면역억제제

Immunosuppressive drug
프레드니손
덱사메타손

면역억제제, 면역억제제, 항거부약으로도 알려진 면역억제제는 면역체계의 활동을 억제하거나 예방하는 약이다.

분류

면역억제제는 5가지 [1]그룹으로 분류할 수 있다.

글루코코르티코이드

주요 기사:글루코코르티코이드

약리학적 (초생리학) 용량에서, 프레드니손, 덱사메타손, 하이드로코르티손과 같은 글루코콜티코이드는 다양한 알레르기, 염증 및 자가면역 장애를 억제하기 위해 사용된다.또한 급성 이식 거부반응 및 이식 대 숙주 질환을 예방하기 위해 이식 후 면역억제제로 투여된다.그럼에도 불구하고, 그것들은 감염을 방지하지 못하며 이후의 회복 과정도 억제한다.

면역억제 메커니즘

글루코콜티코이드는 세포 매개 면역력을 억제한다.이들은 사이토카인 인터류킨 1(IL-1), IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 및 TNF-alpha를 코드하는 유전자를 억제함으로써 작용하며, 그 중 가장 중요한 것은 IL-2이다.작은 사이토카인 생산은 T세포 [citation needed]증식을 감소시킨다.

글루코콜티코이드는 또한 체액 면역력을 억제하여 B세포가 적은 양의 IL-2 및 IL-2 수용체를 발현하도록 합니다.이것은 B세포 클론 확장과 항체 합성을 모두 감소시킨다.

항염증 효과

글루코콜티코이드는 그 원인에 관계없이 모든 종류의 염증 사건에 영향을 미친다.그들은 리포코르틴-1(안넥신-1) 합성을 유도하고, 이것은 포스포리파아제 A2가 기질 아라키돈산과 접촉하는 것을 막는 세포막에 결합한다.이는 에이코사노이드 생산 감소로 이어진다.시클로옥시게나아제(COX-1 및 COX-2) 발현도 억제되어 효과를 강화한다.

글루코코르티코이드는 또한 세포외 공간으로 빠져나가는 리포코르틴-1을 자극하여 백혈구막 수용체에 결합하고 상피 접착, 이동, 화학작용, 식세포증, 호흡 폭발, 다양한 염증 매개체(리소좀 효소, 사이토카인, 조직 플라스미)의 방출과 같은 다양한 염증 이벤트를 억제한다.호중구, 대식세포, 유방세포에서 노겐활성화제, 케모카인 등).

세포학

주요 기사:화학 요법

세포 분열은 세포 분열을 억제한다.면역치료에서는 악성질환 치료보다 적은 양으로 사용된다.그것들은 T세포와 B세포의 증식에 영향을 미친다.가장 높은 효과로 인해 푸린 유사체가 가장 자주 투여됩니다.

알킬화제

면역요법에 사용되는 알킬화제는 질소 머스타드(시클로포스파미드), 니트로소레아, 백금화합물 등이다.시클로포스파미드는 아마도 가장 강력한 면역억제 화합물일 것이다.소량으로 전신성 홍반성 낭창, 자가면역 용혈성 아네마증, 다발성 혈관염 육아종증 및 기타 면역 질환 치료에 매우 효과적입니다.다량의 복용은 범세포감소증이나 출혈성 방광염을 일으킨다.

대사 방지제

항대사물은 핵산의 합성을 방해한다.여기에는 다음이 포함됩니다.

메토트렉세이트

메트렉세이트는 엽산 유사체이다.디히드로폴산 환원효소를 결합시켜 테트라히드로폴산 합성을 방지합니다.자가면역질환(예: 류마티스 관절염이나 베체트병) 치료와 이식에 사용된다.

아자티오프린 및 메르캅토푸린

아자티오프린(프로메테우스의 이무란)은 주요 면역억제 세포독성 물질이다.이식 거부 반응을 제어하기 위해 광범위하게 사용됩니다.푸린 유사체 및 DNA 합성 억제제 역할을 하는 메르캅토푸린과 비효소적으로 분해됩니다.메르캅토푸린 자체는 직접 투여할 수도 있다.

면역반응의 유도단계에서 림프구의 클론 확장을 방지함으로써 세포와 체액면역 양쪽에 영향을 준다.자가면역질환 치료에도 효과적이다.

세포독성 항생제

그중에서도 닥티노마이신이 가장 중요하다.그것은 신장 이식에 사용된다.다른 세포독성 항생제로는 안트라사이클린, 미토마이신 C, 블레오마이신, 미트라마이신 등이 있다.

