ROCK1
ROCK1
ROCK1은 단백질 세린/트레오닌 키나아제로, rho 관련 코일 함유 단백질 키나아제 1로도 알려져 있다.다른 일반적인 이름으로는 ROCβ와 P160ROCK이 있다. ROCK1은 소형 GTPase RoA의 주요 다운스트림 이펙터로서 수축력 생성을 촉진하는 액토모신 시토스켈레톤(actomosin cytoskeleton)의 조절기다.[5]ROCK1은 암과 특히 세포 운동성, 전이, 혈관신생에 역할을 한다.[5]
유전자와 표현
ROCK1은 세린/트레오닌 키나제인 ROCK1 단백질을 인코딩하는 유전자의 이름이기도 하다.RoA의 GTP 바인딩 형식에 바인딩되면 ROCK1이 활성화된다.인간 ROCK1 유전자는 18q11.1의 특정 위치를 가진 18번 염색체에 위치한다.[6]염기쌍의 위치는 18,529,703에서 시작하여 18,691,812 bp에서 끝나 1354개의 아미노산으로 번역된다.[7]
ROCK1은 유비쿼터스 조직 분포를 가지고 있지만, 세포하에서는 센트로놈과 콜로컬라이징하는 것으로 생각된다.이것은 세포운동성, 종양세포침입, 액틴사이토스켈레톤 조직의 핵심 조절자로서의 기능과 일치한다.[7]쥐에서 ROCK1은 폐, 간, 비장, 신장, 고환으로 표현된다.[8][9][10]
구조 및 규정
ROCK1 구조는 분자량이 158kDa인 세린/트레오닌 키나아제다.[7]단백질의 아미노나 N단자에 위치한 촉매키나아제 영역(residues76-338),[11] Ro-binding 도메인을 포함하는 코일 영역(resides 425-1100),[11] 시스테인이 풍부한 도메인을 가진 플렉스트린-호몰로지 영역(resides 1118-1317)[11]으로 구성된 호모디머다.기질이 없을 때, ROCK1은 자동 억제 루프 구조다.C-terminus의 플렉크스트린-호몰로지 및 Ro-binding 도메인이 N-terminus kinase 도메인에 독립적으로 바인딩될 때 ROCK1의 효소 활성이 억제된다.GTP 바운드 RoA와 같은 기질이 코일 코일 영역의 Ro-binding 영역에 결합하면 N-terminus와 C-terminus 사이의 상호작용이 교란되어 단백질이 활성화된다.세포사멸 중 caspase-3에 의한 C-terminal 억제 영역의 갈라짐도 키나제를 활성화시킬 수 있다.[12]
RoA 바인딩에 의해 발표된 이러한 자동 억제 관점은 ROCK이 120 nm 길이의 구성 선형 조광기임을 보여주는 저해상도 전자 현미경 데이터로 인해 도전을 받아왔다.[13]이 새로운 데이터에 따르면, ROCK은 항상 활성화되기 때문에 RoA나 인산염에 의해 활성화될 필요가 없으며, ROCK이 기판을 인산염화 할 것인지(예: 미오신 규제 광 체인)는 세포하 국산화에만 의존한다.[13]
ROCK2라고 알려진 ROCK의 다른 이소 형태가 하나 있다. ROCK2는 2p24에 위치하며 전체 아미노산 시퀀스 아이덴티티가 65%[11]인 ROCK1과 매우 동질적이다.Ro-binding 도메인의 아이덴티티는 58%,[11] 키나세 도메인에서는 약 92%[11]이다.ROCK isoforms는 확인된 두 개의 다른 유전자에 의해 암호화되며 보편적으로 표현된다.[11]
GTPase-RhoA 바인딩은 ROCK1의 활동을 1.5-2배 증가시킬 수 있다.[14]RoA 바인딩이 없으면 아라키돈산이나 스핑고신인인포틸콜린과 같은 지질은 ROCK1 활동을 5~6배 늘릴 수 있다.[14][15]이 두 가지 지질은 플렉스트린-호몰로지 영역과 상호 작용하여 ROCK1 억제 능력을 교란시킨다.1. [16]G단백질 RoE는 ROCK1의 N단자에 결합하고 RoA 결합을 방지하여 활동을 억제한다.작은 G단백인 Gem과 Rad는 ROCK1 기능을 결합하고 억제하는 것으로 나타났지만, 이들의 작용기전은 불분명하다.[11]
기판 및 교호작용
ROCK1 인산화 부위는 RXXS/T 또는 RXS/T에 있다.[11]15개 이상의 ROCK1 기판이 확인되었고 이러한 기판에서 활성화되면 액틴 필라멘트 형성 및 시토스켈레톤 재배열로 이어지는 경우가 가장 많다.[11]MYPT-1은 원활한 근육수축을 위한 통로에 관여한다.GTPase RoA의 결합에 의해 ROCK1이 활성화되면 여러 개의 신호 캐스케이드가 생성된다.예를 들어 RoA는 혈관 내피성장인자(VEGF)에 의해 활성화된 다운스트림 신호 캐스케이드 중 하나이다. ROCK1은 VEGF 내피세포 활성화와 혈관조영제의 음성 조절기 역할을 한다.[17]또한 RoA에 의한 ROCK1 활성화는 F-actin의 안정화, 규제 마이오신 라이트 체인(MLC)의 인산화, 계약성 증대를 촉진하여 종양 세포의 이동과 전이에 결정적인 역할을 한다.[18]이 활성화된 ROCK1은 또한 LIM kinase를 활성화하는데, 이것은 인산화 코필린으로 액틴-감소 활동을 억제한다.[19]이러한 고농축은 액틴 필라멘트의 안정화와 분지 감소로 이어져 수축을 촉진한다.
