신경증식인자
Nerve growth factor
신경성장인자(NGF)는 특정 표적 뉴런의 성장, 유지, 증식 및 생존 조절에 주로 관여하는 신경영양인자 및 신경펩타이드이다.가장 먼저 기술된 것 중 하나라는 점에서 아마도 원형 성장 요인일 것입니다.1956년 노벨상 수상자인 리타 레비 몬탈치니와 스탠리 코헨에 의해 처음 분리된 이후 NGF와 관련된 수많은 생물학적 과정이 확인되었으며, 그 중 두 가지는 췌장 베타 세포의 생존과 면역 체계 조절이다.
구조.
NGF는 발현 시 알파-NGF, 베타-NGF, 감마-NGF(2:1:2)의 3가지 단백질로 구성된 7S, 130kDa 복합체이다.이러한 형태의 NGF는 proNGF(NGF 전구체)라고도 합니다.이 복합체의 감마 서브유닛은 세린 단백질 분해효소 역할을 하며, 베타 서브유닛의 N 말단을 절단하여 단백질을 기능성 NGF로 활성화한다.
신경증식인자란 용어는 일반적으로 생물학적으로 활성화된 7S NGF 복합체의 유일한 성분인 단백질의 2.5S, 26-kDa 베타 서브유닛을 가리킨다(즉, 신호 분자로 작용).
기능.
이름에서 알 수 있듯이, NGF는 주로 신경세포의 유지, 증식, 그리고 생존에 관여합니다.사실, NGF는 교감 신경세포와 감각 신경세포가 [5]없을 때 아포토시스를 겪기 때문에 교감 신경세포의 생존과 유지에 매우 중요합니다.그러나 최근 몇 가지 연구에 따르면 NGF는 뉴런의 라이프 사이클을 조절하는 경로 외에 경로에도 관여한다.
신경 증식
NGF는 표적 뉴런의 증식과 생존을 자극하는 트로포미오신 수용체 키나제 A에 결합함으로써 BCL-2와 같은 유전자의 발현을 촉진할 수 있다.
proNGF, sortilin 및 p75 간 고친화성 결합NTR은 생존 또는 프로그래밍된 세포 사멸을 초래할 수 있습니다.연구 결과에 따르면 p75NTR과 TrkA를 모두 발현하는 상위 경추신경절 뉴런은 proNGF로 [6]치료하면 사망하는 반면, 이러한 동일한 뉴런의 NGF 치료는 생존과 축삭 성장을 가져온다.생존 및 PCD 메커니즘은 p75의 사망 영역에 대한 어댑터 단백질 결합을 통해 매개된다.NTR 세포질 꼬리모집된 세포질 어댑터 단백질이 TRAF6와 같은 종양 괴사인자 수용체 멤버를 통해 신호 전달을 촉진하여 핵인자 δB(NF-δB) 전사 활성제가 [7]방출될 때 생존한다.NF-δB는 세포 생존을 촉진하기 위해 핵 유전자 전사를 조절한다.또는 TRAF6와 뉴로트로핀 수용체 상호작용인자(NRIF)가 모두 c-Jun을 인산화시키는 c-Jun N-말단인산화효소(JNK)를 활성화하기 위해 모집될 때 프로그램된 세포사멸이 발생한다.활성화된 전사인자 c-Jun은 AP-1을 통해 핵전사를 조절하여 전사를 [7]촉진한다.
췌장 베타세포의 증식
췌장 베타 세포가 NGF의 TrkA 수용체와 p75NTR 수용체를 모두 발현한다는 증거가 있다.NGF의 이탈은 췌장 베타세포에서 아포토시스를 유도하는 것으로 나타나 NGF가 췌장 베타세포의 [8]유지와 생존에 중요한 역할을 할 수 있음을 시사한다.
면역계 조절
NGF는 선천적 면역과 후천적 면역의 조절에 중요한 역할을 한다.염증 과정에서 NGF는 비만세포에 의해 고농도로 방출되며, 인근 침윤성 뉴런에서 축삭성장을 유도한다.이것은 염증이 있는 부위의 통증 인식을 증가시킨다.후천성 면역에서 NGF는 CD4+ T 세포 클론뿐만 아니라 흉선에 의해 생성되어 [9]감염 중인 T 세포의 단계적 성숙을 유도한다.
배란
NGF는 정혈장에 풍부하다.최근 연구는 그것이 라마 같은 "유발" 배란기와 같은 일부 포유동물에서 배란을 유도한다는 것을 발견했습니다.놀랍게도, 연구는 이러한 유도된 동물들이 소와 같은 예정대로 또는 "순발적인" 배란기에서 나오는 정액을 사용할 때 배란도 할 것이라는 것을 보여주었습니다.인간에게서 그것의 중요성은 알려지지 않았다.2012년 [10]베타 NGF로 식별되기 전에는 정액에서 배란유도인자(OIF)로 불렸다.
