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네드드4

NEDD4
네드드4
NEDD4 HECT domain structure from PDB ID 2XBF.png
사용 가능한 구조물
PDB휴먼 유니프로트 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭NEDD4, NEDD4-1, RPF1, 신경전구세포 표현, 발전적으로 하향 조절된 4, E3 유비퀴틴 단백질 리가아제, NEDD4 E3 유비퀴틴 단백질 리가아제
외부 IDOMIM: 602278 호몰로진: 136740 GeneCard: NEDD4
직교체
종인간마우스
엔트레스

4734

n/a

앙상블

ENSG00000069869

n/a

유니프로트

P46934

n/a

RefSeq(mRNA)

n/a

RefSeq(단백질)

n/a

위치(UCSC)Cr 15: 55.83 – 55.99Mbn/a
PubMed 검색[2]n/a
위키다타
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E3 ubiquitin-단백질 리게아제 NEDD4라고도 하며, 발달 저하 단백질 4 ("NEDD4")는 인간에서 NEDD4 유전자에 의해 암호화된 효소다.[3][4]

NEDD4는 E3 ubiquitin ligase 효소로, 유비쿼터스화를 위한 단백질을 대상으로 한다.[5]NEDD4는 진핵생물에서 매우 보존성이 높은 유전자로, 인간에게 있어 9개의 멤버로 구성된 E3HT 유비퀴틴 리가스의 NEDD4 계열의 창립 멤버다.

NEDD4는 편재와 내분비증을 통해 이온 채널과 막 수용체와 같은 많은 막 단백질을 조절한다; 그것의 피노모성 단백질은 널리 표현되어 있으며, 많은 수의 단백질이 체외 결합을 위해 예측되거나 증명되었다.

체내에서는 다음을 포함한 다양한 공정의 규제에 관여한다.[5]

  • 인슐린과 같은 성장 요인 신호 전달,
  • 뉴런 건축, 그리고
  • 바이러스 싹트기

NEDD4는 또한 동물들에게 필수적인 단백질로서, 발달과 생존을 위해서도 필수적이다.[9]

구조

NEDD4 단백질은 아미노-단자 C2 칼슘 의존 인산염 결합 영역, 3-4 WW 단백질-단백 상호작용 영역, 카복실-단자 촉매 HAT 유비퀴틴 리가아제 영역으로 구성된 NEDD4 계열 간에 공유되는 모듈 구조를 가지고 있다.[10]C2 영역은 단백질을 인지질 막으로 표적이 되며 기질 표적에 관여할 수도 있다.[11]WW 도메인은 기판과 어댑터와의 상호작용을 중재하기 위해 대상 단백질의 풍부한 PPxY 모티브와 상호작용한다.[12]촉매 HT 영역은 유비퀴틴을 특정 기질에 직접 전달하기 전에 E2 유비퀴틴 결합 효소로부터 전달된 활성 유비퀴틴과 티오에스터 결합을 형성한다.[6]

표현

인간 NEDD4 유전자는 15q21.3 염색체에 위치하며, C2 도메인에서 다양하지만 첫 번째 WW 도메인에서 단백질 끝까지 100%의 정체성을 공유하는 NEDD4의 5가지 단백질 변형을 필사하는 30개의 엑손으로 구성되어 있다.[13]생쥐 네드4 유전자는 9번 염색체에 위치한다.[3] NEDD4는 뇌, 심장, 폐, 신장, 골격근 등 대부분의 조직에서 발현되는 120kDa 단백질이다.[14]NEDD4 단백질은 주로 과핵 부위와 세포질 주변부에서 세포질에 국소화된다.[3][14]

함수

체외에서, NEDD4는 상피 나트륨 채널(ENAC), 전압 게이트 칼슘 및 전압 게이트 나트륨 채널을 포함한 프로테아솜에 의해 후속 내분포증 및 저하를 초래하는 많은 이온 채널과 막 전달체를 결합하고 유비쿼터스화하는 것으로 나타났다.[15][16][17][18]

NEDD4는 HER3 수용체와 HER4 EGF 수용체와 같은 표피 성장 인자(EGF) 신호 경로의 구성요소와 ACK의 편재화 및 후속 하향 조절을 매개한다.[19][20][21]

섬유블라스트 성장인자 수용체 1(FGFR1)은 NEDD4 매개 유비쿼터스화 및 다운-규제를 거치며 NEDD4의 C2와 WW3 도메인을 바인딩하는 새로운 사이트(VL**PSR)를 포함하고 있다.[22]

다수의 바이러스에 대한 바이러스 매트릭스 단백질의 편재화를 통해 바이러스 싹이 트는 데 NEDD4의 역할이 있으며,[8] 또한 NEDD4는 싹이 트는 데 필요한 내포성 기계의 구성 요소와도 상호작용한다.[23]

