옵스쿠린

Obscurin
옵스
Protein OBSCN PDB 1v1c.png
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스OBSCN, ARHGEF30, UNC89, 옵스쿠린, 세포골격계 칼모듈린 및 티틴 상호작용 RhoGEF
외부 IDOMIM: 608616 MGI: 2681862 HomoloGene: 70869 GenCard: OMBCN
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

84033

380698

앙상블

ENSG00000154358

ENSMUSG000061462

유니프로트

Q5VST9

A2AAJ9

RefSeq(mRNA)

NM_001098623
NM_001271223
NM_052843
NM_001386125

NM_001171512
NM_199152

RefSeq(단백질)

NP_001092093
NP_001258152
NP_443075

NP_001164983
NP_954603

장소(UCSC)Chr 1: 228.21 ~228.38 MbChr 11: 58.89 ~59.03 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

옵스쿠린은 인간의 OBSCN [5][6][7]유전자에 의해 암호화되는 단백질이다.옵스쿠린은 티틴과 네블린을 포함한 거대 육질 신호 단백질군에 속합니다.옵스쿠린은 심근과 골격근에서 발현되며, 육종 조립 시 근섬유 조직에 역할을 한다.OBSCN 유전자의 돌연변이는 비후성 심근증 및 변화된 옵스큐린 단백질 특성은 다른 근육 질환과 관련되어 있다.

구조.

인간 옵스큐린은 약 720kDa의 [8][9][10][11][12]다중 스플라이스 변종으로 존재할 수 있지만,[13] 지금까지 한 가지 전체 길이 특성만 설명되었다.옵스쿠린은 심근과 골격근에서 발현된다.옵스쿠린 유전자는 150kb 이상이며 80엑손 [14]이상을 포함하고 있다.암호화 단백질은 68 Ig 도메인, 2개의 피브로넥틴 도메인, 1개의 칼슘/칼모듈린 결합 도메인, 1개의 관련 PH 도메인이 있는 RhoGEF 도메인 및 2개의 세린-트레오닌 키나제 [13]도메인을 포함한다.성숙한 근섬유에서 옵스쿠린의 주요 위치는 육질 [13][15]M-밴드이다.티틴,[16] 옵스큐린, 옵스큐린 라이크-1 및 미오메신은 육식역학에 중요한 육식 M 밴드에서 삼원복합체를 형성한다.

기능.

옵스쿠린은 티틴과 네블린을 포함한 거대 육질 시그널링 단백질의 패밀리에 속하며, 조립 중 근섬유의 구성에 역할을 할 수 있으며, 석소체와 근섬유의 상호작용을 매개할 수 있다.옵스쿠린은 석소성 망상 단백질인 소안키린 1(sANK1)의 주요 세포질 배위자로 옵스쿠린의 발판 기능은 sANK1의 [17]열화를 방지하는 것으로 보인다.이러한 데이터는 옵스쿠린이 육질망막 도메인과 석소체망막 [18][19]도메인 사이의 시그널링 링크로 기능하는 것을 나타내고 있으며, 옵스쿠린은 근섬유 조립 [20]중, 특히 근섬유 형성의 개시 및 진행 부위가 [21][22]있는 육질 말초에서 새로운 육질 형성 역할을 한다.옵스쿠린은 myosin 필라멘트를 sarcomer에 적절히 혼입하고 A-bands를 [15][23]조립하기 위해 필요한 것으로 보인다.또한 옵스쿠린의 키나아제 도메인은 효소적으로 활성화되며 세포 [24]접착 조절에 관여하는 것으로 보인다.

임상적 의의

옵스쿠린은 확장형 [25]심근증 환자에게서 질병과 관련된 아이소폼 스위치를 보이는 것으로 나타났다.티틴의 [26]Z9-Z10 도메인에 대한 옵스큐린의 결합을 방해하는 비대성 심근증 환자에서 옵스큐린 돌연변이 Arg4344Gln이 확인되었다.그러나 이후 연구에서는 이 [27]효과를 재현할 수 없었다.기계적 증거의 부족과 아프리카계 미국인들 사이의 높은 유병률 때문에, Arg4344Gln 변종은 현재 [28][29]병원성으로 간주되지 않는다.돌연변이는 사지거들 근육 디스트로피 2J 또는 살리 근병증 환자에서 티틴을 코드하는 유전자를 발견하여 옵스큐린에 결합하는 티틴의 능력을 감소시켜 이것이 질병 발현에 [30]원인이 될 수 있음을 시사했다.

상호 작용

옵스쿠린은 특히 심장 특이적 N2B 엑손의 [32]상류에 위치한 6.5kb 엑손인 티틴의 [5][31]11월 3일과 상호작용하는 것으로 나타났다.옵스쿠린의 C 말단 영역은 작은 안키린[33][34] 1의 세포질 영역 및 안키린 [35]B의 엑손 43' 영역과 상호작용한다.옵스쿠린의 Ig3는 My4와 My5 사이의 [30]링커에서 미오메신을 결합시킨다.