작용 메커니즘
NGF는 트로포미오신 수용체 키나제 A(TrkA)와 저선호도 NGF 수용체(LNGFR/p75NTR)의 최소 두 가지 수용체와 결합한다.둘 다 신경변성 장애와 관련이 있다.
NGF가 TrkA 수용체에 결합할 때, 그것은 수용체의 호모다이머화를 촉진하고, 이는 티로신 키나아제 [11]세그먼트의 자동인산화를 일으킨다.트로포미오신 수용체 키나아제 A 수용체는 5개의 세포외 도메인을 가지며, 5번째 도메인은 NGF [12]결합에 충분하다.결합되면 복합체는 엔도사이토시스를 거쳐 Ras/MAPK 경로와 PI3K/Akt [11]경로의 두 가지 주요 경로를 따라 NGF 전사 프로그램을 활성화한다.또한 TrkA에 대한 NGF의 결합은 PI 3-키나아제, ras 및 PLC 시그널링 [13]경로의 활성화로 이어진다.또는 p75NTR 수용체는 NGF에 대한 친화력 및 특이성이 높은 TrkA와 헤테로다이머를 형성할 수 있다.
연구에 따르면 NGF는 혈장을 통해 전신으로 순환하며, 전반적인 항상성 [14]유지에 중요하다.
뉴런 생존
NGF와 TrkA 수용체 간의 결합 상호작용은 인접한 Trk [15]수용체에 의한 수용체 이량화 및 세포질 꼬리의 티로신 잔기 인산화를 촉진한다.Trk 수용체 인산화 부위는 TrkA[7] 수용체에 의한 인산화 과정을 거치는 Shc 어댑터 단백질 도킹 부위로 동작한다. 일단 세포질 어댑터 단백질(Shc)이 수용체 세포질 꼬리에 의해 인산화되면, 세포 내 여러 경로를 통해 세포 생존이 시작된다.
하나의 주요 경로는 세린/트레오닌 키나제인 Akt의 활성화로 이어진다.이 경로는 Grb2-관련 바인더-1(GAB1)[7]이라는 도킹 단백질과 함께 성장인자-수용체 결합 단백질-2(Grb2)라고 불리는 두 번째 어댑터 단백질의 Trk 수용체 복합체 재흡입에서 시작됩니다.이어서 포스파티딜이노시톨-3인산화효소(PI3K)가 활성화되어 Akt인산화효소 [7]활성화가 이루어진다.연구 결과에 따르면 PI3K 또는 Akt 활동을 차단하면 NGF의 [16]존재와 상관없이 교감 신경세포가 배양에 의해 사망하는 것으로 나타났다.그러나 어느 하나의 키나아제가 구성적으로 활성화되면 NGF가 [16]없어도 뉴런은 생존한다.
세포생존에 기여하는 두 번째 경로는 마이트겐활성단백질인산화효소(MAPK)의 활성화를 통해 발생한다.이 경로에서 어댑터와 도킹 단백질에 의한 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자의 획득은 [7]Ras로 알려진 막 관련 G단백질의 활성화를 이끈다.구아닌 뉴클레오티드 교환 인자는 GDP-GTP 교환 과정을 통해 Ras 활성화를 매개한다.활성 Ras 단백질은 세린/트레오닌 키나제인 [7]Raf와 함께 여러 단백질을 인산화한다.Raf는 리보솜 s6 키나제(RSK) 활성화 및 전사 [7]조절을 촉진하기 위해 MAPK 캐스케이드를 활성화한다.
각각 PI3K-Akt 및 MAPK 경로의 성분인 Akt와 RSK는 고리형 AMP 반응 요소 결합 단백질(CREB) 전사 [7]인자를 인산화시키는 역할을 한다.인산화 CREB는 핵으로 전이되어 항아포토시스 [7]단백질의 발현 증가를 매개하여 NGF 매개 세포 생존을 촉진한다.단, NGF가 없는 경우 c-Jun 등의 세포사촉진전사인자의 활성화가 상기 NGF 매개세포생존경로에 [7]의해 억제되지 않을 경우 프로아포토시스 단백질의 발현을 증가시킨다.
역사
Rita Levi-Montalcini와 Stanley Cohen은 1950년대에 세인트루이스에 있는 워싱턴 대학의 교수진들이 있는 동안 NGF를 발견했습니다.하지만, 다른 신경로핀의 발견과 함께, 노벨 [17][18][19]생리의학상을 받은 1986년까지 널리 인정받지 못했다.
1971년 연구는 NGF의 1차 구조를 결정했다.이것은 결국 NGF 유전자의 발견으로 이어졌다.
NGF는 정혈장에 풍부하다.최근의 연구는 그것이 일부 [20]포유동물에게 배란을 유발한다는 것을 밝혀냈다.신경성장인자(NGF)는 발달 중 작용 때문에 처음 발견되었지만,[21] NGF는 현재 동물의 일생 동안 그 기능에 관여하는 것으로 알려져 있다.
상호 작용
신경 성장 인자는 트로포미오신 수용체 키나제 [22]A와 상호작용하는 것으로 나타났다.
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