IDH3A

IDH3A
IDH3A
식별자
별칭IDH3A, 이산화수소효소 3 (NAD(+) 알파, 이산화수소효소(NAD(+) 3 알파, 이산화수소효소(NAD(+) 3 촉매 서브유닛 알파, RP90
외부 IDOMIM: 601149 MGI: 1915084 HomoloGene: 4037 GeneCard: IDH3A
직교체
종인간마우스
엔트레스

3419

67834

앙상블

ENSG00000166411

ENSMUSG00000032279

유니프로트

P50213

Q9D6R2

RefSeq(mRNA)

NM_005530

NM_029573

RefSeq(단백질)

NP_005521

NP_083849

위치(UCSC)Cr 15: 78.13 – 78.17MbCr 9: 54.49 – 54.51Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

이소시트레이트 탈수소효소[NAD] 서브유닛 알파, 미토콘드리아(IDH3α)는 인간에서 IDH3A 유전자에 의해 인코딩되는 효소다.[5][6]

이소시트레이트 탈수소화효소(IDHs)는 이소시트레이트의 산화 데카르복시화를 2-옥소글루타산염으로 촉매한다.이들 효소는 두 개의 뚜렷한 하위 분류에 속하며, 그 중 하나는 NAD(+)를 전자 수용기로, 다른 하나는 NADP(+)로 이용한다.미토콘드리아 매트릭스에 국소화되는 3개의 NADP(+-의존성 이소시트레이트 탈수소효소)와 2개의 NADP(+의존성 이소시트레이트 탈수소효소, 그 중 하나는 미토콘드리아와 다른 하나는 주로 세포질이다.NAD(+) 의존성 이산화물 탈수소효소는 삼차복시산 주기의 알로스테리적으로 규제되는 속도 제한 단계를 촉매로 한다.각 이소자임은 2개의 알파 서브유닛, 1개의 베타 서브유닛, 그리고 1개의 감마 서브유닛으로 구성된 헤테로테트레이머다.이 유전자에 의해 인코딩된 단백질은 NAD(+-의존성 이소시트레이트 탈수소효소)의 알파 서브단위다.[RefSeq 제공, 2008년 7월][6]

구조

IDH3는 3개의 이소시트레이트 탈수소효소 이소성분 중 하나이며, 나머지 2개는 IDH1과 IDH2이며, 5개의 이소시트레이트 탈수소효소 유전자인 IDH1, IDH2, IDH3A, IDH3B, IDH3G 중 하나로 인코딩된다.[7]The genes IDH3A, IDH3B, and IDH3G encode subunits of IDH3, which is a heterotetramer composed of two 37-kDa α subunits (IDH3α), one 39-kDa β subunit (IDH3β), and one 39-kDa γ subunit (IDH3γ), each with distinct isoelectric points.[8][9][10]이들의 아미노산 염기서열을 정렬하면 전체 34%의 아이덴티티와 IDH3β 간 아이덴티티 약 40%의 아이덴티티, IDH3α와 IDH3β 간 아이덴티티 약 42%의 아이덴티티티 약 53%의 더 가까운 아이덴티티가 3개 서브유형에 걸쳐 모두 23%의 아이덴티티티티티티티티티티티티티티로 나타난다.[9][10][11][12]특히 IDH3α의 Arg88은 IDH3 촉매 활성에 필수적인 반면, IDH3β의 Arg99와 IDH3 in의 Arg97은 ADP와 NAD에 의한 효소의 항원성 조절에 크게 관여한다.[11]따라서 이러한 아유닛은 공통 조상의 유전자의 유전자 중복으로부터 생겨났을 가능성이 있으며, 원래의 촉매 아그 잔여물은 β-와 γ-subunits의 알로스테리 함수에 적응하였다.[9][11]마찬가지로, IDH3α의 Asp181은 촉매에 필수적인 반면, IDH3β의 Asp192와 IDH3γ의 Asp190은 NAD-와 Mn-binding을2+ 강화한다.[9]IDH3에 의해 촉매되는 산화 데카복시술은 NAD, Mn2+, 기질 이소시트의 결합을 필요로 하기 때문에 3개의 서브유닛 모두 촉매 반응에 참여한다.[10][11]더욱이 돼지 심장의 효소에 대한 연구는 αβ와 αα 디머가 하나의 IDH3 테트라머에 있는 이소시트레이트, Mn2+, NAD를 포함한 각각의 리간드에 대해 두 개의 결합 부위를 구성한다는 것을 밝혀낸다.[9][10]

함수

이산화수소효소로서 IDH3는 이산화물의 되돌릴 수 없는 산화 데카르복시화를 촉진하여 포도당 대사에서 TCA 사이클의 일부로 α-케토글루타레이트(α-KG)와 CO를2 산출한다.[5][8][9][10][11]이 단계는 또한 NAD+를 NADH로 동반 환원시키는 것을 허용하며, NADH는 전자 전송 체인을 통해 ATP를 생성하는 데 사용된다.특히 IDH3는 IDH1이나 IDH2와 같은 NADP+와는 반대로 NADP+를 전자수용기로서 의존한다.[8][9]IDH3 활성도는 셀의 에너지 요구에 의해 조절된다. 셀이 에너지를 필요로 할 때 IDH3는 ADP에 의해 활성화되며, 에너지가 더 이상 필요하지 않을 때 IDH3는 ATP와 NADH에 의해 억제된다.[9][10]이 불가항력적 규제는 IDH3가 TCA 사이클에서 속도 제한 단계로 기능할 수 있도록 한다.[5][13]세포 내에서 IDH3와 그 서브유닛이 미토콘드리아에 국부화 되는 것이 관찰되었다.[5][9][10]

