아그린

Agrin
ARGN
Agrincartoon2.png
식별자
별칭ARGN, CMS8, CMSPPD, ARGIN
외부 IDOMIM: 103320 MGI: 87961 HomoloGene: 27907 GeneCard: ARGN
직교체
종인간마우스
엔트레스

375790

11603

앙상블

ENSG00000188157

ENSMUSG000041936

유니프로트

O00468

A2ASQ1

RefSeq(mRNA)

NM_001305275
NM_198576
NM_001364727

NM_021604
NM_001369026
NM_001369027

RefSeq(단백질)

NP_001292204
NP_940978
NP_001351656

NP_067617
NP_001355955
NP_001355956

위치(UCSC)Chr 1: 1.02 – 1.06MbChr 4: 156.25 – 156.28Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집
아그린 NTA 도메인
식별자
기호NTA
PfamPF03146
인터프로IPR004850
SCOP21jc7 / SCOPe / SUPFAM

아그린은 대형 프로토글리칸으로, 발생시 신경근 접합부의 발달에 가장 잘 특징지어지는 역할을 한다.아그린은 시냅트생식 중 아세틸콜린 수용체 집계에 관여했다는 점에 착안해 이름이 붙여졌다.인간에서 이 단백질은 ARGN 유전자에 의해 암호화된다.[5][6][7]

이 단백질은 프로테아제 억제제와 동일한 9개의 영역을 가지고 있다.[8]그것은 또한 다른 조직과 다른 발달 단계 동안에 기능을 가질 수 있다.그것은 활자형 지하막의 주요 프로토글리칸 성분이며 신장 여과와 세포-매트릭스 상호작용에 역할을 할 수 있다.[9]

디스커버리

아그린은 스탠포드 대학교의 U.J. McMahan 연구소에 의해 처음으로 확인되었다.[10]

작용기전

인간에서 발달하는 동안 운동 뉴런 액손의 끝은 아그린이라는 단백질을 분비한다.[11]아그린은 분비되면 골격근 표면의 여러 수용체에 결합한다.신경근접합체(NMJ) 형성에 필요한 것으로 보이는 수용체를 MuSK 수용체(근육 특이키나제)라고 한다.[12][13]MuSK는 수용체 tyrosine kinase - 수용체의 세포질 영역을 묶는 단백질과 그 자체에서 인산염 분자를 특정한 tyrosine에 첨가시킴으로써 세포 신호를 유도한다는 것을 의미한다.

아그린은 MuSK 외에도 디스트로글리칸과 라미네인을 포함한 여러 개의 다른 단백질을 근육 표면에 결합시킨다.NMJ를 안정화하려면 이러한 추가 바인딩 단계가 필요한 것으로 보인다.

NMJ 형성에 있어 아그린과 MuSK의 요건은 주로 녹아웃 마우스 연구를 통해 입증되었다.어느 한쪽 단백질이 부족한 생쥐에서는 신경근접합부가 형성되지 않는다.[14]많은 다른 단백질들은 또한 NMJ를 구성하며, 그 무결성을 유지하기 위해 요구된다.예를 들어, MuSK는 Wnt 신호 전달 경로에 있는 "disheved"(Dvl)라는 단백질을 결합하기도 한다.Dvl 억제 때문에 클러스터링이 차단되기 때문에 MuSK 매개 AChRs 클러스터링에는 Dvl이 추가로 필요하다.

신호

이 신경은 아그린을 분비하여 무SK 수용체의 인산화 작용을 일으킨다.

무SK 수용체가 클러스터링에 필요한 카제인 키나제2를 모집하는 것으로 보인다.[15]

그런 다음 1차 MuSK 비계에 랩신이라는 단백질을 채용하여 아세틸콜린 수용체(ACHR)의 추가 군집화를 유도한다.이것은 2차 비계라고 생각된다.Dok-7이라는 단백질이 2차 비계 형성에 추가적으로 필요한 것으로 나타났는데, 이것은 분명히 MuSK 인산화 후 아세틸콜린 수용체가 군집하기 전에 모집된 것으로 보인다.

