FMR1

FMR1
FMR1
Protein FMR1 PDB 2bkd.png
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스FMR1, FMRP, FRAXA, POF, POF1, 연약한 X정신지체1, FMRP 번역조절기1, 연약한 X메신저 리보핵단백질1
외부 IDOMIM: 309550 MGI: 95564 HomoloGene: 1531 GenCards: FMR1
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

2332

14265

앙상블

ENSG00000102081

ENSMUSG000000838

유니프로트

Q06787

P35922

RefSeq(mRNA)

NM_001185075
NM_001185076
NM_001185081
NM_001185082
NM_002024

NM_001290424
NM_008031
NM_001374719

RefSeq(단백질)

NP_001172004
NP_001172005
NP_001172010
NP_001172011
NP_002015

없음

장소(UCSC)Chr X: 147.91 ~147.95 MbChr X: 67.72 ~67.76 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집
X 염색체 상의 FMR1 위치.

FMR1은 취약한 X 메신저 리보핵단백질,[6] 즉 FMRP라고 불리는 단백질을 코드하는 인간 유전자이다[5].뇌에서 가장 흔하게 발견되는 이 단백질은 정상적인 인지 발달과 여성의 생식 기능에 필수적이다.이 유전자의 돌연변이는 연약한 X 증후군, 지적 장애, 조기 난소 기능 상실, 자폐증, 파킨슨병, 발달 지연 및 기타 [7]인지 장애로 이어질 수 있습니다.FMR1 전제는 전 [8]세계 2백만 명 이상의 사람들에게 영향을 미치는 광범위한 임상 표현형과 관련되어 있다.

기능.

시냅스 가소성

FMRP는 뉴런의 다른 영역에 걸쳐 다양한 기능을 가지고 있지만, 이러한 기능은 완전히 특성화되지 않았습니다.FMRP는 mRNA의 핵세포질 셔팅, 수지상 mRNA 국재화 및 시냅스 단백질 [9]합성에 역할을 하도록 제안되었다.취약성 X 증후군에 대한 연구는 신경세포에 대한 FMRP 손실의 관찰된 영향을 통해 FMRP의 기능성을 이해하는 데 상당한 도움을 주었다.연약 X 메신저 리보핵단백질의 마우스 모델은 시냅스 [10]가소성에서의 FMRP의 관여를 시사했다.시냅스 가소성은 시냅스 수용체의 활성화에 반응하는 새로운 단백질의 생산을 필요로 한다.그것은 학습과 기억의 과정과 연관된 영구적인 신체적 변화와 변화된 시냅스 연결을 허용하도록 가정된 자극에 반응하는 단백질의 생산이다.

그룹 1 메타보트로픽 글루탐산 수용체(mGluR) 시그널링은 FMRP 의존성 시냅스 가소성에서 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다.시냅스 후 mGluR 자극은 두 번째 메신저 [11]시스템을 통한 단백질 합성의 상향 조절을 초래한다.시냅스 가소성에서의 mGluR의 역할은 mGluR [12]자극에 따른 수지상 척추 신장의 관찰에 의해 더욱 증명된다.또한 mGluR 활성화는 시냅스 근방의 FMRP 합성을 초래한다.생성된 FMRP는 mGluR 자극 후 폴리리보솜 복합체와 관련지어 번역 과정에서 연약한 X 메신저 리보핵단백질의 관여를 제안한다.이것은 시냅스 단백질 합성과 시냅스 [13]결합의 성장에서 FMRP의 역할을 더욱 옹호한다.FMRP의 손실은 비정상적인 수지상 척추 표현형을 초래한다.특히, 쥐 표본에서 FMR1 유전자의 결실은 척추 시냅스 [14]수의 증가를 초래했다.

번역에서의 역할

시냅스 가소성에 대한 FMRP 효과의 제안된 메커니즘은 변환의 네거티브 조절기 역할을 통해 제안된다.FMRP는 폴리리보솜과 [13][15]관련된 RNA 결합 단백질이다.FMRP의 RNA 결합 능력은 KH 도메인과 RGG 박스에 따라 달라집니다.KH 도메인은 많은 RNA 결합 단백질을 특징짓는 보존된 모티브입니다.이 도메인의 돌연변이는 [16]RNA에 대한 FMRP 결합을 손상시켰다.

FMRP는 mRNA의 변환을 억제하는 것으로 나타났습니다.FMRP 단백질의 돌연변이는 번역을 [17]억제할 수 있었던 야생형 번역을 억제할 수 없는 결과를 초래했다.앞서 언급한 바와 같이 mGluR 자극은 FMRP 단백질 수치 증가와 관련이 있다.또한 mGluR 자극은 FMRP 표적 mRNA의 수준을 증가시킨다.연구는 이러한 표적 mRNA에 의해 코드된 단백질의 기초 수준이 FMRP 결핍 생쥐에서 [18]유의미하게 상승하고 부적절하게 조절되는 것을 발견했다.

FMRP 변환 억제는 변환의 개시를 억제하는 것으로 동작합니다.FMRP는 CYFIP1을 직접 바인드하고 변환 개시 팩터eIF4E를 바인드합니다.FMRP-CYFIP1 복합체에서는 eIF4E 의존 개시가 금지되어 변환을 [19]억제합니다.취약한 X 증후군에서 관찰된 표현형에 적용되었을 때, 과도한 단백질 수치와 번역 제어의 감소는 취약한 X [19][20]증후군에서 FMRP에 의한 번역 억제 상실로 설명될 수 있다.FMRP는 타깃mRNA의 대규모 그룹의 변환을 제어하는 역할을 하지만 FMRP 변환 제어의 범위는 불명확합니다.단백질은 세포골격 단백질 Arc/Arg3.1과 MAP1B 및 CaM 키나제 [21]II를 코드하는 것을 포함하여 시냅스에서 표적 mRNA의 번역을 억제하는 것으로 나타났다.또한 FMRP는 PSD-95 및 GluR 1/2 mRNA를 결합합니다.중요한 것은 이러한 FMRP 결합 mRNA가 신경 가소성에서 중요한 역할을 한다는 것이다.