항체

항체는 급성 거부반응을 방지하기 위한 신속하고도 강력한 면역억제요법뿐만 아니라 림프증식성 또는 자가면역장애(예: 항CD20 모노클로널)의 표적 치료법으로도 사용된다.

폴리클론항체

이종 다클론 항체는 동물(예를 들어 토끼, 말)의 혈청에서 얻어지고 환자의 흉선세포 또는 림프구와 함께 주입된다.항림프구(ALG)와 항혈구항원(ATG)이 사용되고 있다.스테로이드 내성 급성 거부 반응과 심각한 재생불량성 빈혈 치료의 일부입니다.그러나, 그것들은 주로 용량과 독성을 감소시키기 위해 다른 면역 억제제에 첨가된다.그들은 또한 시클로스포린 치료로 전환할 수 있게 해준다.

폴리클론 항체는 T림프구를 억제하고 그 용해를 일으킨다.이것은 보체 매개 세포 분해 및 세포 매개 옵소닌화 양쪽에 이어 비장 및 간의 순환에서 망상내피세포를 제거한다.이와 같이 폴리클로널 항체는 이식편 거부반응, 지연과민증(즉 투베르쿨린 피부반응) 및 이식편 대 숙주질환(GVHD)을 포함한 세포 매개 면역반응을 억제하지만 흉선의존성 항체 생산에 영향을 미친다.

2005년 3월 현재, 시장에는 다음의 2개의 준비품이 준비되어 있습니다.말 혈청에서 얻은 아탐과 토끼 혈청에서 얻은 티모글로불린.폴리클론 항체는 모든 림프구에 영향을 미치고 일반적인 면역 억제를 유발하며, 이식 후 림프 증식 장애(PTLD) 또는 심각한 감염, 특히 사이토메갈로바이러스에 의한 감염을 초래할 수 있습니다.이러한 위험을 줄이기 위해 감염으로부터 적절한 분리가 가능한 병원에서 치료를 제공한다.그것들은 보통 적절한 양으로 5일간 정맥에 투여된다.환자들은 면역체계가 더 이상 혈청 질환의 위험이 없는 정도까지 회복될 수 있는 시간을 주기 위해 3주나 입원한다.

폴리클론 항체의 높은 면역원성 때문에 거의 모든 환자들이 치료에 대해 급성 반응을 보인다.그것은 발열, 경직 증상, 심지어 무지외반증을 특징으로 한다.치료 후반기에 일부 환자들은 혈청 질환이나 면역 복합 사구체 신염에 걸린다.혈청 질환은 치료 시작 후 7일에서 14일 후에 발생한다.환자는 발열, 관절통, 홍반이 있으며 스테로이드제와 진통제를 사용하면 진정될 수 있다.두드러기( 두드러기)도 나타날 수 있다.고도로 정제된 혈청 분율과 다른 면역억제제(예: 칼시뉴린 억제제, 세포항진제, 코르티코스테로이드)와 함께 정맥투여함으로써 독성을 감소시킬 수 있다.가장 빈번한 조합은 항체와 시클로스포린을 동시에 사용하여 환자가 이러한 약물에 대해 점차적으로 강한 면역 반응을 일으켜 그 효과를 감소시키거나 없애는 것을 막는 것이다.

모노클로널 항체

모노클로널 항체는 정확히 정의된 항원을 향한다.그러므로, 그것들은 부작용을 적게 일으킨다.특히 IL-2 수용체-(CD25-)와 CD3 지향 항체가 중요하다.그들은 이식된 장기의 거부반응을 막기 위해 사용될 뿐만 아니라 림프구 하위 집단의 변화를 추적하기 위해서도 사용된다.미래에 비슷한 신약을 기대하는 것은 타당하다.

T세포수용체유도항체

Muromonab-CD3는 IgG2a형 쥐린 항CD3 모노클로널 항체로, 모든 분화 T세포에 존재하는 T세포 수용체 복합체를 결합시킴으로써 T세포의 활성화 및 증식을 막는데 이용되었다.따라서 최초의 강력한 면역억제물질 중 하나이며 스테로이드 및/또는 다클론 항체 내성 급성 거부반응을 제어하기 위해 투여되었다.폴리클론 항체보다 더 특이적으로 작용하기 때문에 이식에 예방적으로 사용되기도 했다.그러나 무로모나브-CD3는 더 이상 생성되지 않으며,[2] 이 마우스 모노클로널 항체는 클리닉에서 키메라, 인간화 또는 인간 모노클로널 항체로 대체되었다.

