인터류킨-1 패밀리

Interleukin-1 family
인터류킨-1/18
2ILA.png
IL-1a의 결정 구조(PDB: 2ILA).
식별자
기호.IL1
팜PF00340
인터프로IPR000975
프로 사이트PDOC00226
SCOP21i1b/SCOPe/SUPFAM

인터류킨-1 패밀리(IL-1 패밀리)는 11개의 사이토카인으로 이루어진 그룹으로, 감염이나 무균 모욕에 대한 면역 및 염증 반응을 조절하는 데 중심적인 역할을 합니다.

검출

이러한 사이토카인의 발견은 발열의 병인에 대한 연구로 시작되었다.이 연구는 1943-1948년 엘리 멘킨과 폴 비슨이 토끼 복막 삼출액 세포에서 방출되는 단백질의 발열 특성에 대해 수행했다.이 연구들은 열과 감염/[1]염증 사이의 연관성에 주로 관심이 있는 여러 연구자들의 기여가 뒤따랐다."인터류킨"이라는 용어의 기초는 대식세포와 림프구의 수용성 인자에 기인하는 생물학적 성질의 증가를 합리화하기 위한 것이었다.IL-1은 대식세포 생성물에 붙여진 이름이며, IL-2는 림프구 생성물을 정의하는 데 사용되었다.이들 명칭의 지정 시점에는 알려진 아미노산 배열 분석은 없으며 생물학적 특성을 정의하기 위해 이 용어를 사용했다.

1985년, 인간 IL-1 활성을 공유하는 단백질을 코드하는 두 개의 구별되지만 멀리 관련이 있는 상호보완적 DNA가 대식세포 cDNA 라이브러리에서 분리된 것으로 보고되었고, 따라서 IL-1 패밀리의 두 개별 구성원인 IL-1α와 IL-1β를 [2][3][4]정의했다.

인터류킨-1 슈퍼 패밀리

IL-1 패밀리는 11개의 사이토카인 그룹으로, 백혈구 및 내피 세포에 대한 인테그린의 발현을 통해 염증성 사이토카인의 복잡한 네트워크를 유도하여 염증 [5][6]반응을 조절하고 시작합니다.

IL-1α와 IL-1β는 가장 많이 연구된 구성원으로, 먼저 발견되었고 강한 염증 효과를 가지고 있기 때문이다.이들은 천연 길항제 IL-1Ra(IL-1 수용체 길항제)를 가지고 있다.이들 3개 모두 β trefoil fold and bind IL-1 receptor(IL-1R)를 포함하며 MyD88 어댑터를 통한 시그널링을 활성화합니다(이 페이지의 Signaling 섹션에 설명되어 있습니다).IL-1Ra는 [5][7][8]IL-1α 및 IL-1β와 수용체 결합 부위를 경쟁시킴으로써 IL-1α 및 IL-1β의 염증 활성을 조절한다.

9개의 IL-1 슈퍼 패밀리 구성원은 인간 2번 염색체의 단일 클러스터에서 발생한다. 배열과 염색체 해부학적 증거는 이것들이 프로토-IL-1β 리간드의 [9]유전자 복제를 통해 형성되었음을 시사한다.이와 같이 IL-1β, IL-1α, IL-36α, IL-36β, IL-36RA, IL-37, IL-38 및 IL-1RA는 공통 [9]계보를 공유하는 조상 가족일 가능성이 높다.그러나 IL-18과 IL-33은 서로 다른 염색체에 존재하며, 다른 IL-1 슈퍼패밀리와 공통 조상을 공유하는 것을 시사하는 배열 또는 염색체 해부학적 증거가 불충분하다.IL-33과 IL-18은 구조적 유사성, 기능 중복 및 신호 [9][10][11]전달에 관여하는 수용체 때문에 IL-1 슈퍼패밀리에 포함되었다.

합성

IL-1 Ra를 제외한 IL-1 패밀리의 모든 구성원들은 먼저 전구 단백질로 합성되는데, 이것은 일반적으로 성숙한 단백질이라고 불리는 더 짧은 활성 분자로 단백질 분해되어야 하는 긴 형태의 단백질로 합성된다는 것을 의미한다.IL-1족 전구체는 처리 및 분비를 위한 명확한 신호 펩타이드를 가지고 있지 않으며, 골지에서는 발견되지 않으며, 이른바 리더리스 분비 단백질 그룹에 속한다.IL-1α와 IL-33의 유사한 특징은 전구체 형태가 각각의 수용체에 결합할 수 있고 신호 전달을 활성화할 수 있다는 것입니다.그러나 IL-1β 및 IL-18 전구체 형태는 수용체와 결합하지 않고 세포 내 카스파아제-1 또는 세포 외 호중구 단백질 [5]분해효소 중 하나에 의한 단백질 분해 분해 분해가 필요하기 때문에 이것이 모든 IL-1 패밀리 구성원에게 공통된 특징은 아니다.

명명법

인터류킨-1 슈퍼패밀리는 유사한 유전자 구조를 가진 11개의 멤버를 가지고 있지만, 원래는 4개의 멤버 IL-1α, IL-1β, IL-1Ra, IL-18만을 포함하고 있었다.다른 5명의 구성원을 발견한 후 IL-1 사이토카인 패밀리의 모든 구성원을 포함하는 업데이트된 명명법이 일반적으로 받아들여졌다.구식 IL-1 멤버는 IL-1F1, IL-1F2, IL-1F3, IL-1F4로 [12]이름이 변경되었습니다.