임상적 유의성

IDH3α 표현은 암과 연관되어 있으며, 여러 암세포 라인의 기저 발현이 높고 암 환자의 예후가 좋지 않음을 나타내는 발현이 증가하였다.IDH3α는 종양 성장을 α-KG의 조절기로서 촉진하기 위해 제안되며, 이는 이후 HIF-1을 조절한다. HIF-1은 주로 포도당 대사를 산화 인산화에서 암세포의 에어로빅 글리콜리시스(Warburg 효과)로 이동시키는 것으로 알려져 있다.더욱이 IDH3α 활동은 혈관신생과 신진대사 재프로그래밍으로 이어져 지속적인 세포 성장에 필요한 영양소를 공급한다.한편, 음소거 IDH3α는 종양의 성장을 방해하는 것으로 관찰된다.따라서 IDH3α는 암을 치료하는 데 있어 유망한 치료 목표물임을 증명할 수 있다.[8]

IDH3α는 정신 질환에도 관여한다.특히 소뇌의 IDH3α 발현이 조울증, 주요 우울증, 정신분열증의 경우 현저히 낮은 것으로 관찰된다.비정상적인 IDH3α 수준은 미토콘드리아 기능을 교란시키고 이러한 장애의 병원생성에 기여할 수 있다.[13]

이 유전자의 돌연변이는 자가 열성망막염 색소증과 관련이 있다.[14]

참고 항목

참조

  1. ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리스 89: ENSG00000166411 - 앙상블, 2017년 5월
  2. ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리스 89: ENSMUSG000032279 - 앙상블, 2017년 5월
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ a b c d Huh TL, Kim YO, Oh IU, Song BJ, Inazawa J (March 1996). "Assignment of the human mitochondrial NAD+ -specific isocitrate dehydrogenase alpha subunit (IDH3A) gene to 15q25.1-->q25.2by in situ hybridization". Genomics. 32 (2): 295–6. doi:10.1006/geno.1996.0120. PMID 8833160.
  6. ^ a b "Entrez Gene: IDH3A isocitrate dehydrogenase 3 (NAD+) alpha".
  7. ^ Dimitrov L, Hong CS, Yang C, Zhuang Z, Heiss JD (2015). "New developments in the pathogenesis and therapeutic targeting of the IDH1 mutation in glioma". International Journal of Medical Sciences. 12 (3): 201–13. doi:10.7150/ijms.11047. PMC 4323358. PMID 25678837.
  8. ^ a b c d Zeng L, Morinibu A, Kobayashi M, Zhu Y, Wang X, Goto Y, Yeom CJ, Zhao T, Hirota K, Shinomiya K, Itasaka S, Yoshimura M, Guo G, Hammond EM, Hiraoka M, Harada H (September 2015). "Aberrant IDH3α expression promotes malignant tumor growth by inducing HIF-1-mediated metabolic reprogramming and angiogenesis". Oncogene. 34 (36): 4758–66. doi:10.1038/onc.2014.411. PMID 25531325.
  9. ^ a b c d e f g h i Bzymek KP, Colman RF (May 2007). "Role of alpha-Asp181, beta-Asp192, and gamma-Asp190 in the distinctive subunits of human NAD-specific isocitrate dehydrogenase". Biochemistry. 46 (18): 5391–7. doi:10.1021/bi700061t. PMID 17432878.
  10. ^ a b c d e f g Soundar S, O'hagan M, Fomulu KS, Colman RF (July 2006). "Identification of Mn2+-binding aspartates from alpha, beta, and gamma subunits of human NAD-dependent isocitrate dehydrogenase". The Journal of Biological Chemistry. 281 (30): 21073–81. doi:10.1074/jbc.m602956200. PMID 16737955.
  11. ^ a b c d e Soundar S, Park JH, Huh TL, Colman RF (December 2003). "Evaluation by mutagenesis of the importance of 3 arginines in alpha, beta, and gamma subunits of human NAD-dependent isocitrate dehydrogenase". The Journal of Biological Chemistry. 278 (52): 52146–53. doi:10.1074/jbc.m306178200. PMID 14555658.
  12. ^ Dange M, Colman RF (July 2010). "Each conserved active site tyr in the three subunits of human isocitrate dehydrogenase has a different function". The Journal of Biological Chemistry. 285 (27): 20520–5. doi:10.1074/jbc.m110.115386. PMC 2898308. PMID 20435888.
  13. ^ a b Yoshimi N, Futamura T, Bergen SE, Iwayama Y, Ishima T, Sellgren C, Ekman CJ, Jakobsson J, Pålsson E, Kakumoto K, Ohgi Y, Yoshikawa T, Landén M, Hashimoto K (November 2016). "Cerebrospinal fluid metabolomics identifies a key role of isocitrate dehydrogenase in bipolar disorder: evidence in support of mitochondrial dysfunction hypothesis". Molecular Psychiatry. 21 (11): 1504–1510. doi:10.1038/mp.2015.217. PMC 5078854. PMID 26782057.
  14. ^ Peter VG, Nikopoulos K, Quinodoz M, Granse L, Farinelli P, Superti-Furga A, Andréasson S, Rivolta C (April 2019). "A novel missense variant in IDH3A causes autosomal recessive retinitis pigmentosa". Ophthalmic Genetics. 40 (2): 177–181. doi:10.1080/13816810.2019.1605391. PMID 31012789.

추가 읽기