물 번역 개시 인자 4E(EIF4E)의 인산화는 진핵생물 번역 개시 인자 4E-결합 단백질 1(EIF4EBP1)의 EIF4E를 억제하고 대사를 느리게 하는 능력을 억제합니다.[25][26] 신호전달 경로 PI3K-AKT-mTOR의 돌연변이는 주로 피부, 내부 장기, 2차 림프절(Kaposi sarcoma)에서 발견되는 종양 형성의 큰 요인입니다.[26]

대사효과

IGF-1은 주요 성장 인자로서 모든 세포 유형의 성장을 자극하고, 상당한 대사 효과를 유발하는 역할을 합니다.[27] IGF-1의 중요한 대사적 효과 중 하나는 세포가 비대와 세포 분열을 겪을 수 있는 충분한 영양소가 있다는 신호를 세포에 전달하는 능력입니다.[28] 이러한 신호는 또한 IGF-1이 세포 사멸을 억제하고 세포 단백질의 생산을 증가시킬 수 있도록 합니다.[28] IGF-1 수용체는 어디에나 존재하며, 이를 통해 IGF-1에 의한 대사 변화가 모든 세포 유형에서 일어날 수 있습니다.[27] IGF-1의 대사 효과는 광범위하고 다양한 세포 유형에서 단백질, 탄수화물 및 지방 대사를 조정할 수 있습니다.[27] IGF-1이 표적 조직에 미치는 대사 효과의 조절은 성장 호르몬 및 인슐린과 같은 다른 호르몬과도 조정됩니다.[29]

관련성장요인

IGF-1은 인슐린/인슐린 유사 성장 인자(IGF) 신호 전달 시스템 내에 존재합니다. 시스템은 3개의 리간드(인슐린, IGF-1 및 IGF-2), 2개의 티로신 키나아제 수용체(인슐린 수용체 및 IGF-1R 수용체) 및 6개의 리간드 결합 단백질(IGFBP 1-6)로 구성됩니다.[30] 증식, 생존, 세포 성장 조절에 필수적인 역할을 하며 신체의 거의 모든 기관 시스템에 영향을 미칩니다.[31]

IGF-1과 유사하게 IGF-2는 주로 간에서 생성됩니다. 순환으로 방출된 후에는 성장과 세포 증식을 촉진합니다. IGF-2는 정상적인 배아 발달에 필수적이며 배아 및 신생아 조직에서 높게 발현되기 때문에 태아 성장 인자로 생각됩니다.[32]

동일한 성숙 영역을 공유하지만 E 도메인이 다른 IGF-1의 스플라이스 변형은 MGF(mechano-growth factor)로 알려져 있습니다.[33]

장애

라론 증후군

Laron syndrome(LS) 또는 Laron dwarfism(라론 왜소증)으로 불리는 중증 원발성 인슐린 유사 성장인자-1 결핍증(IGFD) 환자는 Mecasermin(브랜드명 Incrlex)으로 치료할 수 있습니다. 이것은 성장 실패 치료에 승인된 IGF-1의 합성 유사체입니다.[34]

라론증후군은 GH 수용체 부족으로 성장호르몬 치료에 전혀 반응하지 않습니다. FDA는 이러한 질병을 심각한 1차 IGF 결핍이라고 하는 장애로 분류했습니다. 심각한 1차 IGFD 환자는 일반적으로 정상에서 높은 GH 수준, 3 표준 편차(SD) 미만의 높이, 3 SD 미만의 IGF-1 수준을 나타냅니다.[35] 중증 일차 IGFD에는 앞서 설명한 바와 같이 GH 수용체, 수용체 후 돌연변이 또는 IGF 돌연변이가 있는 환자가 포함됩니다. 결과적으로 이 환자들은 GH 치료에 반응할 것으로 기대할 수 없습니다.[36]

라론 증후군을 앓고 있는 사람들은 암과 당뇨병 발병률이 모두 매우 낮습니다.[37]

말단비대증

말단비대증은 뇌하수체 전방에서 과도한 성장호르몬(GH)을 생성하는 증후군입니다. 많은 장애가 뇌하수체의 GH 출력을 증가시킬 수 있지만, 가장 일반적으로 뇌하수체 선종(somatotrophs)이라는 뚜렷한 유형의 세포에서 파생된 종양을 포함합니다. GH 수치와 IGF-1 수치 상승으로 인한 해부학적 변화와 대사 기능 장애로 이어집니다.[38]

말단비대증에서 IGF-1의 높은 수치는 일부 암, 특히 대장암과 갑상선암의 위험 증가와 관련이 있습니다.[39]

진단 테스트로 사용

IGF-1 수치는 의사가 분석하여 성장호르몬 결핍, 말단비대증 및 거인증에 대한 선별검사로 사용할 수 있습니다.[35] 하지만 IGF-1은 성장호르몬 결핍증(GHD)에 대한 나쁜 진단 선별검사로 판명되었습니다. 따라서 IGF-1을 단독으로 GHD 선별검사로 사용해서는 안 됩니다.[40]