그러나 명명법의 새로운 경향에 따라 IL-1 계열의 옛 이름이 돌아왔다.2010년 전 세계 연구소는 IL-1α, IL-1β, IL-1Ra 및 IL-18이 일반 과학 지식에 더 친숙하다는 데 동의했다.이에 따라 IL-1F6, IL-1F8 및 IL-1F9는 서로 다른 유전자에 의해 부호화되지만 동일한 수용체 복합체 IL-1Rrp2와 코어 수용체 IL-1RAC를 사용하여 거의 동일한 신호를 전달하므로 IL-36α, IL-36β 및 IL-36δ라는 새로운 이름을 얻어야 한다고 제안했다.또한 IL-1F5는 IL-36α, IL-36β 및 IL-36β에 대해 IL-1Ra가 IL-1α 및 IL-1β에 대해 작동하는 방식과 유사하게 길항제 역할을 하기 때문에 IL-36Ra로 이름을 변경해야 한다.또 다른 개정안은 IL-1F7의 이름을 IL-37로 바꾼 것이다. 왜냐하면 이 억제 사이토카인은 많은 스플라이싱 변형을 가지고 있기 때문이다. IL-37a, IL-37b 등으로 불려야 한다.IL-1F10에는 IL-38이라는 [13]예약명이 있습니다.

이름. 성 리셉터 코어 수용체 소유물 염색체 위치
IL-1α IL-1F1 IL-1RI IL-1RAcP 항염증 2분기 14.1
IL-1β IL-1F2 IL-1RI IL-1RAcP 항염증 2분기 14.1
IL-1Ra IL-1F3 IL-1RI NA IL-1α, IL-1β의 길항제 2분기 14.1
IL-18 IL-1F4 IL-18Rα IL-18Rβ 항염증 11/23.1
IL-36Ra IL-1F5 IL-1Rrp2 NA IL-36α, IL-36β, IL-36γ 길항제 2분기 14.1
IL-36α IL-1F6 IL-1Rrp2 IL-1RAcP 항염증 2분기 14.1
IL-37 IL-1F7 알 수 없는 알 수 없는 항염증 2분기 14.1
IL-36β IL-1F8 IL-1Rrp2 IL-1RAcP 항염증 2분기 14.1
IL-36인치 IL1-F9 IL-1Rrp2 IL-1RAcP 항염증 2분기 14.1
IL-38 IL-1F10 IL-1Rrp2 알 수 없는 항염증 2분기 14.1
IL-33 IL-1F11 ST2 IL-1RAcP Th2 반응, 염증 예방 9p24.1

[5] [14] [15]

시그널링

IL-1α와 IL-1β는 동일한 수용체 분자에 결합하며, 이를 IL-1 수용체(IL-1RI)라고 한다.이 수용체에는 세 번째 리간드인 Interleukin 1 수용체 길항제(IL-1Ra)가 있으며, 이는 다운스트림 시그널링을 활성화하지 않으므로 수용체의 [5][16]결합 부위에서 경쟁함으로써 IL-1α 및 IL-1β 시그널링의 억제제 역할을 한다.

IL-1α 또는 IL-1β는 먼저 IL-1RI의 제1세포외사슬에 결합하고, IL-18 및 IL-33에 [16]의한 IL-1RI 활성화에도 필요하다.

IL-1α 또는 IL-1β, IL-1RI 및 IL-1RAcP에 의해 조립된 수용체 헤테로다이머 복합체 형성 후 Toll- 및 IL-1R-like(TIR) 도메인으로 불리는 보존된 세포 내 어댑터 단백질 2개가 조립된다.그것들은 골수 분화 1차 반응 유전자 88(MYD88)과 인터류킨-1 수용체 활성화 단백질 키나제(IRAK) 4로 불린다.IRAK4의 인산화에는 IRAK1, IRAK2 및 종양괴사인자 수용체 관련인자(TRAF)6이 뒤따른다. TRAF6은 유비퀴틴 E3 연결효소(유비퀴틴 E2 연결효소)와 함께 일부 폴리유비퀴틴 사슬에 K63 결합하는 유비퀴틴 E3 연결효소이다.-β활성단백질인산화효소(TAK-1).이는 TAK-1과 TRAF6 및 MEKK3와의 [16]연계를 용이하게 한다.이러한 신호 전달 경로는 NF-γB, AP-1, c-Jun N 말단 키나제(JNK) 및 p38 MAPK와 같은 [16][17]많은 전사 인자의 활성화를 유도한다.

IL-1α 전구체 및 성숙한 IL-1β는 이들을 소포체/골기 의존성 분비 경로로 유도하는 신호 펩타이드가 결여되어 메커니즘 및 조절이 알려지지 [18]않은 비전통적인 단백질 분비 경로에 의해 분비된다.

생물학적 활동

IL-1은 조직 대식세포, 단구, 섬유아세포, 수지상세포에 의해 집중적으로 생성되지만 B림프구, NK세포, 미세글리아, 상피세포에도 발현된다.그것들은 감염에 대한 신체의 염증 반응의 중요한 부분을 형성한다.이러한 사이토카인은 식세포, 림프구 및 기타와 같은 면역적합세포의 감염부위로의 전이를 가능하게 하기 위해 내피세포의 접착인자의 발현을 증가시킨다.그들은 또한 체온 상승으로 이어지는 체온 조절 중추인 시상하부의 활동에 영향을 미친다.그것이 IL-1이 내인성 발열원이라고 불리는 이유이다.IL-1은 발열 외에도 과알제증(통증 민감성 [18]증가), 혈관 확장, 저혈압을 일으킨다.

IL-1α

IL-1α는 "이중 기능성 사이토카인"으로, 고전적인 사이토카인으로서의 세포외 수용체 매개 효과뿐만 아니라 전사에 영향을 미쳐 핵에서 역할을 한다.IL-33도 이 [19]그룹에 속합니다.