레퍼런스

  1. ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리즈 89: ENSG00000154358 - 앙상블, 2017년 5월
  2. ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리즈 89: ENSMUSG000061462 - 앙상블, 2017년 5월
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ a b Young P, Ehler E, Gautel M (Jul 2001). "Obscurin, a giant sarcomeric Rho guanine nucleotide exchange factor protein involved in sarcomere assembly". The Journal of Cell Biology. 154 (1): 123–36. doi:10.1083/jcb.200102110. PMC 2196875. PMID 11448995.
  6. ^ Russell MW, Raeker MO, Korytkowski KA, Sonneman KJ (Jan 2002). "Identification, tissue expression and chromosomal localization of human Obscurin-MLCK, a member of the titin and Dbl families of myosin light chain kinases". Gene. 282 (1–2): 237–46. doi:10.1016/S0378-1119(01)00795-8. PMID 11814696.
  7. ^ "Entrez Gene: OBSCN obscurin, cytoskeletal calmodulin and titin-interacting RhoGEF".
  8. ^ "Q5VST9".
  9. ^ "Q5VST9-6".
  10. ^ "Q5VST9-2".
  11. ^ "Q5VST9-3".
  12. ^ "Q5VST9-5".
  13. ^ a b c Young P, Ehler E, Gautel M (Jul 2001). "Obscurin, a giant sarcomeric Rho guanine nucleotide exchange factor protein involved in sarcomere assembly". The Journal of Cell Biology. 154 (1): 123–36. doi:10.1083/jcb.200102110. PMC 2196875. PMID 11448995.
  14. ^ Fukuzawa A, Idowu S, Gautel M (2005). "Complete human gene structure of obscurin: implications for isoform generation by differential splicing". Journal of Muscle Research and Cell Motility. 26 (6–8): 427–34. doi:10.1007/s10974-005-9025-6. PMID 16625316. S2CID 20522555.
  15. ^ a b Carlsson L, Yu JG, Thornell LE (Jul 2008). "New aspects of obscurin in human striated muscles". Histochemistry and Cell Biology. 130 (1): 91–103. doi:10.1007/s00418-008-0413-z. PMID 18350308. S2CID 35469988.
  16. ^ Pernigo S, Fukuzawa A, Bertz M, Holt M, Rief M, Steiner RA, Gautel M (Feb 2010). "Structural insight into M-band assembly and mechanics from the titin-obscurin-like-1 complex". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 107 (7): 2908–13. Bibcode:2010PNAS..107.2908P. doi:10.1073/pnas.0913736107. PMC 2814874. PMID 20133654.
  17. ^ Lange S, Perera S, Teh P, Chen J (Jul 2012). "Obscurin and KCTD6 regulate cullin-dependent small ankyrin-1 (sAnk1.5) protein turnover". Molecular Biology of the Cell. 23 (13): 2490–504. doi:10.1091/mbc.E12-01-0052. PMC 3386213. PMID 22573887.
  18. ^ Bagnato P, Barone V, Giacomello E, Rossi D, Sorrentino V (Jan 2003). "Binding of an ankyrin-1 isoform to obscurin suggests a molecular link between the sarcoplasmic reticulum and myofibrils in striated muscles". The Journal of Cell Biology. 160 (2): 245–53. doi:10.1083/jcb.200208109. PMC 2172649. PMID 12527750.
  19. ^ Kontrogianni-Konstantopoulos A, Jones EM, Van Rossum DB, Bloch RJ (Mar 2003). "Obscurin is a ligand for small ankyrin 1 in skeletal muscle". Molecular Biology of the Cell. 14 (3): 1138–48. doi:10.1091/mbc.E02-07-0411. PMC 151585. PMID 12631729.
  20. ^ Borisov AB, Kontrogianni-Konstantopoulos A, Bloch RJ, Westfall MV, Russell MW (Sep 2004). "Dynamics of obscurin localization during differentiation and remodeling of cardiac myocytes: obscurin as an integrator of myofibrillar structure". The Journal of Histochemistry and Cytochemistry. 52 (9): 1117–27. doi:10.1369/jhc.3A6183.2004. PMID 15314079.
  21. ^ Borisov AB, Raeker MO, Kontrogianni-Konstantopoulos A, Yang K, Kurnit DM, Bloch RJ, Russell MW (Oct 2003). "Rapid response of cardiac obscurin gene cluster to aortic stenosis: differential activation of Rho-GEF and MLCK and involvement in hypertrophic growth". Biochemical and Biophysical Research Communications. 310 (3): 910–8. doi:10.1016/j.bbrc.2003.09.035. PMID 14550291.
  22. ^ Borisov AB, Martynova MG, Russell MW (Apr 2008). "Early incorporation of obscurin into nascent sarcomeres: implication for myofibril assembly during cardiac myogenesis". Histochemistry and Cell Biology. 129 (4): 463–78. doi:10.1007/s00418-008-0378-y. PMC 2761667. PMID 18219491.