IGF-1과 인슐린 유사 성장인자 1결합단백질-3(IGFBP-3)의 비율을 분석하여 성장호르몬 관련 질환의 진단 도구로 사용할 수 있습니다.[41]

IGF-1 수준의 해석은 광범위한 정상 범위로 인해 복잡하며 연령, 성별 및 사춘기 단계별로 현저한 차이가 있습니다. 임상적으로 중요한 상태와 변화는 넓은 정상 범위에 의해 가려질 수 있습니다. 시간에 따른 순차적 측정은 여러 유형의 뇌하수체 질환, 영양 결핍 및 성장 문제의 관리에 유용한 경우가 많습니다.[42]

IGF-1 수치 상승의 원인

건강에 미치는 영향

암

여러 연구에서 높은 수준의 IGF-1과 종양 발생 위험 증가 사이의 연관성이 나타났습니다. 혈청 IGF-1 수치가 100ng/ml 증가함에 따라 대장암 발생 위험이 69%로 상응하는 증가가 있었습니다. IGF-1의 높은 수치는 또한 유방암의 65% 위험 증가, 전립선암의 49% 증가, 폐암의 106% 증가와 관련이 있었습니다.[48]

유제품에 IGF-1을 섭취하면 암, 특히 전립선암의 위험이 증가할 수 있다고 제안되었습니다.[49][50] 그러나 식품, 소비자 제품 및 환경의 화학 물질 발암성 위원회(COC)의 2018년 검토에 따르면 "식이 IGF-1에 노출되는 것이 소비자의 암 발병률 증가와 관련이 있는지 여부에 대한 확고한 결론을 도출하기에 불충분한 증거"가 있다고 결론지었습니다.[50] 발효와 같은 특정 유제품 과정은 IGF-1 농도를 상당히 감소시키는 것으로 알려져 있습니다.[51]

신호 전달 경로 PI3K-AKT-mTOR의 돌연변이는 주로 피부, 내부 장기 및 이차 림프절(Kaposi sarcoma)에서 발견되는 종양 형성의 요인입니다.[52]

당뇨병

낮은 IGF-1 수치는 제2형 당뇨병 및 인슐린 저항성 발병 위험을 증가시키는 것으로 나타났습니다.[53] 반면, 당뇨병 환자의 높은 IGF-1 생체이용률은 당뇨병 관련 합병증의 시작을 지연시키거나 예방할 수 있습니다. 정상적인 기능을 하는 IGF-1 메커니즘은 손상된 소혈관 기능을 개선하기 때문에 IGF-1 수치를 낮추는 것과 관련된 당뇨병 합병증의 발생을 줄입니다.[54]

사망률

2022년 리뷰에 따르면 IGF ‐1의 높은 수준과 낮은 수준 모두 사망 위험을 증가시키는 반면, 중간 ‐ 범위(120-160ng/ml)는 가장 낮은 사망률과 관련이 있는 것으로 나타났습니다.

다른.

IGF-1 수치가 증가하면 심혈관 질환 및 허혈성 뇌졸중 위험이 낮아지는 것과 관련이 있습니다.[55][56][57]

임상시험

메카세르민

메카세르민은 재조합 인간 IGF-1과 재조합 인간 IGF-결합 단백질-3으로 구성된 복합체입니다.[58] 이 복합체는 GH에 반응하지 않는 심각한 IGF-1 결핍을 겪는 성장부전 어린이의 장기 치료에 사용됩니다. 성장부전 환아에게 평균 4,4년(범위: 0,04-12,5년)의 기간 동안 하루 2회 0.12 mg/kg 피하메서민을 투여하였습니다. 치료 첫 해 동안 어린이의 신장 속도는 기준선에서 평균 2.8 cm/년에서 평균 8.0 cm/년으로 증가했습니다. 평균 성장 속도는 최대 8년 동안 기준선 이상을 계속 유지했습니다.[59]

메카세르민 요법은 당뇨병과 거식증을 포함한 다른 질환에도 유익한 것으로 나타났습니다.[59]

rhIGF-1

여러 회사에서 제1형 당뇨병에 대한 임상시험에서 재조합 인간 IGF-1(rhIGF-1)을 투여하는 것을 평가했습니다. 이 환자들은 GH 분비가 증가했음에도 불구하고 순환 IGF-1 수치가 낮기 때문에 rhIGF-1 요법의 혜택을 받을 수 있습니다.[60] 결과는 제1형 당뇨병을 가진 성인에게 rhIGF-1 요법을 하루에 두 번 사용하면 순환 IGF-1이 증가한다는 것을 보여줍니다. 이것은 IGF-2의 상호 감소와 IGFBP-2의 상승과 함께 발생했습니다.[60]

참고 항목

참고문헌

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