IL-1α는 전구단백질로서 합성되어 간엽기원세포의 세포질 및 상피세포에 구성적으로 저장된다.반면, 단구 및 대식세포는 미리 형성된 IL-1α 전구체를 포함하지 않고, 대신 de novo 합성에 의존한다.IL-1α 전구체는 Ca2+활성화 단백질분해효소인 칼파인(calpain)에 의해 성숙한 17kDa 형태로 처리된다.처리에 의해 Nuclear Localization Sequence(NLS)를 포함한 16kDa N말단 프로피스 절단 생성물(ppL-1α)이 해방되어 전사인자로 기능하는 핵으로 전이된다.N 말단 및 C 말단 수용체 상호작용 도메인을 모두 가진 IL-1α의 전구 형태는 손상 관련 분자 패턴(DAMP) 분자로 작용한다.알람민으로도 알려진 DAMP는 패턴 인식 수용체에 의해 선천적인 면역 세포에 의해 인식되고 면역 체계에 대한 위험 신호로 기능합니다.즉, DAMPs는 괴사 또는 열융착증을 겪는 스트레스 세포에서 방출되어 세포 외 공간으로 방출된다.변화된 pH의 맥락에서 이러한 분자들의 잘못된 접힘과 다른 산화적 변화 때문에, 그것들은 세포외 공간에 있어서는 안 되는 분자로 선천적인 면역 체계에 의해 인식된다.세포 스트레스는 감염, 부상, 허혈, 저산소증, 산증 및 보체 용해로 인해 발생할 수 있다.IL-33 전구체 분자는 DAMP [19]분자와 유사한 방식으로 작용합니다.

감염이 없는 경우(예: 허혈) 염증 반응은 TLR 신호 대신 Interleukin-1 수용체(IL-1R)를 통한 IL-1α 신호에만 의존합니다.IL-1α는 또한 단구로부터 IL-1β의 전사 및 분비를 자극하므로 면역 반응의 개시자는 호중구 침윤 유도에 의한 IL-1α 전구체일 가능성이 높다.IL-1β는 멸균 [19][20][21]염증의 맥락에서 대식세포의 모집에 의한 염증의 증폭기인 것으로 보인다.

IL-1β

IL-1β는 IL-1α와 대조적으로 자극 후에만 전구체 단백질로 합성된다.Alarmins에 대한 선천적 면역세포 노출 후 전사인자 NF-δB에 의해 발현된다.예를 들어 대식세포와 수지상세포가 LPS(Lipopodysaccharide)에 노출된 후에 발생하며, LPS는 TLR4에 결합하고 또 다른 알람민 [18][21]그룹인 병원체 관련 분자 패턴으로 작용한다.

IL-1β 전구체(및 IL-18)의 합성은 Toll-like 수용체(TLR) 또는 RIG-like 수용체(RLR)에 의한 선천적 면역세포의 자극에 의해 유도되지만, IL-1β 전구체는 IL-1 수용체에 결합하는 능력을 얻기 위해 카스피아제라고 불리는 시스테인 단백질 분해효소(caspase-1)에 의해 분해되어야 한다.카스파아제-1은 세포질 패턴 인식 수용체 시그널링에 의해 매개되는 염증체라고 불리는 형성에 의해 활성화될 필요가 있다.따라서 IL-1β의 분비를 위해서는 이 두 단계와 다른 수용체의 활성화가 필요합니다.특별한 상황에서 IL-1β는 고호중구 [18][22]염증 시처럼 다른 단백질 분해 효소에 의해서도 처리될 수 있다.

또한 카스파아제-1로 [18]분해된 전구체로서 IL-18을 합성한다.

IL-1, 특히 IL-1beta가 에너지 대사의 조절에 중요하다는 징후가 있다.예를 들어, Rothwell과 동료들은 음식 섭취와 체온에 대한 렙틴 작용이 CNS(Luheshi GN, Gardner JD, Rushforth DA, Loudon AS, Rothwell NJ: 음식 섭취와 체온에 대한 렙틴 작용이 IL-1에 의해 매개된다는 증거를 보고했다.Proc Natl Acad Sci U S A 96:7047–7052, 1999).또한 IL-1 수용체 녹아웃 마우스에서 IL-1RI 매개 생물학적 활성이 부족하면 성숙한 온셋 비만이 발생한다(Garcia M, Wernstett I, Berndsson A, Enge M, Bell M, Hultgren O, Horn M, Ahren B, Enerbéck S).인터류킨-1 수용체 I(IL-1RI) 녹아웃 생쥐의 성숙한 발병 비만.당뇨병, 55:1205~1213).IL-6 녹아웃 마우스(월레니우스 V, 월레니우스 K, 아렌 B, 러들링 M, 딕슨 SL, 올슨 C, 얀손 J-O. 2002년 인터류킨-6 결핍 마우스)에서도 유사한 성숙한 발병 비만이 관찰되었다.Nature Medicine 8:75-79)슈피겔만과 동료들은 그것이 포도당 대사에 깊은 영향을 미친다는 것을 발견했지만, 세 번째 전형적인 염증성 사이토카인 TNFalpha에 의한 비만에 대한 영향에 대한 보고는 거의 없다. 슈피겔만종양 괴사인자 알파의 지방 발현: 비만 관련 인슐린 저항성의 직접적인 역할.1993년 1월 1일 과학: 제259호, 제5091호, 87~91페이지DOI: 10.1126/science.7678183)