무로모나브의 작용 메커니즘은 부분적으로만 알려져 있다.이 분자는 TCR/CD3 수용체 복합체와 결합하는 것으로 알려져 있다.처음 몇 번의 투여에서는 이 결합이 비특이적으로 T세포를 활성화시켜 30~60분 후에 심각한 증후군을 일으킨다.발열, 근육통, 두통, 관절통이 특징입니다.때로는 심혈관계와 중추신경계의 생명을 위협하는 반응으로 발전하기도 하며, 장기간의 치료가 필요하다.이 기간을 지나면 CD3는 TCR-항원 결합을 차단하고 T세포 표면에서 TCR3/CD3 복합체 전체의 구조 변화 또는 제거를 일으킨다.이것은 아마도 상피망상세포에 의한 흡수를 위해 T세포를 감작시킴으로써 사용 가능한 T세포의 수를 감소시킨다.CD3 분자의 교차 결합은 세포가 공동 자극 분자를 통해 다른 신호를 받지 않는 한 T 세포 아너지 또는 아포토시스를 유발하는 세포 내 신호도 활성화한다.CD3 항체는 CD3가 Th1 [3]활성화를 자극함에 따라 Th1 세포에서 Th2 세포로 균형을 이동시킨다.

환자는 무로모나브-CD3의 효과를 감소시키는 중화 항체를 개발할 수 있다.Muromonab-CD3는 과도한 면역 억제를 일으킬 수 있습니다.CD3 항체는 다클론 항체보다 더 특이적으로 작용하지만, 세포 매개 면역력을 크게 떨어뜨려 환자에게 기회주의적 감염과 악성 [4]종양을 유발합니다.

IL-2수용체유도항체

인터류킨-2는 활성화된 림프구 T의 클론 확장 및 생존에 필요한 중요한 면역계 조절제이다.그 효과는 α, β 및 γ사슬로 구성된 삼량체 표면수용체 IL-2a에 의해 매개된다.IL-2a(CD25, T세포 활성화 항원, TAC)는 이미 활성화된 T림프구에 의해서만 발현된다.따라서 선택적 면역억제 치료에 특별한 의미가 있으며, 효과적이고 안전한 항IL-2 항체 개발에 연구가 집중되어 왔다.재조합 유전자 기술을 사용함으로써 마우스 항택 항체가 수정되어 1998년에 바실릭시마브(Simulect)와 타크리주맙(Zanapax)이라는 2개의 키메라 마우스/인간 항택 항체가 제시되었다.이들 약물은 IL-2a 수용체의 α 사슬에 결합함으로써 활성 림프구의 IL-2 유도 복제 확장을 방지하고 생존을 단축시킨다.그것들은 양쪽 신장 이식 후 급성 장기 거부반응 예방에 사용되며, 비슷한 효과와 부작용만 거의 없다.

면역호필린에 작용하는 약물

시클로스포린

주요 기사:시클로스포린

타크로리무스와 마찬가지로 시클로스포린(노바티스의 산디무네)은 칼시뉴린 억제제(CNI)다.그것은 1983년부터 사용되었고 가장 널리 사용되는 면역억제제 중 하나이다.11개의 아미노산으로 이루어진 고리형 곰팡이 펩타이드입니다.

시클로스포린은 면역적합 림프구, 특히 T림프구의 세포단백질 시클로필린(면역필린)과 결합하는 것으로 생각된다.시클로포린과 시클로필린의 이 복합체는 정상적인 상황에서 인터류킨-2의 전사를 유도하는 포스파타아제 칼시뉴린을 억제한다.이 약물은 또한 림포카인 생성과 인터류킨 분비를 억제하여 이펙터 T세포의 기능을 감소시킨다.

시클로스포린은 급성 거부 반응 치료에 사용되지만, 점점 더 새롭고 덜 [5]독성이 있는 면역 억제제로 대체되고 있다.

칼시뉴린 억제제와 아자티오플린은 장기이식 대상자의 이식 후 악성종양과 피부암과 관련이 있다.신장 이식 후 비흑색종 피부암(NMSC)은 일반적이며 상당한 질병률과 사망률을 초래할 수 있습니다.여러 연구 결과에 따르면 칼시뉴린 억제제는 주로 종양 성장, 전이 및 혈관 신생을 촉진하는 사이토카인의 생성과 관련된 종양 유발 특성을 가지고 있다.