구조

아그린의 1차 구조 내에 3개의 잠재적 헤파란 황산염(HS) 부착 부위가 있지만, 단백질이 발현될 때 실제로 HS 체인을 운반하는 부위는 2개뿐이라고 생각된다.

실제로 한 연구에서는 합성제를 유도해 최소 2개의 부착 부위가 필요하다는 결론을 내렸다.아그린 파편들은 무SK 수용체의 인산화뿐만 아니라 아세틸콜린 수용체 집적을 유도하기 때문에 연구자들은 이를 쪼개 이 변종이 인산화 작용을 유발하지 않는다는 사실을 밝혀냈다.또한 G3 아그린 영역은 매우 플라스틱으로 되어 있어, 보다 잘 맞기 위해 결합하는 파트너를 구별할 수 있다는 것을 보여주었다.[16]

아그린 단백질과 공칭적으로 연계된 헤파란 황산염 글리코사미노글리칸이 AChR의 군집화에 역할을 하는 것으로 나타났다.골격근 세포 배양에 염소산염을 첨가하여 헤파란 황산염의 정확한 형성을 방해하면 자연발생적인 아세틸콜린 수용체(ACHR) 군집화 빈도가 감소한다.아그린 단백질 코어에 직접 결합하기 보다는 2차 비계의 많은 구성 요소들이 또한 헤파란 황산염 측면 체인과 상호작용할 수 있다.[17]

정관 내 음이온성 고분자 보유의 역할은 활자형 또는 치경형 지하막에서 농경연계 HS에 대해서도 제안되었다.

기능들

아그린은 시냅스 가소성뿐만 아니라 미세조직의 지하막에서도 중요한 역할을 할 수 있다.또한 아그린은 혈액-뇌장벽(BBB) 형성 및/또는 기능에 관여할 수 있으며, Aβ 동점선에 영향을 미친다.[20]

리서치

아그린은 골관절염과 관련하여 조사된다.[21][22]게다가, 히포 신호 경로를 활성화하는 능력에 의해, 아그린은 종양 미세 환경의 핵심 프로토글리칸으로 떠오르고 있다.[23]

임상적 유의성

ARGN 유전자 돌연변이는 선천적인 미스테닉 신드롬과[24][25][26] 미스테니아 그라비스로 이어진다.[27][28]

최근 게놈전역 연관 연구(GWAS)는 ARGN의 유전적 변화가 산발적인 알츠하이머병(LOAD)과 연관성이 있다는 사실을 밝혀냈다.이러한 유전적 변화는 축적과 플라그 형성에 기여하는 β-아밀로이드 동점선을 변화시킨다.[29][30]