IL-1ra

IL-1ra는 단구, 대식세포, 호중구, 섬유아세포, 상피세포, 세르톨리세포, 마이크로글리아에 의해 생성됩니다.IL-1ra는 종래의 25개의 아미노산 장신호 배열을 포함한 전단백질로서 합성되어 소포체/골지장치를 통해 분비된다.생쥐, 랫드, 토끼 IL-1ra는 인간 [23]IL-1ra에 대해 77, 75 및 78%의 배열 상동성을 보이고, L-1ra는 단백질 수준에서 IL-1β에 대해 약 30%의 상동성을 나타낸다.IL-1ra의 여러 형태가 확인되었습니다. 즉, sIL-1ra(s = 수용성) 또는 IL-1ra1이라고도 불리는 17kDa 형태입니다.이것은 고전적인 신호 시퀀스를 포함하고 IL-1ra의 [24]분비된 형태입니다.일반적으로 ICL-1ra 또는 IL-1ra2, IL-1ra3로 불리는 다른 2가지 형태는 신호 배열을 가지지 않으며, 분비되지 않으며,[25] 엄밀하게 세포간으로 유지됩니다.수용성 형태는 간세포에 의해 생성되고 소염성 사이토카인(IL1-β 및 IL1-β와 IL-6의 조합)과 다른 급성상 단백질에 의해 조절된다.세포내 형태는 섬유아세포, 단구, 호중구, 각질세포 및 기관지 상피세포에서 발견되었다.IL-1ra는 IL-1에 의해 유도되는 IL-1 유도 발현 및 생리 반응의 중요한 조절제이다.IL-1ra는 생체내 및 체외 IL-1 수용체의 경쟁적 억제제 역할을 한다.IL-1α와 IL-1β의 효과를 모두 상쇄합니다.IL-1ra 결합 시 IL-1 수용체는 세포에 신호를 전송하지 않습니다.IL-1ra는 IL-1α 및 IL-1β, IL-2 분비, 세포 표면 IL-2 수용체 발현을 모두 억제한다.활액세포에서 프로스타글란딘 E2 합성의 자극과 흉선세포 증식을 차단한다.또한 세균성 리포다당류에 의한 자극 후 단구로부터 류코트리엔 B4의 방출을 억제한다.격리된 췌장 세포에서 인슐린이 방출되는 것을 막아줍니다.

이 유전자의 다형성은 골다공증 [26]골절의 위험 증가와 관련이 있다.IL-1ra 길항제 결핍증(DIRA)은 희귀한 선천성 질환이다.영향을 받는 아이들은 심각한 피부와 뼈에 염증을 경험하고, 폐와 같은 다른 기관들도 영향을 [27]받을 수 있습니다.IL-1ra는 류마티스 관절염 치료에 사용된다.IL-1ra의 재조합 형태로 상업적으로 생산되며 아나킨라라고 불린다.

IL-18

IL-18은 간섭 감마(IFN-γ)[28] 생성을 유도하는 인자로 알려져 있다.IL-12와 유사한 생물학적 효과 및 IL-1 패밀리와 구조적 형태를 공유하는 소염성 사이토카인입니다.IL-12와 함께 세포면역을 매개한다.IL-18Rα 수용체에 결합합니다.그것은 단구, 대식세포, 골아세포, 각질세포에 의해 생산된다.활성 18 kDa [29]형태로 단백질 분해 분해된 불활성 전구체로 합성된다.IL-18은 T세포와 NK세포에 의한 IFN-γ 생산을 촉진한다.IL-12와 독립적으로 작용하거나 시너지 작용을 하여 단구/[30]대식세포 시스템이 빠르게 활성화될 수 있습니다.이 사이토카인과 IL-12의 조합은 IL-4 의존 IgE와 IgG1의 생산을 억제하고, B세포에 [31]의한 IgG2 생산을 촉진한다.IL-18은 이러한 생리학적 기능 외에도 몇 가지 심각한 염증 반응에 관여한다.자궁내막 내 IL-18 수용체 mRNA의 양과 인터류킨에 대한 결합 단백질의 비율은 내근증이 [32]없는 사람에 비해 내근증 환자에서 현저하게 증가하였다.하시모토 갑상선염에서도 [33]IL-18이 증폭된다.이 인터류킨은 알츠하이머병의 [34]뉴런에서 β아밀로이드 생성을 증가시키는 것으로 나타났다.

IL-33

IL-33은 31kDa 전구체 형태로 합성되어 ST2 수용체와 IL-1RAcP 코어 수용체와 결합하며, 이는 NF-δB 및 ERK, p38 및 JNK MAPKs로서 전사 인자를 활성화하는 시그널링을 자극한다.IL-1α 전구체가 IL-1 수용체를 통해 신호를 활성화하는 것과 동일한 방식으로 IL-33 전구체 형태에 의해 신호가 트리거될 수 있습니다.한편, 세린단백질가수분해효소 G 및 엘라스타제에 의해 전구체로부터 가공된 성숙형 IL-3395-270, IL-3399-270은 염증반응의 더욱 강력한 활성제이다.IL-1과는 대조적으로 caspase-1과 같이 caspase에 의해 처리되면 IL-33이 비활성화됩니다.[35][36] [37]

IL-33은 이중 기능성 사이토카인입니다.염색질 관련 기능 외에 면역학적 비침묵성 세포사망(괴사 또는 파립토시스)의 맥락에서 세포의 세포외 공간에 방출된 후 DAMP로서 작용하여 자연조력세포, 핵구, Th2 림프구, 비만세포에서 사이토카인 생성을 촉진하기 때문에 건강한 내피세포에서 구성된다.s, 호염기구, 호산구, 불변 천연 킬러 및 천연 킬러 T 세포.그것은 알레르기 및 기생충에 의해 유발되는 [35][36]염증 반응에 관여한다.

IL-36α

IL-36α는 비장, 림프절, 편도선, 골수, B세포에서 발현된다.이 부재는 T림프구에 의해 추가로 합성된다는 점에서 특이하다.IL-37 [38]및 IL-36β와 가장 관련이 있습니다.

IL-36β

IL-36β는 편도선, 골수, 심장, 태반, 폐, 고환, 장, 단구 및 B림프구에서 발현된다.IL-36α(IL-1F6)와 가장 유사합니다.동일한 단백질을 코드하는 두 개의 대체 전사물이 [39]설명되었습니다.

