PHLP

PHLPP
PH 도메인과 루신 함량이 높은 반복 단백질 인산염
식별자
기호PHLP
Alt. 기호PHLPP1, PLEKHE1
엔씨비유전자23239
HGNC20610
오밈609396
RefSeqXM_166290
유니프로트O60346
기타자료
EC 번호3.1.3.16
로커스18번 씨 Q21.32
PH 도메인과 루신 풍부한 반복 단백질 인산염 유사성
식별자
기호PHLPPL
Alt. 기호PHLPP2
엔씨비유전자23035
HGNC29149
오밈611066
RefSeqNM_015020
유니프로트Q6ZVD8
기타자료
EC 번호3.1.3.16
로커스16번 씨 Q22.2

The PHLPP isoforms (PH domain and Leucine rich repeat Protein Phosphatases) are a pair of protein phosphatases, PHLPP1 and PHLPP2, that are important regulators of Akt serine-threonine kinases (Akt1, Akt2, Akt3) and conventional/novel protein kinase C (PKC) isoforms.PHLPP는 암세포에서 성장인자에 의한 신호를 차단하는 능력 때문에 여러 종류의 암에서 종양 억제기 역할을 할 수 있다.[1]

PHPP는 Akt에서 Ser-473(수분성 모티브)을 탈인화하여 부분적으로 키나제를 활성화하지 않는다.[2]

또한 PHLPP는 PKCβ의 Ser-660에 해당하는 단백질 키나아제 C 계열의 기존 및 새로운 구성원을 소수성 모티브에서 탈인산화한다.II.[3]

도메인 구조

PHLPP는 PPM 인산염 계열의 구성원으로, 활동을 위해 마그네슘이나 망간이 필요하며 [오카다산]을 포함한 대부분의 일반적인 인산염 억제제에 둔감하다.PHLPP1과 PHLPP2는 유사한 도메인 구조를 가지고 있는데, 여기에는 배치 Ras 연관 도메인, 플렉스트린 호몰로지 도메인, 일련의 류신 농후 반복, PP2C 인산염 도메인, C-단자 PDZ 리간드가 포함된다.PHLPP1에는 PHLP1α와 PHLP1β라는 두 개의 이음변형이 있으며, 이 중 PHLP1β는 약 1.5킬로바제 쌍만큼 크다.특징지어지는 최초의 PHLPP 등소형식이었던 PHLPP1α는 Ras 연관 도메인을 포함한 단백질의 N단자 부분이 부족하다.[1]PHLPP의 도메인 구조는 기판을 인산화시키는 능력에 영향을 미친다.PH 도메인이 부족한 PHPP 구조는 PKC 인산화를 감소시킬 수 없고 PDZ 리간드가 부족한 PHLPP는 Akt 인산화를 감소시킬 수 없다.[2]

Akt의 탈인산화

PHLPP 계열, PHLPP1 및 PHLPP2의 인산염은 활성화에 필요한 2개의 중요 인산염 사이트 중 하나에서 직접 인산염을 제거하여 구별되는 Akt 이소 형태를 불활성화하는 것으로 나타났다.세린473번길PHPP2는 AKT1과 AKT3를 탈인산화하는 반면, PHLP1은 AKT2와 AKT3에 특정된다.PHLPP의 부족은 성장인자에 의한 Akt 인산화에 영향을 미치는 것으로 보인다.siRNA를 사용하여 PHLPP1과 PHLPP2를 모두 쓰러뜨리고 표피 성장인자를 사용하여 세린473과 Threonine308(완전한 Akt 활성화에 필요한 다른 부위)의 피크인산화가 급격히 증가한다.[4]

Akt족 키나세즈

인간에게는 AKT1, AKT2, AKT3의 세 가지 유전자가 있다.이러한 효소는 세린/트레오닌 특이 단백질 키나아제 계열(EC 2.7.11.1)의 구성원이다.

Akt1은 세포 생존 경로와 세포사멸 과정의 억제에 관여한다.Akt1은 단백질 합성 경로도 유도할 수 있어 골격근비대증, 일반적인 조직 성장으로 이어지는 세포 경로의 핵심 신호 단백질이다.그것은 세포사멸을 막을 수 있고, 따라서 세포 생존을 촉진시킬 수 있기 때문에, Akt1은 많은 종류의 암의 주요 요인으로 연루되어 왔다.Akt(현재는 Akt1)는 원래 변환 레트로 바이러스인 AKT8의 종양자로 확인되었다.