참조

  1. ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리스 89: ENSG00000188157 - 앙상블, 2017년 5월
  2. ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리스 89: ENSMUSG000041936 - 앙상블, 2017년 5월
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ Rupp F, Payan DG, Magill-Solc C, Cowan DM, Scheller RH (May 1991). "Structure and expression of a rat agrin". Neuron. 6 (5): 811–823. doi:10.1016/0896-6273(91)90177-2. PMID 1851019. S2CID 44440186.
  6. ^ Kröger S, Schröder JE (October 2002). "Agrin in the developing CNS: new roles for a synapse organizer". News in Physiological Sciences. 17 (5): 207–212. doi:10.1152/nips.01390.2002. PMID 12270958.
  7. ^ Groffen AJ, Buskens CA, van Kuppevelt TH, Veerkamp JH, Monnens LA, van den Heuvel LP (May 1998). "Primary structure and high expression of human agrin in basement membranes of adult lung and kidney". European Journal of Biochemistry. 254 (1): 123–128. doi:10.1046/j.1432-1327.1998.2540123.x. PMID 9652404.
  8. ^ Tsen G, Halfter W, Kröger S, Cole GJ (February 1995). "Agrin is a heparan sulfate proteoglycan". The Journal of Biological Chemistry. 270 (7): 3392–3399. doi:10.1074/jbc.270.7.3392. PMID 7852425.
  9. ^ Groffen AJ, Ruegg MA, Dijkman H, van de Velden TJ, Buskens CA, van den Born J, et al. (January 1998). "Agrin is a major heparan sulfate proteoglycan in the human glomerular basement membrane". The Journal of Histochemistry and Cytochemistry. 46 (1): 19–27. doi:10.1177/002215549804600104. PMID 9405491.
  10. ^ Magill C, Reist NE, Fallon JR, Nitkin RM, Wallace BG, McMahan UJ (1987). "Agrin". Progress in Brain Research. Progress in Brain Research. 71: 391–396. doi:10.1016/S0079-6123(08)61840-3. ISBN 978-0-444-80814-1. PMID 3035610.
  11. ^ Sanes JR, Lichtman JW (November 2001). "Induction, assembly, maturation and maintenance of a postsynaptic apparatus". Nature Reviews. Neuroscience. 2 (11): 791–805. doi:10.1038/35097557. PMID 11715056. S2CID 52802445.
  12. ^ Glass DJ, Bowen DC, Stitt TN, Radziejewski C, Bruno J, Ryan TE, et al. (May 1996). "Agrin acts via a MuSK receptor complex". Cell. 85 (4): 513–523. doi:10.1016/S0092-8674(00)81252-0. PMID 8653787. S2CID 14930468.
  13. ^ Sanes JR, Apel ED, Gautam M, Glass D, Grady RM, Martin PT, et al. (May 1998). "Agrin receptors at the skeletal neuromuscular junction". Annals of the New York Academy of Sciences. 841 (1): 1–13. Bibcode:1998NYASA.841....1S. doi:10.1111/j.1749-6632.1998.tb10905.x. PMID 9668217. S2CID 20097480.
  14. ^ Gautam M, Noakes PG, Moscoso L, Rupp F, Scheller RH, Merlie JP, Sanes JR (May 1996). "Defective neuromuscular synaptogenesis in agrin-deficient mutant mice". Cell. 85 (4): 525–535. doi:10.1016/S0092-8674(00)81253-2. PMID 8653788. S2CID 12517490.
  15. ^ Cheusova T, Khan MA, Schubert SW, Gavin AC, Buchou T, Jacob G, et al. (July 2006). "Casein kinase 2-dependent serine phosphorylation of MuSK regulates acetylcholine receptor aggregation at the neuromuscular junction". Genes & Development. 20 (13): 1800–1816. doi:10.1101/gad.375206. PMC 1522076. PMID 16818610.
  16. ^ PDB: 1PZ7; Stetefeld J, Alexandrescu AT, Maciejewski MW, Jenny M, Rathgeb-Szabo K, Schulthess T, et al. (March 2004). "Modulation of agrin function by alternative splicing and Ca2+ binding". Structure. 12 (3): 503–515. doi:10.1016/j.str.2004.02.001. PMID 15016366.
  17. ^ McDonnell KM, Grow WA (2004). "Reduced glycosaminoglycan sulfation diminishes the agrin signal transduction pathway". Developmental Neuroscience. 26 (1): 1–10. doi:10.1159/000080706. PMID 15509893. S2CID 42558266.