이 약은 조절 T세포(T-Reg)의 빈도를 감소시키는 것으로 보고되었으며, CNI 단요법에서 마이코페놀레이트 단요법으로 전환한 후 이식편 성공과 T-Reg [6]빈도를 증가시킨 것으로 확인되었다.

타크로리무스

주요 기사:타크로리무스

Tacrolimus(상표명 Prograf, Astagraf XL, Envarsus XR)는 Streptomyces tukubensis의 산물이다.마크로라이드 락톤으로 칼시뉴린을 억제합니다.

이 약은 주로 간 및 신장 이식에 사용되지만, 일부 병원에서는 심장, 폐 및 심장/폐 이식에 사용됩니다.포스파타아제는 면역필린 FKBP1A에 결합하고, 이어서 복합체가 칼시뉴린에 결합하며, 포스파타아제 활성을 억제한다.이와 같이 세포주기의 G상에서0 G상으로의1 전이를 방지한다.타클로리무스는 시클로스포린보다 더 강력하며 부작용이 덜하다.

시롤리무스

주요 기사:시롤리무스

시롤리무스(상표명 라파무네)는 방선균인 스트렙토마이세스 흡습성 균에 의해 생성되는 마크로라이드 락톤이다.거부반응을 방지하기 위해 사용합니다.타크로리무스의 구조적 유사성이지만 작용이 다소 다르며 부작용도 다릅니다.

시클로스포린이나 타크로리무스와는 달리 시롤리무스는 T림프구 활성화의 제1상에 영향을 미치는 제2상, 즉 신호 전달과 림프구 클론 증식에 영향을 준다.그것은 타크롤리무스와 같이 FKBP1A에 결합하지만 복합체는 칼시뉴린을 억제하지 않고 또 다른 단백질인 mTOR을 억제한다.따라서 시롤리머스는 시클로스포린과 상승작용을 하며 다른 면역억제제와 조합하면 부작용이 거의 없다.또한 여러 T림프구 특이 키나아제 및 포스파타아제를 간접적으로 억제하여 세포주기의 G상에서1 S상으로의 전이를 방지한다.마찬가지로 시롤리머스는 B세포가 플라즈마 세포로 분화하는 것을 방지하여 IgM, IgG 및 IgA 항체의 생성을 감소시킨다.

또한 PI3K/AKT/mTOR 의존성 종양에도 활성입니다.

에버롤리머스

주요 기사:에버롤리머스

에버리머스는 시롤리머스와 유사하며 mTOR 억제제이기도 하다.

조타롤리무스

주요 기사 : Zotarolimus

Zotarolimus는 약물을 배출하는 스텐트에 사용되는 시롤리무스의 반합성 유도체이다.

기타 약품

간섭자

주요 기사:간섭체

IFN-β는 Th1 사이토카인의 생성과 단구 활성화를 억제한다.그것은 다발성 경화증의 진행을 늦추기 위해 사용된다.IFN-γ는 림프구 아포토시스를 유발할 수 있다.

오피오이드

오피오이드의 장기 사용은 선천적 면역과 적응적 [7]면역의 면역 억제를 야기할 수 있다.대식세포와 림프구에서 면역 기능뿐만 아니라 증식의 감소가 관찰되었다.이러한 효과는 면역세포 [7]표면에 발현되는 오피오이드 수용체에 의해 매개되는 것으로 생각된다.

TNF결합단백질

TNF-α 결합단백질은 모노클로널 항체 또는 TNF-α에 결합하는 인플릭스맵(Remicade), 에탄에셉트(Enbrel), 아달리미맵(Humimar) 등의 순환수용체로서 IL-1 및 림프구 IL-6의 합성을 유도하지 않는다.류마티스 관절염, 강직성 척추염, 크론병, 건선 치료에 사용된다.

이 약들은 결핵에 걸리거나 잠복 감염이 활성화되는 위험을 증가시킬 수 있다.Infliximab과 adalimimab에는 잠복 결핵 감염 여부를 평가해야 하며 치료를 시작하기 전에 시작해야 한다는 경고 라벨이 붙어 있습니다.

TNF 또는 TNF의 효과는 또한 커큐민(강황의 성분)과 카테킨(녹차의 성분)을 포함한 다양한 천연 화합물에 의해 억제됩니다.

마이코페놀레이트

마이코페놀산은 데노보 구아노신 뉴클레오티드 합성의 핵심 효소인 이노신-5γ-일인산탈수소효소(IMPDH)의 비경쟁적이고 선택적이며 가역적인 억제제 역할을 한다.다른 종류의 인간 세포와 달리, 림프구 B와 T는 이 과정에 매우 의존한다.마이코페놀레이트 모페틸은 이식 환자에게 시클로스포린이나 타크로리무스와 함께 사용된다.

