Mdm2

Mdm2
MDM2
Mdm2.png
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스MDM2, ACTFS, HDMX, hdm2, MDM2 proto-on-gene, LSKB
외부 IDOMIM: 164785 MGI: 96952 HomoloGene: 1793 GenCard: MDM2
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

4193

17246

앙상블

ENSG00000135679

ENSMUSG000020184

유니프로트

Q00987

P23804

RefSeq(mRNA)

NM_001288586
NM_010786

RefSeq(단백질)

NP_001275515
NP_034916

장소(UCSC)Chr 12: 68.81 ~68.85 MbChr 10: 117.52 ~117.55 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

E3 유비퀴틴-단백질 연결효소 Mdm2로도 알려진 마우스 더블미닛2 호몰로그(MDM2)는 사람에게서 MDM2 [5][6]유전자에 의해 암호화되는 단백질이다.Mdm2는 p53 종양 억제제의 중요한 음성 조절기입니다.Mdm2 단백질은 p53 종양억제제의 N말단 트랜스활성화 도메인(TAD)을 인식하는 E3 유비퀴틴 연결효소 및 p53 전사활성화 억제제로서 기능한다.

종양세포의 발견과 발현

Mdm2 단백질을 코드하는 뮤린 더블미닛(mdm2) 종양유전자는 원래 변형된 마우스 세포주 3T3-DM의 두 개의 다른 유전자(mdm1과 mdm3)와 함께 복제되었다. Mdm2 과잉발현은 발암성 Ras와 협력하여 1차 설치류 섬유아세포의 형성과 mdm2의 누드발현을 촉진한다.얼음. 이 단백질의 인간 상동성은 나중에 확인되었고 때때로 Hdm2라고 불린다.종양유전자로서의 mdm2의 역할을 더욱 뒷받침하기 위해, 유방종양뿐만 아니라 연조직육종, 골육종 등을 포함한 몇몇 인간종양에서 Mdm2의 수치가 증가한 것으로 나타났다.MDM2 온코프로틴은 p53을 유비쿼터스화 및 길항하지만 p53의존성 기능을 수행할 수도 있다.MDM2는 p53에 의존하지 않고 혈통 고유의 유전자에 대한 폴리콤 매개 억제를 지원합니다.p53이 없는 상태에서 MDM2 고갈은 인간 간엽 줄기세포의 분화를 촉진하고 암세포의 클로노제닉 생존을 감소시켰다.MDM2 제어 유전자의 대부분은 폴리콤 억제 복합체 2(PRC2)와 그 촉매 성분 EZH2의 불활성화에도 반응했다.염색질에서 EZH2와 물리적으로 관련된 MDM2는 리신27(H3K27me3)에서의 히스톤3의 트리메틸화와 그 표적유전자에서의 리신119(H2AK119)에서의 히스톤2A의 유비쿼티화를 촉진한다.H2AK119 E3 리가아제 링1B/RNF2와 동시에 MDM2를 제거함으로써 이들 유전자를 더욱 유도하여 세포의 [7]증식을 합성적으로 억제하였다.

추가 Mdm2 패밀리멤버 Mdm4(MdmX라고도 불립니다)가 검출되어 p53의 중요한 네거티브 레귤레이터이기도 합니다.

MDM2는 또한 저항하지 않는 p53 활성화가 p53 과활성화 의존성 세포사망으로 이어지기 때문에 장기발달과 조직의 항상성을 위해 필요하다.포도자멸증은 카스파아제 비의존적이며 따라서 아포토시스와는 다르다.MDM2의 승모원적 역할은 조직 손상 시 상처 치유에도 필요하며, MDM2 억제는 상피 손상 시 재상피화를 손상시킨다.또한 MDM2는 핵인자 카파 베타(NFκB) 활성화에서 p53-비의존성 전사인자 유사효과를 가진다.따라서 MDM2는 조직 염증을 촉진하고 MDM2 억제는 조직 손상에 강력한 항염증 효과가 있다.따라서 MDM2 차단은 전신성 홍반성 낭창이나 초승달성 사구체신염과 [8]같은 특정 암이나 림프증식성 자가면역과 같은 염증성 및 과증식성 질환에 부가적인 치료 효과가 있을 수 있는 항염증 및 항유도 효과가 대부분이었다.

유비쿼티네이션 대상: p53

Mdm2의 주요 표적은 p53 종양 억제제이다.Mdm2는 p53 전사 활성을 억제하는 p53 상호작용 단백질로 확인되었다.Mdm2는 p53의 N 터미널 트랜스 액티베이션도메인에 바인드 및 블로킹함으로써 이 억제를 실현합니다.Mdm2는 p53 응답성 유전자입니다.즉, 그 전사는 p53에 의해 활성화 될 수 있습니다.따라서 p53이 안정화되면 Mdm2의 전사가 유도되어 Mdm2 단백질 수치가 높아진다.