IL-36인치

IL-36µ은 각질세포에 의해 가장 많이 생성된다.인터류킨 1 수용체 유사 2(IL-1Rrp2)를 통해 NF-γB를 활성화하고 IL-36ra에 [40]의해 특이적으로 억제된다.IL-1β 및 TNF-α 자극 후에는 생산량이 증가하지만 IL-18 또는 IFN-α 자극 후에는 증가하지 않는다.IL-36 plays은 피부 면역과 염증에 중요한 역할을 한다.만성 접촉 과민증, 단순 헤르페스 바이러스 감염 및 건선 [38]발생 시 발현이 증가한다.

IL-36ra

IL-36ra는 건선성 피부, 태반, 자궁, 뇌, 신장, 단구, B림프구 및 수지상 세포에서 각질세포에 의해 고도로 발현된다.IL-36ra는 155개의 아미노산 길이로 신호 배열이 없다.IL-36ra는 아미노산 배열에서 IL-1ra 52% 호몰로지와 공유한다.IL-36ra는 염증과 선천성 면역의 비특이적 억제제 역할을 한다.IL-36α 유도 NF-δB [42]활성화를 억제합니다.

IL-37

IL-37은 대부분의 조직에서 발현된다.이것은 IL-1 패밀리의 첫 번째 [43]호모디머입니다.IL-37은 비특이적으로 염증반응과 선천성 면역력을 억제한다.IL-1F7은 핵인자로 기능할 수 있는 핵에서도 발견되었다.이 사이토카인은 IL-18 수용체(IL18R1 / IL-1Rrp)의 리간드와 결합하거나 리간드일 수 있습니다.인터류킨18결합단백질(IL18BP)에 결합하여 IL-18 수용체(IL-1F4)의 베타 서브유닛과 복합체를 형성하여 활성을 억제한다.다른 IL-37 동위원소를 코드하는 5개의 대체 트랜스크립트가 [44]기술되어 있다.

IL-38

IL-38은 편도선뿐만 아니라 피부에서도 발현된다.그것은 선천적 면역과 적응적 면역 모두를 조절한다.수용성 IL-1RI 수용체에 결합합니다.동일한 단백질을 코드하는 두 개의 대체 전사물이 [45]설명되었습니다.

사이토카인 유도 이펙터 사이토카인 제조

IL-33은 이른바 사이토카인 유도 이펙터 사이토카인 생산에서 역할을 한다. 즉, 분화된 T 도우미 림프구에 의한 이펙터 사이토카인 생산은 사이토카인에 의존하며 이러한 세포의 T세포 수용체에 의한 항원 자극 없이 일어날 수 있다.IL-33은 IL-2, IL-7 또는 TSLP와 같은 일부 STAT5 활성제와 결합하여 순진한 T 도우미 세포나 Th1 또는 Th17 집단은 ST2 수용체를 가지고 있지 않기 때문에 이미 분화된 Th2 림프구에서 자체 수용체의 발현을 상향 조절한다.이 상향 조절은 림프구에서 IL-33 의존성 신호 경로의 더욱 강력한 활성화를 유발하는 양성 피드백으로 작용한다.이 상향 조절은 GATA3 전사 인자에 의해 직접 제어됩니다.IL-33은 IL-2, IL-7 또는 TSLP와 결합되어 세포 증식을 촉진하기도 한다.IL-33- 및 STAT5 활성제 자극 Th2 세포에서 분비되는 이펙터 사이토카인은 IL-13으로 NF-δB 의존이다.IL-13은 아미노산 배열과 구조 면에서 IL-4와 매우 유사하다.또한 동일한 타입 II [37]IL-4 수용체를 사용하여 STAT6를 활성화했다.

유사한 기능은 IL-1~Th17 세포와 IL-18~Th1 림프구를 가진다.IL-1은 Th17 림프구 분화에 중요한 IL-6, IL-21 또는 IL-23과 같은 일부 STAT3 활성제와 결합되어 Th17 세포에서 IL-33 및 STAT5 활성제가 Th2 세포에서 가지는 것과 마찬가지로 유사한 양성 피드백을 가진다.자극받은 Th17 림프구 표면에서 IL-1 수용체와 RORδt의 발현을 고도로 업 조절한다.이 신호화에 의해 매개되는 이펙터 사이토카인은 IL-17A, IL-4 및 IL-6입니다.STAT4 활성제인 IL-12를 가진 IL-18은 IL-18R1 수용체와 T-bet의 [37][46]발현을 상향 조절함으로써 Th1 세포에 유사한 영향을 미친다.

질환의 IL-1과 그 임상적 의의

IL-1은 [47]신경염증에 중요한 역할을 한다.염증 중에는 [48][49]뇌에서 TNF와 IL-1의 수치가 증가하며, 이들의 존재는 혈액-뇌 [48]장벽의 붕괴를 야기할 수 있다.IL-1 유전자의 다형성은 일부 암,[50] 강직성 척추염,[51] 그레이브스병에 [52]대한 유전적 민감성에 기여하는 것으로 밝혀졌다.

임상용도에서는 조혈인자로서의 특성 때문에 골수이식 후 환자에게 IL-1을 투여하여 착상을 개선하였다.하지만 곧 환자들이[when?] 전신 염증 증상을 겪고 있다는 것이 밝혀졌다.그 후 증상을 완화하기 위해 이들 수용체의 약리학적 차단이 모색되었다.아나킨라(anakinra)라고도 알려진 내인성 IL-1 수용체 길항제(IL-1Ra)는 전신 염증을 줄이기 위해 임상시험에서 시도되었지만 [5]위약과 통계적으로 유의미한 차이를 보여주지는 않았다.