  23. ^ Borisov AB, Sutter SB, Kontrogianni-Konstantopoulos A, Bloch RJ, Westfall MV, Russell MW (Mar 2006). "Essential role of obscurin in cardiac myofibrillogenesis and hypertrophic response: evidence from small interfering RNA-mediated gene silencing" (PDF). Histochemistry and Cell Biology. 125 (3): 227–38. doi:10.1007/s00418-005-0069-x. hdl:2027.42/47398. PMID 16205939. S2CID 13623244.
  24. ^ Hu LY, Kontrogianni-Konstantopoulos A (May 2013). "The kinase domains of obscurin interact with intercellular adhesion proteins". FASEB Journal. 27 (5): 2001–12. doi:10.1096/fj.12-221317. PMC 3633816. PMID 23392350.
  25. ^ Makarenko I, Opitz CA, Leake MC, Neagoe C, Kulke M, Gwathmey JK, et al. (October 2004). "Passive stiffness changes caused by upregulation of compliant titin isoforms in human dilated cardiomyopathy hearts". Circulation Research. 95 (7): 708–16. doi:10.1161/01.RES.0000143901.37063.2f. PMID 15345656.
  26. ^ Arimura T, Matsumoto Y, Okazaki O, Hayashi T, Takahashi M, Inagaki N, et al. (October 2007). "Structural analysis of obscurin gene in hypertrophic cardiomyopathy". Biochemical and Biophysical Research Communications. 362 (2): 281–7. doi:10.1016/j.bbrc.2007.07.183. PMID 17716621.
  27. ^ Fukuzawa A, Koch D, Grover S, Rees M, Gautel M (June 2021). "When is an obscurin variant pathogenic? The impact of Arg4344Gln and Arg4444Trp variants on protein-protein interactions and protein stability". Human Molecular Genetics. 30 (12): 1131–1141. doi:10.1093/hmg/ddab010. PMC 8188405. PMID 33438037.
  28. ^ Fukuzawa A, Koch D, Grover S, Rees M, Gautel M (June 2021). "When is an obscurin variant pathogenic? The impact of Arg4344Gln and Arg4444Trp variants on protein-protein interactions and protein stability". Human Molecular Genetics. 30 (12): 1131–1141. doi:10.1093/hmg/ddab010. PMC 8188405. PMID 33438037.
  29. ^ Manrai AK, Funke BH, Rehm HL, Olesen MS, Maron BA, Szolovits P, et al. (August 2016). "Genetic Misdiagnoses and the Potential for Health Disparities". The New England Journal of Medicine. 375 (7): 655–65. doi:10.1056/NEJMsa1507092. PMC 5292722. PMID 27532831.
  30. ^ a b Fukuzawa A, Lange S, Holt M, Vihola A, Carmignac V, Ferreiro A, et al. (June 2008). "Interactions with titin and myomesin target obscurin and obscurin-like 1 to the M-band: implications for hereditary myopathies". Journal of Cell Science. 121 (11): 1841–51. doi:10.1242/jcs.028019. PMID 18477606.
  31. ^ Pernigo S, Fukuzawa A, Pandini A, Holt M, Kleinjung J, Gautel M, Steiner RA (Feb 2015). "The crystal structure of the human titin:obscurin complex reveals a conserved yet specific muscle M-band zipper module". Journal of Molecular Biology. 427 (4): 718–36. doi:10.1016/j.jmb.2014.11.019. PMID 25490259.
  32. ^ Bang ML, Centner T, Fornoff F, Geach AJ, Gotthardt M, McNabb M, Witt CC, Labeit D, Gregorio CC, Granzier H, Labeit S (Nov 2001). "The complete gene sequence of titin, expression of an unusual approximately 700-kDa titin isoform, and its interaction with obscurin identify a novel Z-line to I-band linking system". Circulation Research. 89 (11): 1065–72. doi:10.1161/hh2301.100981. PMID 11717165.
  33. ^ Kontrogianni-Konstantopoulos A, Jones EM, Van Rossum DB, Bloch RJ (Mar 2003). "Obscurin is a ligand for small ankyrin 1 in skeletal muscle". Molecular Biology of the Cell. 14 (3): 1138–48. doi:10.1091/mbc.E02-07-0411. PMC 151585. PMID 12631729.
  34. ^ Busby B, Oashi T, Willis CD, Ackermann MA, Kontrogianni-Konstantopoulos A, Mackerell AD, Bloch RJ (Apr 2011). "Electrostatic interactions mediate binding of obscurin to small ankyrin 1: biochemical and molecular modeling studies". Journal of Molecular Biology. 408 (2): 321–34. doi:10.1016/j.jmb.2011.01.053. PMC 3367564. PMID 21333652.
  35. ^ Cunha SR, Mohler PJ (Nov 2008). "Obscurin targets ankyrin-B and protein phosphatase 2A to the cardiac M-line". The Journal of Biological Chemistry. 283 (46): 31968–80. doi:10.1074/jbc.M806050200. PMC 2581558. PMID 18782775.

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