소형 생물학적 약제

핑거리모드는 합성 면역 억제제이다.림프구 내 특정 접착분자(α4/β7 인테그린)의 발현을 증가시키거나 기능을 변화시키기 때문에 림프조직(림프절)에 축적되어 순환 중 그 수가 감소한다.이 점에서, 그것은 알려진 다른 모든 면역억제제와 다르다.

미리오신은 시클로스포린보다 10배에서 100배 더 강한 것으로 보고되었다.

테라피

면역억제제는 면역억제 치료에 다음과 같은 용도로 사용됩니다.

부작용

많은 면역억제제의 일반적인 부작용은 면역결핍이다. 왜냐하면 그들 대부분이 비선택적으로 작용하기 때문에 감염에 대한 감수성 증가, 암 면역감시 감소, 백신 [8][9]접종 후 항체 생성 능력 감소를 초래한다.고혈압, 이상지혈증, 고혈당, 소화성궤양, 지방영양증, 달 얼굴, 간, 신장 손상과 같은 다른 부작용도 있다.면역억제제는 또한 다른 약과 상호작용하고 그들의 신진대사와 작용에 영향을 미친다.실제 또는 의심되는 면역억제제는 면역조직화학을 [10]사용하여 조직 내 림프구 서브집단에 미치는 영향을 평가할 수 있다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

  1. ^ "Immunosuppressants: A Review - ProQuest". www.proquest.com. ProQuest 1924701008. Retrieved 16 November 2021.
  2. ^ Reichert, J. M. (2012). "Marketed therapeutic antibodies compendium". mAbs. 4 (3): 413–5. doi:10.4161/mabs.19931. PMC 3355480. PMID 22531442.
  3. ^ Smeets, Ruben L; Fleuren, Wilco WM; He, Xuehui; Vink, Paul M; Wijnands, Frank; Gorecka, Monika; Klop, Henri; Bauerschmidt, Sussane; Garritsen, Anja (14 March 2012). "Molecular pathway profiling of T lymphocyte signal transduction pathways; Th1 and Th2 genomic fingerprints are defined by TCR and CD28-mediated signaling". BMC Immunology. 13: 12. doi:10.1186/1471-2172-13-12. ISSN 1471-2172. PMC 3355027. PMID 22413885.
  4. ^ Yang, Huaizhi; Parkhouse, R Michael E; Wileman, Thomas (June 2005). "Monoclonal antibodies that identify the CD3 molecules expressed specifically at the surface of porcine γδ-T cells". Immunology. 115 (2): 189–196. doi:10.1111/j.1365-2567.2005.02137.x. ISSN 0019-2805. PMC 1782146. PMID 15885124.
  5. ^ Naesens M, Kuypers DR, Sarwal M (2009). "Calcineurin inhibitor nephrotoxicity". Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 4 (2): 481–509. doi:10.2215/CJN.04800908. PMID 19218475.
  6. ^ Demirkiran, Ahmet; Sewgobind, Varsha D. K. D.; Van Der Weijde, Joyce; Kok, Alice; Baan, Carla C.; Kwekkeboom, Jaap; Tilanus, Hugo W.; Metselaar, Herold J.; Van Der Laan, Luc J. W. (2009). "Conversion from Calcineurin Inhibitor to Mycophenolate Mofetil-Based Immunosuppression Changes the Frequency and Phenotype of CD4+FOXP3+ Regulatory T Cells". Transplantation. 87 (7): 1062–1068. doi:10.1097/tp.0b013e31819d2032. PMID 19352129. S2CID 23118360.
  7. ^ a b S Roy; HH Loh (1996). "Effects of opioids on the immune system". Neurochem. Res. 21 (11): 1375–1386. doi:10.1007/BF02532379. PMID 8947928. S2CID 7652574.
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  9. ^ Zbinden, D (February 2014). "Influenza vaccination in immunocompromised patients: efficacy and safety". Future Medicine. Immunotherapy, Vol. 6, No. 2 (2): 131–139. doi:10.2217/imt.13.171. PMID 24491087.
  10. ^ N A Gillett; C Chan (2000). "Applications of immunohistochemistry in the evaluation of immunosuppressive agents". Human & Experimental Toxicology. 19 (4): 251–254. doi:10.1191/096032700678815819. PMID 10918517. S2CID 31374180.

외부 링크