오늘날 IL-1 활성 차단(특히 IL-1β)은 자가면역질환 또는 림프종 환자에게 표준 치료법이다.Anakinra(IL-1Ra)는 증상을 줄이고 염증성 질환의 관절 파괴 속도를 늦추기 때문에 류마티스 [53]관절염 환자의 치료제로 FDA 승인을 받았습니다.또한 다발성 골수종으로 진행될 위험이 높은 나태하거나 연기가 나는 골수종 환자들에게도 처방되었다.IL-1Ra는 다른 약물과 조합하여 수용자에게 무진행 질환의 연수를 크게 증가시킨다.이 치료법의 장점은 자연구조이며 독성이나 위장장애가 [5]없다는 것이다.

레퍼런스

  1. ^ Dinarello CA (2015). "The history of fever, leukocytic pyrogen and interleukin-1". Temperature. 2 (1): 8–16. doi:10.1080/23328940.2015.1017086. PMC 4843879. PMID 27226996.
  2. ^ March CJ, Mosley B, Larsen A, Cerretti DP, Braedt G, Price V, et al. (Aug 1985). "Cloning, sequence and expression of two distinct human interleukin-1 complementary DNAs". Nature. 315 (6021): 641–7. Bibcode:1985Natur.315..641M. doi:10.1038/315641a0. PMID 2989698. S2CID 4240002.
  3. ^ Auron PE, Webb AC, Rosenwasser LJ, Mucci SF, Rich A, Wolff SM, Dinarello CA (December 1984). "Nucleotide sequence of human monocyte interleukin 1 precursor cDNA". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 81 (24): 7907–11. Bibcode:1984PNAS...81.7907A. doi:10.1073/pnas.81.24.7907. PMC 392262. PMID 6083565.
  4. ^ Dinarello CA (December 1994). "The interleukin-1 family: 10 years of discovery". FASEB Journal. 8 (15): 1314–25. doi:10.1096/fasebj.8.15.8001745. PMID 8001745. S2CID 10404996.
  5. ^ a b c d e f g Dinarello CA (April 2011). "Interleukin-1 in the pathogenesis and treatment of inflammatory diseases". Blood. 117 (14): 3720–32. doi:10.1182/blood-2010-07-273417. PMC 3083294. PMID 21304099.
  6. ^ Macleod, T; Berekmeri, A; Bridgewood, C; Stacey, M; McGonagle, D; Wittmann, M (2021). "The Immunological Impact of IL-1 Family Cytokines on the Epidermal Barrier". Frontiers in Immunology. 12: 808012. doi:10.3389/fimmu.2021.808012. PMC 8733307. PMID 35003136.
  7. ^ Murzin AG, Lesk AM, Chothia C (January 1992). "beta-Trefoil fold. Patterns of structure and sequence in the Kunitz inhibitors interleukins-1 beta and 1 alpha and fibroblast growth factors". Journal of Molecular Biology. 223 (2): 531–43. doi:10.1016/0022-2836(92)90668-A. PMID 1738162.
  8. ^ Gosavi S, Whitford PC, Jennings PA, Onuchic JN (July 2008). "Extracting function from a beta-trefoil folding motif". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 105 (30): 10384–9. Bibcode:2008PNAS..10510384G. doi:10.1073/pnas.0801343105. PMC 2492465. PMID 18650393.
  9. ^ a b c Rivers-Auty J, Daniels MJ, Colliver I, Robertson DL, Brough D (March 2018). "Redefining the ancestral origins of the interleukin-1 superfamily". Nature Communications. 9 (1): 1156. Bibcode:2018NatCo...9.1156R. doi:10.1038/s41467-018-03362-1. PMC 5861070. PMID 29559685.
  10. ^ Schmitz J, Owyang A, Oldham E, Song Y, Murphy E, McClanahan TK, et al. (November 2005). "IL-33, an interleukin-1-like cytokine that signals via the IL-1 receptor-related protein ST2 and induces T helper type 2-associated cytokines". Immunity. 23 (5): 479–90. doi:10.1016/j.immuni.2005.09.015. PMID 16286016.
  11. ^ Dao T, Ohashi K, Kayano T, Kurimoto M, Okamura H (November 1996). "Interferon-gamma-inducing factor, a novel cytokine, enhances Fas ligand-mediated cytotoxicity of murine T helper 1 cells". Cellular Immunology. 173 (2): 230–5. doi:10.1006/cimm.1996.0272. PMID 8912881.
  12. ^ Sims JE, Nicklin MJ, Bazan JF, Barton JL, Busfield SJ, Ford JE, et al. (October 2001). "A new nomenclature for IL-1-family genes". Trends in Immunology. 22 (10): 536–7. doi:10.1016/S1471-4906(01)02040-3. PMID 11574262.
  13. ^ Dinarello C, Arend W, Sims J, Smith D, Blumberg H, O'Neill L, et al. (November 2010). "IL-1 family nomenclature". Nature Immunology. 11 (11): 973. doi:10.1038/ni1110-973. PMC 4174560. PMID 20959797.
  14. ^ van de Veerdonk FL, Stoeckman AK, Wu G, Boeckermann AN, Azam T, Netea MG, et al. (February 2012). "IL-38 binds to the IL-36 receptor and has biological effects on immune cells similar to IL-36 receptor antagonist". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 109 (8): 3001–5. Bibcode:2012PNAS..109.3001V. doi:10.1073/pnas.1121534109. PMC 3286950. PMID 22315422.
  15. ^ "Interleukins and interleukin receptors - HUGO Gene Nomenclature Committee". www.genenames.org. Archived from the original on 15 July 2017. Retrieved 3 May 2018.
  16. ^ a b c d Weber A, Wasiliew P, Kracht M (January 2010). "Interleukin-1 (IL-1) pathway". Science Signaling. 3 (105): cm1. doi:10.1126/scisignal.3105cm1. PMID 20086235. S2CID 10388683.
  17. ^ 1. 시미A, 차키리N, 왕P, 로스웰NJ, 인터류킨-1 및 염증성 신경변성.생화학적 학회 거래요2007년 10월 1일;35(5):1122-6.
  18. ^ a b c d e Contassot E, Beer HD, French LE (May 2012). "Interleukin-1, inflammasomes, autoinflammation and the skin". Swiss Medical Weekly. 142: w13590. doi:10.4414/smw.2012.13590. PMID 22653747.