NEDD4는 또한 유비퀴틴 리게아제 활동과는 독립적으로 기능할 수 있다.NEDD4는 VEGFR2와 상호 작용하여 HAT 도메인이 촉매적으로 활성 상태인지 여부에 관계없이 VEGFR2의 저하를 초래한다.[24]

NEDD4는 상피 나트륨 채널(ENAC)을 결합하고 보편화할 수 있어 나트륨 채널 활성도를 낮출 수 있다.[16]그러나 체내 연구에서는 NEDD4 가족 구성원 NEDD4-2가 ENAC 규제를 책임지는 주요 리가제로 관련되어 있다.[25][26][27]

규정

NEDD4 활동은 C2 도메인이 HAT 도메인에 바인딩되어 단백질의 억제 순응을 생성하는 자동 인히비션에 의해 규제될 수 있다.[28]이러한 자동 억제 순응은 칼슘의 존재, 이러한 순응을 방지하기 위해 NEDD4에 결합하는 단백질 또는 특정 티로신 잔류물에서 NEDD4를 인산화하여 NEDD4 유비퀴틴 리가제 활성을 활성화함으로써 방해될 수 있다.[28][29]

NDFIP1과 NDFIP2 단백질은 NEDD4가 PY 모티브가 부족한 기판에 결합을 용이하게 할 수 있는 적응성 단백질로서 기능할 뿐만 아니라, NEDD4를 결합하여 자동 입력을 폐지하는 역할도 한다.[30][31]NDFIP1은 또한 분비를 위해 엑소솜에 대한 NEDD4 채용을 규제할 수 있다.[32]

산화 응력은 FOXM1B 전사 인자를 통해 NEDD4 전사의 활성화를 유도한다.[33]라스 시그널링은 NEDD4 전사도 상향 조절한다.[34]

생리적 유의성

체내에서는 NEDD4가 세포 표면의 인슐린 수용체(IR)와 인슐린 유사 성장 인자 1 수용체(IGF-1R)의 양을 조절하여 인슐린 및 인슐린 유사 성장 인자(IGF-1) 신호 전달에 관여한다.[9][35]

마우스에서 NEDD4를 삭제하면 이펙터 T세포의 수가 줄어들고, 항원에 대한 T세포의 반응이 느려져 NEDD4가 순발력 있는 T세포로 변환하는 기능을 할 수 있음을 시사한다.[36]

NEDD4는 뉴런 발달에 중요한 역할을 하며, TINK, Rap2A로 신호 콤플렉스를 형성하여 뉴런에서 덴드라이트를 형성하고 식목하는 역할을 담당한다.[37]또한 신경근 접합부의 적절한 형성과 기능, 그리고 두개골 신경 파고 세포, 운동 뉴런, 액손의 정상 수에도 필요하다.[38][39]

NEDD4는 체외에서 종양 억제기 단백질 PTEN과 상호 작용하고 보편화하여 PTEN 단백질의 분해나 인신매매를 유발하는 것으로 밝혀졌다.[40][41]PTEN 규제에서 NEDD4의 체내 역할은 명확하지 않다.NEDD4 결핍 마우스로부터 NEDD4가 PTEN을 분해나 인신매매의 대상으로 삼지 않는다는 몇 가지 증거가 있다.[9][42][43]그러나 다른 생체내 모델과 많은 인간 암세포 라인에서 NEDD4는 PTEN의 저하에 책임이 있는 것으로 보인다.[34][44][45][46][47] PTEN의 NEDD4 규제는 특정한 생물학적 맥락에서만 발생할 수 있다.

종양 억제 단백질을 부정적으로 조절하는 데 있어 NEDD4의 역할은 많은 다른 종류의 인간 암에서 NEDD4가 자주 과도하게 억제되는 것과 일치한다.[48][49]또한 NEDD4의 감소된 수치는 NEDD4가 이러한 암과 연관된 각각의 종양 N-Myc 및 c-Myc를 직접 대상으로 하는 신경블라스토마, 췌장암 등 일부 암과 관련이 있다.[50]

바이러스 싹트기

NEDD4는 바이러스성 단백질(예: 헤르페스 심플렉스 바이러스 2의 UL56 또는 에볼라 바이러스의 단백질 VP40에 의해 납치될 수 있다.[51]그러한 감염은 바이러스들이 혈장 막에서 처녀막의 성공적인 싹을 틔우는데 필수적인 ESCRT 경로를 차지하는데 도움을 준다.[vague]납치 메커니즘은 짧은 선형 모티브 흉내를 이용하는 특징에 대한 (바이러스) 유전자 코딩의 화학적 진화인 진화를 이용하여[vague] 작동한다.NEDD4의 경우 바이러스성 단백질은 NEDD4의 일부인 WW 도메인의 PPxY 인식 모티브를 모방한다.[51]

메모들

참조

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외부 링크

  • PDB의 UniProt: P46934(E3 ubiquitin-protein-prote ligase NEDD4)에 대한 PDB의 모든 구조 정보 개요.