E3 리가아제 활성

E3 유비퀴틴 연결효소 MDM2는 p53 종양 억제 단백질의 음성 조절제입니다.MDM2는 p53을 바인드 및 편재시켜 열화를 촉진합니다.p53은 MDM2의 전사를 유도하여 네거티브 피드백 [9]루프를 생성합니다.Mdm2는 또한 E3 유비퀴틴 연결효소로 작용하여 프로테아솜에 의한 분해에 대해 자신과 p53을 모두 목표로 한다(유비퀴틴 참조).p53 C 말단의 여러 리신 잔기가 유비퀴티네이션 부위로 확인되었으며, 프로테아솜 의존적인 방식으로 Mdm2에 의해 p53 단백질 수치가 하향 조절되는 것으로 나타났다.Mdm2는 자가 폴리유비퀴티네이션이 가능하며, p300과 복합체에서는 E3 유비퀴틴 결합효소인 p53이 폴리유비퀴티네이션이 가능하다.이와 같이 Mdm2 및 p53은 p53 안정화 신호가 없을 때 p53 레벨을 낮게 유지하는 네거티브 피드백 제어 루프의 멤버입니다.이 루프는 DNA 손상을 포함한 p53 활성화 신호가 높을 때 키나아제 및 p14arf와 같은 유전자에 의해 간섭될 수 있습니다.

구조 및 기능

mdm2 유전자의 전장 전사물은 예측 분자량 56kDa의 491개의 아미노산 단백질을 암호화한다.이 단백질은 N-말단 p53 상호작용 도메인을 포함한 여러 보존된 구조 도메인을 포함하고 있으며, 그 구조는 X선 결정학을 사용하여 해결되었다.Mdm2 단백질은 또한 중심 산성 도메인(잔류 230-300)을 포함합니다.이 영역 내 잔류물의 인산화 작용은 Mdm2 기능의 조절에 중요한 것으로 보인다.또한 이 지역은 Mdm2의 적절한 핵 세포질 밀매에 필수적인 핵 수출입 신호를 포함하고 있다.Mdm2 단백질 내에서 보존된 또 다른 도메인은 아연 핑거 도메인으로, 그 기능은 잘 알려져 있지 않다.

Mdm2는 또한 아연의 두 이온을 조정하는 Cis3-His2-Cis3 컨센서스를 포함하는 C-말단 RING 도메인(아미노산 잔류물 430-480)을 포함한다.이러한 잔류물은 아연 결합에 필요하며, 이는 RING 도메인의 적절한 접힘에 필수적이다.Mdm2의 RING 도메인은 E3 유비퀴틴 리가아제 활성을 부여하며, Mdm2 RING 자동 결합에서 E3 리가아제 활성을 부여하기에 충분하다.Mdm2의 RING 도메인은 뉴클레오티드 결합 단백질의 보존된 워커 A 또는 P-루프 모티브와 핵소자 국재 시퀀스를 통합한다는 점에서 독특하다.RING 도메인은 또한 RNA에 특이적으로 결합하지만, 이것의 기능은 잘 알려져 있지 않습니다.

규정

Mdm2의 조절에는 몇 가지 알려진 메커니즘이 있습니다.이러한 메커니즘 중 하나는 Mdm2 단백질의 인산화이다.Mdm2는 세포의 여러 부위에서 인산화된다.DNA 손상에 이어 Mdm2의 인산화도 단백질 기능의 변화와 p53의 안정화를 이끈다.또한 Mdm2의 중심산성 영역 내의 특정 잔류물에서의 인산화도 p53을 분해 대상으로 하는 능력을 자극할 수 있다.HIPK2는 이런 식으로 Mdm2를 조절하는 단백질이다.p16INK4a 궤적의 대체 판독 프레임 산물인 p14arf 단백질의 유도도 p53-Mdm2 상호작용을 부정적으로 조절하는 메커니즘입니다.p14arf는 Mdm2와 직접 상호작용하여 p53 전사 응답의 상향 조절로 이어집니다.ARF는 적절한 p53 분해에 핵 수출이 필수적이기 때문에 핵물질의 수출 억제와 p53의 활성화를 초래하는 Mdm2를 핵물질에 격납한다.

MDM2-p53 상호작용의 억제제는 시스이미다졸린 아날로그 [10]너틀린을 포함한다.

Mdm2의 수준과 안정성 또한 유비쿼티라이제이션에 의해 조절된다.Mdm2는 프로테아솜에 의해 분해될 수 있는 자동 유비쿼티레이트입니다.Mdm2는 또한 유비퀴틴 특이 단백질 효소인 USP7과 상호작용하여 Mdm2-유비퀴틸화를 역전시키고 프로테아솜에 의해 분해되는 것을 방지할 수 있다.또한 USP7은 Mdm2의 주요 타깃인 p53 단백질의 분해로부터 보호합니다.따라서 Mdm2와 USP7은 복잡한 회로를 형성하여 p53의 안정성과 액티비티를 미세하게 조절합니다.p53의 레벨은 기능에 매우 중요합니다.

상호 작용

아포토시스와 관련된 신호 전달 경로의 개요.

Mdm2는 다음 제품과 상호 작용하는 것으로 나타났습니다.

Mdm2 p53에 의존하지 않는 역할

Mdm2 과발현은 P53과는 무관하고 Mdm2와 Nbs1 사이의 새롭고 직접적인 상호작용을 통해 매개되는 DNA 이중 가닥 단절을 억제하는 것으로 나타났다.p53 상태에 관계없이 Mdm2의 수치가 증가했지만 Nbs1 결합 도메인이 없는 Mdm2는 증가하지 않아 DNA 파괴 복구 지연, 염색체 이상 및 게놈 불안정성을 초래했다.이러한 데이터는 Mdm2 유도 게놈 불안정성을 Mdm2:Nbs1 상호작용을 통해 매개할 수 있으며 p53과의 연관성과는 무관하다는 것을 보여주었다.

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