  19. ^ a b c Cohen I, Rider P, Carmi Y, Braiman A, Dotan S, White MR, et al. (February 2010). "Differential release of chromatin-bound IL-1alpha discriminates between necrotic and apoptotic cell death by the ability to induce sterile inflammation". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 107 (6): 2574–9. Bibcode:2010PNAS..107.2574C. doi:10.1073/pnas.0915018107. PMC 2823886. PMID 20133797.
  20. ^ Rider P, Carmi Y, Guttman O, Braiman A, Cohen I, Voronov E, et al. (November 2011). "IL-1α and IL-1β recruit different myeloid cells and promote different stages of sterile inflammation". Journal of Immunology. 187 (9): 4835–43. doi:10.4049/jimmunol.1102048. PMID 21930960.
  21. ^ a b Matzinger P (May 2012). "The evolution of the danger theory. Interview by Lauren Constable, Commissioning Editor". Expert Review of Clinical Immunology. 8 (4): 311–7. doi:10.1586/eci.12.21. PMC 4803042. PMID 22607177.
  22. ^ Sahoo M, Ceballos-Olvera I, del Barrio L, Re F (2011). "Role of the inflammasome, IL-1β, and IL-18 in bacterial infections". TheScientificWorldJournal. 11: 2037–50. doi:10.1100/2011/212680. PMC 3217589. PMID 22125454.
  23. ^ Cominelli F, Bortolami M, Pizarro TT, Monsacchi L, Ferretti M, Brewer MT, et al. (March 1994). "Rabbit interleukin-1 receptor antagonist. Cloning, expression, functional characterization, and regulation during intestinal inflammation". The Journal of Biological Chemistry. 269 (9): 6962–71. doi:10.1016/S0021-9258(17)37468-9. PMID 7509813.
  24. ^ Muzio M, Polentarutti N, Sironi M, Poli G, De Gioia L, Introna M, et al. (August 1995). "Cloning and characterization of a new isoform of the interleukin 1 receptor antagonist". The Journal of Experimental Medicine. 182 (2): 623–8. doi:10.1084/jem.182.2.623. PMC 2192137. PMID 7629520.
  25. ^ Muzio M, Polentarutti N, Facchetti F, Peri G, Doni A, Sironi M, et al. (March 1999). "Characterization of type II intracellular IL-1 receptor antagonist (IL-1ra3): a depot IL-1ra". European Journal of Immunology. 29 (3): 781–8. doi:10.1002/(SICI)1521-4141(199903)29:03<781::AID-IMMU781>3.0.CO;2-0. PMID 10092080.
  26. ^ Langdahl BL, Løkke E, Carstens M, Stenkjaer LL, Eriksen EF (March 2000). "Osteoporotic fractures are associated with an 86-base pair repeat polymorphism in the interleukin-1--receptor antagonist gene but not with polymorphisms in the interleukin-1beta gene". Journal of Bone and Mineral Research. 15 (3): 402–14. doi:10.1359/jbmr.2000.15.3.402. PMID 10750554.
  27. ^ Aksentijevich I, Masters SL, Ferguson PJ, Dancey P, Frenkel J, van Royen-Kerkhoff A, et al. (June 2009). "An autoinflammatory disease with deficiency of the interleukin-1-receptor antagonist". The New England Journal of Medicine. 360 (23): 2426–37. doi:10.1056/NEJMoa0807865. PMC 2876877. PMID 19494218.
  28. ^ Okamura H, Tsutsi H, Komatsu T, Yutsudo M, Hakura A, Tanimoto T, et al. (November 1995). "Cloning of a new cytokine that induces IFN-gamma production by T cells". Nature. 378 (6552): 88–91. Bibcode:1995Natur.378...88O. doi:10.1038/378088a0. PMID 7477296. S2CID 4323405.
  29. ^ Ushio S, Namba M, Okura T, Hattori K, Nukada Y, Akita K, et al. (June 1996). "Cloning of the cDNA for human IFN-gamma-inducing factor, expression in Escherichia coli, and studies on the biologic activities of the protein". Journal of Immunology. 156 (11): 4274–9. PMID 8666798.
  30. ^ Billiau A (1996). "Interferon-gamma: biology and role in pathogenesis". Advances in Immunology. 62: 61–130. doi:10.1016/s0065-2776(08)60428-9. ISBN 9780120224623. PMID 8781267.
  31. ^ Yoshimoto T, Okamura H, Tagawa YI, Iwakura Y, Nakanishi K (April 1997). "Interleukin 18 together with interleukin 12 inhibits IgE production by induction of interferon-gamma production from activated B cells". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 94 (8): 3948–53. Bibcode:1997PNAS...94.3948Y. doi:10.1073/pnas.94.8.3948. PMC 20548. PMID 9108085.
  32. ^ Huang HY, Yu HT, Chan SH, Lee CL, Wang HS, Soong YK (June 2010). "Eutopic endometrial interleukin-18 system mRNA and protein expression at the level of endometrial-myometrial interface in adenomyosis patients". Fertility and Sterility. 94 (1): 33–9. doi:10.1016/j.fertnstert.2009.01.132. PMID 19394601.
  33. ^ Liu Z, Wang H, Xiao W, Wang C, Liu G, Hong T (October 2010). "Thyrocyte interleukin-18 expression is up-regulated by interferon-γ and may contribute to thyroid destruction in Hashimoto's thyroiditis". International Journal of Experimental Pathology. 91 (5): 420–5. doi:10.1111/j.1365-2613.2010.00715.x. PMC 3003839. PMID 20586818.