  18. ^ Donahue JE, Berzin TM, Rafii MS, Glass DJ, Yancopoulos GD, Fallon JR, Stopa EG (May 1999). "Agrin in Alzheimer's disease: altered solubility and abnormal distribution within microvasculature and brain parenchyma". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 96 (11): 6468–6472. doi:10.1073/pnas.96.11.6468. PMC 26905. PMID 10339611.
  19. ^ Wolburg H, Noell S, Wolburg-Buchholz K, Mack A, Fallier-Becker P (April 2009). "Agrin, aquaporin-4, and astrocyte polarity as an important feature of the blood-brain barrier". The Neuroscientist. 15 (2): 180–193. doi:10.1177/1073858408329509. PMID 19307424.
  20. ^ Rauch SM, Huen K, Miller MC, Chaudry H, Lau M, Sanes JR, et al. (December 2011). "Changes in brain β-amyloid deposition and aquaporin 4 levels in response to altered agrin expression in mice". Journal of Neuropathology and Experimental Neurology. 70 (12): 1124–1137. doi:10.1097/NEN.0b013e31823b0b12. PMC 3223604. PMID 22082664.
  21. ^ Thorup A, Dell'Accio F, Eldridge SE. "Regrowing knee cartilage: new animal studies show promise". The Conversation. Retrieved 2020-10-12.
  22. ^ Eldridge SE, Barawi A, Wang H, Roelofs AJ, Kaneva M, Guan Z, et al. (September 2020). "Agrin induces long-term osteochondral regeneration by supporting repair morphogenesis". Science Translational Medicine. 12 (559): eaax9086. doi:10.1126/scitranslmed.aax9086. hdl:2164/15360. PMID 32878982. S2CID 221469142.
  23. ^ Chakraborty S, Hong W (February 2018). "Linking Extracellular Matrix Agrin to the Hippo Pathway in Liver Cancer and Beyond". Cancers. 10 (2): 45. doi:10.3390/cancers10020045. PMC 5836077. PMID 29415512.
  24. ^ Gan S, Yang H, Xiao T, Pan Z, Wu L (October 2020). "AGRN Gene Mutation Leads to Congenital Myasthenia Syndromes: A Pediatric Case Report and Literature Review". Neuropediatrics. 51 (5): 364–367. doi:10.1055/s-0040-1708534. PMID 32221959.
  25. ^ Ohkawara B, Shen X, Selcen D, Nazim M, Bril V, Tarnopolsky MA, et al. (April 2020). "Congenital myasthenic syndrome-associated agrin variants affect clustering of acetylcholine receptors in a domain-specific manner". JCI Insight. 5 (7): 132023. doi:10.1172/jci.insight.132023. PMC 7205260. PMID 32271162.
  26. ^ Xi J, Yan C, Liu WW, Qiao K, Lin J, Tian X, et al. (December 2017). "Novel SEA and LG2 Agrin mutations causing congenital Myasthenic syndrome". Orphanet Journal of Rare Diseases. 12 (1): 182. doi:10.1186/s13023-017-0732-z. PMC 5735900. PMID 29258548.
  27. ^ Zhang B, Shen C, Bealmear B, Ragheb S, Xiong WC, Lewis RA, et al. (2014-03-14). "Autoantibodies to agrin in myasthenia gravis patients". PLOS ONE. 9 (3): e91816. doi:10.1371/journal.pone.0091816. PMC 3954737. PMID 24632822.
  28. ^ Yan M, Xing GL, Xiong WC, Mei L (February 2018). "Agrin and LRP4 antibodies as new biomarkers of myasthenia gravis". Annals of the New York Academy of Sciences. 1413 (1): 126–135. doi:10.1111/nyas.13573. PMID 29377176.
  29. ^ Wightman DP, Jansen IE, Savage JE, Shadrin AA, Bahrami S, Holland D, et al. (September 2021). "A genome-wide association study with 1,126,563 individuals identifies new risk loci for Alzheimer's disease". Nature Genetics. 53 (9): 1276–1282. doi:10.1038/s41588-021-00921-z. PMID 34493870.
  30. ^ Rahman MM, Lendel C (August 2021). "Extracellular protein components of amyloid plaques and their roles in Alzheimer's disease pathology". Molecular Neurodegeneration. 16 (1): 59. doi:10.1186/s13024-021-00465-0. PMC 8400902. PMID 34454574.

외부 링크