FMRP 번역 제어는 mGluR 시그널링에 의해 조절되는 것으로 나타났다.mGluR 자극은 국소 단백질 합성을 위해 mRNA 복합체를 시냅스로 운반하는 결과를 초래할 수 있다.FMRP 과립은 수상돌기에서 MAP1B mRNA 및 리보솜 RNA와 함께 국소적으로 국소적인 단백질 합성을 위해 전체적으로 수상돌기로 운반될 필요가 있음을 시사한다.또한 미소관은 [9]덴드라이트로의 FMRP의 mGluR 의존 전이를 위해 필요한 성분으로 확인되었다.FMRP는 mRNA 화물 및 미세관의 연결을 [22]지원함으로써 국소 단백질 합성에 추가적인 역할을 할 수 있다.따라서 FMRP는 수송 중 번역 억제뿐만 아니라 수송 효과도 조절할 수 있습니다.마지막으로 FMRP 합성, 유비퀴티네이션 및 단백질 분해는 mGluR 시그널링에 반응하여 빠르게 일어나 번역 조절기의 매우 [18]역동적인 역할을 시사한다.

유전자 발현

FMR1 유전자는 X 염색체에 위치하며 반복 CGG 트리뉴클레오티드를 포함한다.대부분의 경우 CGG 세그먼트는 약 5~44회 반복됩니다.CGG 세그먼트의 반복 횟수가 많을수록 인지 및 생식 기능 저하와 관련이 있다.미국 의학유전학회([23]American College of Medical Genetics and Genomics)에 따르면 4554회 반복을 회색지대 또는 경계선 위험으로 간주하면 55200회 반복을 전제로 하며 200회 이상 반복하면 FMR1 유전자의 완전한 돌연변이로 간주한다.완전한 돌연변이를 가진 사람의 반복 팽창의 첫 번째 완전한 DNA 배열은 2012년 SMRT 염기서열 [24]분석을 사용하여 과학자들에 의해 생성되었다.이것은 트리뉴클레오티드 반복 장애의 한 예이다.트리뉴클레오티드 반복 팽창은 DNA 복구 또는 DNA [25]복제 중 가닥의 미끄러짐의 결과일 수 있다.

FMR1은 염색질 결합 단백질로 DNA 손상 [26][27]반응에서 기능한다.FMR1은 감수성 염색체 상의 부위를 차지하고 정자 [26]형성 중 DNA 손상 반응 기구의 역학을 조절한다.

FMR1 유전자는 염기쌍 146,699,054에서 염기쌍 146,738,156까지 27.3 위치에 있는 X 염색체의 긴 팔에서 찾을 수 있다.

관련 조건

연약 X 증후군

연약한 X 증후군의 거의 모든 사례는 FMR1 유전자의 CGG 트리뉴클레오티드 반복의 확장에 의해 발생한다.이 경우 CGG는 200~1000회 이상 비정상적으로 반복된다.그 결과, FMR1 유전자의 이 부분이 메틸화되어 유전자를 침묵시킨다(오프되어 단백질을 생성하지 않는다).적절한 FMR1이 없다면, 연약한 X 증후군에서 볼 수 있는 신체적 이상과 함께 심각한 학습 장애나 지적 장애가 발생할 수 있다.

연약한 X 증후군의 전체 사례 중 1% 미만이 FMR1 유전자의 일부 또는 전부를 삭제하거나 염기쌍을 변화시켜 유전자 내 아미노산 중 하나를 변화시키는 돌연변이에 의해 발생한다.이러한 돌연변이는 FMRP의 3차원 형태를 흐트러뜨리거나 단백질 합성을 방해하여 연약한 X 증후군의 징후와 증상을 유발한다.

FMR1 유전자 중 55~200회 반복되는 CGG 배열을 전제로 한다.비록 전조가 있는 대부분의 사람들이 지적으로 정상이지만, 이러한 사람들 중 일부는 연약한 X 증후군(예: 튀어나온 귀)에서 보이는 신체적 특징의 가벼운 버전을 가지고 있고 불안이나 우울증과 같은 정신 건강 문제를 경험할 수 있다.

연약한 X-관련 떨림/운동실조증후군

전조는 취약한 X-관련 떨림/운동실조증후군(FXTAS)의 위험 증가와 관련이 있다.FXTAS는 운동실조증, 떨림, 기억력 상실, 하지 감각 상실(말초 신경병증), 정신적, 행동적 변화를 특징으로 한다.그 장애는 보통 늦게 발병한다.

조기 난소 노화

FMR1 유전자는 인지/신경학적 영향과는 별개로 난소 기능에서 매우 중요한 역할을 한다.약한 X 증후군을 일으키지 않는 CGG 반복의 경미한 확장은 여성들이 그들의 난소 기능을 [28][29][30]일찍 고갈시키는 상태인 잠재성 일차 난소 기능 부전이라고도 불리는 조기 난소 노화의 위험 증가와 관련이 있다.

다낭성 난소 증후군

FMR1의 매우 특정한 하위 유전자가 다낭포성 난소 증후군(PCOS)과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다.헤테로 접합-정상/낮음이라고 불리는 유전자 발현은 여성이 젊을 때 PCOS와 같은 과도한 모낭 활동과 과도한 활동성 난소 기능을 유발할 수 있다.

상호 작용

FMR1은 다음과 상호작용하는 것으로 나타났습니다.

레퍼런스

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추가 정보

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