Cardiac troponin은 인산화 시 심장 근세포의 장력을 감소시키는 또 다른 ROCK1 기질이다.[11]ROCK1은 또한 PTEN 인산화 및 안정성을 조절하여 염증성 세포이동의 억제제 역할을 한다.
함수
ROCK1은 체내에 다양한 기능을 가지고 있다.그것은 액틴묘신 수축, 안정성, 세포 극성의 핵심 조절기다.[17]이것들은 형태학, 유전자 전사, 증식, 분화, 사멸, 그리고 인공 변형의 규제와 같은 많은 진보에 기여한다.[5]다른 기능으로는 부드러운 근육 수축, 액틴 시토스켈레톤 조직, 스트레스 섬유와 초점 접착 형성, 뉴라이트 수축, 세포 접착 및 운동성이 포함된다.이러한 기능은 DAPK3, GFAP, LIMK1, LIMK2, MYL9/MLC2, PFN1, PPP1R12A의 인산화 작용에 의해 활성화된다.[17]또한 ROCK1 인산염은 FHOD1과 시너지 작용을 하여 SRC 의존성 비사포성 플라즈마 막 블리빙을 촉진한다.[17]또한 센트로솜 포지셔닝과 센트로솜 의존성 체세포 분열의 출구에도 필요하다.[17]
상호작용
ROCK1은 다음과 상호 작용하는 것으로 나타났다.
임상적 유의성
인간에게 있어서 ROCK1의 주요 기능은 액토모신 수축성이다.앞에서 언급한 바와 같이, 이는 형태학, 운동성, 세포와 세포 매트릭스 접착의 조절과 같은 근위부 진행에 기여한다.[5]또한 ROCK 키나제스는 유전자 전사, 증식, 분화, 사멸 및 종양성 변환을 포함한 더 원위 세포 과정에 영향을 미친다.[5]이렇게 다양한 기능들을 감안할 때, ROCK1이 암의 수많은 측면에 연루되었다는 것은 놀라운 일이 아니다.[5]
암에서의 역할
최근의 연구는 특히 세포 운동성, 전이, 혈관신생에 초점을 맞춘 암에서 ROCK1의 역할을 탐구해왔다.[5]RoA와 같은 Ro GTPases는 세포의 형태변화에 매우 관여한다.종양이 침습적 형태에서 전이적 형태로 진행되면 그들은 이러한 극적인 형태변화를 겪어야 한다.따라서 인간 암에서는 RoA와 그 다운스트림 이펙터 ROCK1의 증가된 발현이 종종 관찰된다.이 암들은 전형적으로 더 침습적이고 전이적인 표현형이다.[24]
혈관신생
내피 세포 이동 경로에서 RoA와 ROCK1의 발현이 증가하면 종양 세포에서 혈관신생과 전이성 행동의 증가를 유발할 수 있다.[24]ROCK1은 혈관신생 인자의 발현을 조절하거나, ROCK1 활성화는 종양의 가소성을 높여 혈관신생을 촉진하는 것이 제안되었다.ROCK1은 세포-세포 상호작용의 강도를 줄이고 종양세포의 이동을 보조함으로써 내피세포가 종양질량을 보다 쉽게 침투할 수 있게 할 수 있다.[24]
유방암
ROCK1과 RoA의 과다압박은 유방암에서 자주 나타난다.[25]활성화된 ROCK1 인산염은 Actin-myosin 수축성에 관여하는 MLC.[25]RoA는 또한 초점 접착 키나제 활동을 활성화한다.이 두 가지 경로가 함께 암세포의 운동적이고 침습적인 표현형을 만들어낸다.유방암은 종종 저산소 유발 요인(HIF)의 활성을 증가시키는 O2 감소 부위를 포함한다.HIFs는 RoA와 ROCK1의 전사를 활성화하여 침습적 암세포 표현형의 근간을 이루는 세포골격계 변화를 유도하는 것으로 나타났다.[25]
암 치료의 ROCK1 억제제
ROCK1 억제제는 다음과 같은 경우에 암 치료에 사용될 수 있다.
- 종양 세포가[11] 아닌 스트롬을 목표로 함
- K –Ras-driven 폐암에서 ROCK 및 프로테아솜 활성의 동반 차단
- 만성 골수성 백혈병(CML)[11]과 같은 혈액학적 악성종양 치료
암 치료에 대한 ROCK1 억제는 표준 치료 사용에 대해 승인되지 않았다.Y27632와 파수딜은 ROCK1 억제제의 예다.둘 다 키나제 활성화 사이트에서 ATP와 경쟁하여 ROCK1을 억제한다.Y27632의 실험은 그것이 치료용 고혈압 치료제로서 유망한 후보임을 보여준다.[11]파수딜은 임상연구에서 혈관기능에서 ROCK1의 역할을 특성화하는 데 사용되어 왔으며, 아타라크노이드출혈에 따른 뇌혈관질환 치료에 일본에서 사용이 승인되었다.[11]
기타질병
ROCK1 신호는 당뇨병, 파킨슨병, 근위축성 측경화증(ALS),[26] 폐고혈압 등 많은 질병에 중요한 역할을 한다.[27]
참고 항목
참조
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추가 읽기
외부 링크
- ROCK1 셀 마이그레이션 게이트웨이에 링크가 있는 정보