Akt2는 인슐린 신호 경로에서 중요하다.포도당 수송을 유도하는 것이 요구된다.[citation needed]

이러한 Akt1과 Akt2의 별도 역할은 Akt1 또는 Akt2 유전자가 삭제되거나 "knocked"된 쥐를 연구함으로써 증명되었다.Akt1의 경우 null이지만 Akt2의 경우 정상인 마우스에서는 포도당 동종원시증이 불규칙하게 나타나지만, 동물들은 더 작아 Akt1의 성장 역할과 일치한다.이와는 대조적으로 Akt2는 없지만 정상적인 Akt1을 가지고 있는 생쥐는 경미한 성장결핍을 가지고 있고 당뇨병 표현형(인슐린 저항성)을 나타내는데, 다시 Akt2가 인슐린 수용체 신호 경로에 더 특수하다는 생각과 일치한다.[5]

주로 뇌에서 표현되는 것처럼 보이지만 Akt3의 역할은 덜 명확하다.Akt3가 부족한 생쥐는 뇌가 작다는 보고가 있었다.[6]

PDK1과 PDK2에 의한 Akt의 인산화

PIP3의 결합을 통해 Akt가 멤브레인 안에 올바르게 위치하면, Akt는 활성 키나제, 인지노시티드 의존 키나제 1(PDK1) 및 PDK2에 의해 인산염화될 수 있다.소수성 모티브인 세린473은 mTORC2 의존적인 방식으로 인산염화 되어 있어 일부 연구자들은 mTORC2가 오래도록 고려된 PDK2 분자라는 가설을 세우게 된다.활성화 루프인 Threonine308은 PDK1에 의해 인광 처리되어 완전한 Akt 활성화가 가능하다.활성화된 Akt는 키나제 활동을 통해 무수한 기판을 활성화하거나 비활성화할 수 있다.따라서 PHLPP는 PDK1과 PDK2가 PDK2 인산염 처리되는 사이트를 인산염 제거하기 때문에 PDK1과 PDK2의 반감을 사고 있다.[1]

단백질 키나아제 C의 탈인산화

PHLPP1 and 2 also dephosphorylate the hydrophobic motifs of two classes of the protein kinase C (PKC) family: the conventional PKCs and the novel PKCs. (The third class of PKCs, known as the atypicals, have a phospho-mimetic at the hydrophobic motif, rendering them insensitive to PHLPP.)

PKC 키나제 계열은 10개의 이소폼으로 구성되어 있으며, 다양한 두 번째 메신저에 대한 민감도는 그들의 도메인 구조에 의해 결정된다.기존의 PKC는 G단백질 결합 수용체 신호의 두 가지 중요한 매개체인 칼슘과 디아실글리세롤에 의해 활성화될 수 있다.소설 PKC는 디아실글리세롤에 의해 활성화되지만 칼슘은 활성화되지 않는 반면 비정형 PKC는 둘 다 활성화되지 않는다.

PKC 계열은 Akt와 마찬가지로 세포 생존과 운동성에 역할을 한다.일부 시스템에서는 PKCΔ(신선한 PKC icoform)가 pro-apoptotic이지만 대부분의 PKC icoforms는 반-apoptotic이다.

PKC는 Akt와 동일한 인산화 사이트를 보유하고 있지만 규제는 사뭇 다르다.PKC는 구성성 인산염이며, 그 급성 활성은 효소를 막에 결합시켜 조절된다.PHLPP에 의한 소수성 모티브에서 PKC의 탈인산화를 통해 PKC를 다른 두 사이트(활성화 루프와 턴 모티브)에서 탈인산화할 수 있다.이렇게 하면 PKC가 분해에 민감해진다.따라서 PHLPP 표현 또는 활동의 장기적 증가는 PKC 인산화 및 안정성을 억제하여 시간이 지남에 따라 PKC의 총 수준을 감소시킨다.[1]

암에서의 역할

연구자들은 여러 가지 이유로 PHLP 등소형태가 암에서 역할을 할 수 있다는 가설을 세웠다.첫째, PHLPP1과 2의 유전자 위치 부호화는 암에서 흔히 상실된다.PHLPP1, 18q21.33을 포함한 부위는 대장암에서 일반적으로 이질성(LOH) 상실을 겪으며, PHLPP2 유전자를 포함하는 16q22.3은 유방암과 난소암, 윔즈종양, 전립선암, 간세포암에서 LOH를 겪는다.[1]둘째, 암세포 라인에서 PHLPP의 실험 과다압박은 세포사멸을 감소시키고 증식을 증가시키는 경향이 있으며, 안정 대장 및 교모세포종 세포 라인은 과다압박 PHLPP1에서 종양 형성이 감소하는 경향을 보인다.[2][7]최근 연구에서도 만성 골수성 백혈병(CML)을 담당하는 융합단백질인 Bcr-Abl이 PHLP1과 PHLP2 수치를 하향조정하고, PHLPP 수치가 감소하면 CML 세포라인에서 글리벡을 포함한 Bcr-Abl 억제제의 효능에 지장을 준다는 것이 밝혀졌다.[8]

마지막으로 Akt와 PKC 모두 종양 촉진제인 것으로 알려져 이들의 음성 조절기 PHLPP가 종양 억제제 역할을 할 수 있음을 시사한다.

참조

  1. ^ a b c d e Brognard J, Newton AC (August 2008). "PHLiPPing the Switch on Akt and Protein Kinase C Signaling". Trends Endocrinol. Metab. 19 (6): 223–30. doi:10.1016/j.tem.2008.04.001. PMC 2963565. PMID 18511290.
  2. ^ a b c Gao T, Furnari F, Newton AC (April 2005). "PHLPP: a phosphatase that directly dephosphorylates Akt, promotes apoptosis, and suppresses tumor growth". Mol. Cell. 18 (1): 13–24. doi:10.1016/j.molcel.2005.03.008. PMID 15808505.
  3. ^ Gao T, Brognard J, Newton AC (March 2008). "The phosphatase PHLPP controls the cellular levels of protein kinase C". J. Biol. Chem. 283 (10): 6300–11. doi:10.1074/jbc.M707319200. PMID 18162466.
  4. ^ Brognard J, Sierecki E, Gao T, Newton AC (March 2007). "PHLPP and a second isoform, PHLPP2, differentially attenuate the amplitude of Akt signaling by regulating distinct Akt isoforms". Mol. Cell. 25 (6): 917–31. doi:10.1016/j.molcel.2007.02.017. PMID 17386267.
  5. ^ Garofalo RS, Orena SJ, Rafidi K, Torchia AJ, Stock JL, Hildebrandt AL, Coskran T, Black SC, Brees DJ, Wicks JR, McNeish JD, Coleman KG (July 2003). "Severe diabetes, age-dependent loss of adipose tissue, and mild growth deficiency in mice lacking Akt2/PKBβ". J. Clin. Invest. 112 (2): 197–208. doi:10.1172/JCI16885. PMC 164287. PMID 12843127.
  6. ^ Dummler B, Tschopp O, Hynx D, Yang ZZ, Dirnhofer S, Hemmings BA (November 2006). "Life with a Single Isoform of Akt: Mice Lacking Akt2 and Akt3 Are Viable but Display Impaired Glucose Homeostasis and Growth Deficiencies". Mol. Cell. Biol. 26 (21): 8042–51. doi:10.1128/MCB.00722-06. PMC 1636753. PMID 16923958.
  7. ^ Liu J, Weiss HL, Rychahou P, Jackson LN, Evers BM, Gao T (February 2009). "Loss of PHLPP expression in colon cancer: Role in proliferation and tumorigenesis". Oncogene. 28 (7): 994–1004. doi:10.1038/onc.2008.450. PMC 2921630. PMID 19079341.
  8. ^ Hirano I, Nakamura S, Yokota D, Ono T, Shigeno K, Fujisawa S, Shinjo K, Ohnishi K (March 2009). "Depletion of Pleckstrin Homology Domain Leucine-rich Repeat Protein Phosphatases 1 and 2 by Bcr-Abl Promotes Chronic Myelogenous Leukemia Cell Proliferation through Continuous Phosphorylation of Akt Isoforms". J. Biol. Chem. 284 (33): 22155–65. doi:10.1074/jbc.M808182200. PMC 2755940. PMID 19261608.