  34. ^ Sutinen EM, Pirttilä T, Anderson G, Salminen A, Ojala JO (August 2012). "Pro-inflammatory interleukin-18 increases Alzheimer's disease-associated amyloid-β production in human neuron-like cells". Journal of Neuroinflammation. 9 (1): 199. doi:10.1186/1742-2094-9-199. PMC 3458954. PMID 22898493.
  35. ^ a b Lefrançais E, Roga S, Gautier V, Gonzalez-de-Peredo A, Monsarrat B, Girard JP, Cayrol C (January 2012). "IL-33 is processed into mature bioactive forms by neutrophil elastase and cathepsin G". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 109 (5): 1673–8. Bibcode:2012PNAS..109.1673L. doi:10.1073/pnas.1115884109. PMC 3277172. PMID 22307629.
  36. ^ a b Cayrol C, Girard JP (June 2009). "The IL-1-like cytokine IL-33 is inactivated after maturation by caspase-1". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 106 (22): 9021–6. Bibcode:2009PNAS..106.9021C. doi:10.1073/pnas.0812690106. PMC 2690027. PMID 19439663.
  37. ^ a b c Guo L, Wei G, Zhu J, Liao W, Leonard WJ, Zhao K, Paul W (August 2009). "IL-1 family members and STAT activators induce cytokine production by Th2, Th17, and Th1 cells". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 106 (32): 13463–8. Bibcode:2009PNAS..10613463G. doi:10.1073/pnas.0906988106. PMC 2726336. PMID 19666510.
  38. ^ a b Smith DE, Renshaw BR, Ketchem RR, Kubin M, Garka KE, Sims JE (January 2000). "Four new members expand the interleukin-1 superfamily". The Journal of Biological Chemistry. 275 (2): 1169–75. doi:10.1074/jbc.275.2.1169. PMID 10625660.
  39. ^ "IL36B interleukin 36 beta [Homo sapiens (human)] - Gene - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov. Retrieved 2019-08-31.
  40. ^ Debets R, Timans JC, Homey B, Zurawski S, Sana TR, Lo S, et al. (August 2001). "Two novel IL-1 family members, IL-1 delta and IL-1 epsilon, function as an antagonist and agonist of NF-kappa B activation through the orphan IL-1 receptor-related protein 2". Journal of Immunology. 167 (3): 1440–6. doi:10.4049/jimmunol.167.3.1440. PMID 11466363.
  41. ^ Kumar S, McDonnell PC, Lehr R, Tierney L, Tzimas MN, Griswold DE, et al. (April 2000). "Identification and initial characterization of four novel members of the interleukin-1 family". The Journal of Biological Chemistry. 275 (14): 10308–14. doi:10.1074/jbc.275.14.10308. PMID 10744718.
  42. ^ "Interleukin-1 Family: Ligands & Receptors". www.rndsystems.com. Retrieved 2019-08-31.
  43. ^ Kumar S, Hanning CR, Brigham-Burke MR, Rieman DJ, Lehr R, Khandekar S, et al. (April 2002). "Interleukin-1F7B (IL-1H4/IL-1F7) is processed by caspase-1 and mature IL-1F7B binds to the IL-18 receptor but does not induce IFN-gamma production". Cytokine. 18 (2): 61–71. doi:10.1006/cyto.2002.0873. PMID 12096920.
  44. ^ "IL37 interleukin 37 [Homo sapiens (human)] - Gene - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov. Retrieved 2019-08-31.
  45. ^ "IL1F10 interleukin 1 family member 10 [Homo sapiens (human)] - Gene - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov. Retrieved 2019-08-31.
  46. ^ Ben-Sasson SZ, Hu-Li J, Quiel J, Cauchetaux S, Ratner M, Shapira I, et al. (April 2009). "IL-1 acts directly on CD4 T cells to enhance their antigen-driven expansion and differentiation". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 106 (17): 7119–24. Bibcode:2009PNAS..106.7119B. doi:10.1073/pnas.0902745106. PMC 2678417. PMID 19359475.
  47. ^ Moynagh PN (September 2005). "The interleukin-1 signalling pathway in astrocytes: a key contributor to inflammation in the brain". Journal of Anatomy. 207 (3): 265–9. doi:10.1111/j.1469-7580.2005.00445.x. PMC 1571539. PMID 16185251.
  48. ^ a b Hofman FM, von Hanwehr RI, Dinarello CA, Mizel SB, Hinton D, Merrill JE (May 1986). "Immunoregulatory molecules and IL 2 receptors identified in multiple sclerosis brain". Journal of Immunology. 136 (9): 3239–45. PMID 3082983.
  49. ^ Zhu H, Wang Z, Yu J, Yang X, He F, Liu Z, Che F, Chen X, Ren H, Hong M, Wang J (March 2019). "Role and mechanisms of cytokines in the secondary brain injury after intracerebral hemorrhage". Prog. Neurobiol. 178: 101610. doi:10.1016/j.pneurobio.2019.03.003. PMID 30923023. S2CID 85495400.
  50. ^ Durães C, Muñoz X, Bonet C, García N, Venceslá A, Carneiro F, et al. (September 2014). "Genetic variants in the IL1A gene region contribute to intestinal-type gastric carcinoma susceptibility in European populations". International Journal of Cancer. 135 (6): 1343–55. doi:10.1002/ijc.28776. PMID 24615437. S2CID 667280.
  51. ^ Timms AE, Crane AM, Sims AM, Cordell HJ, Bradbury LA, Abbott A, et al. (October 2004). "The interleukin 1 gene cluster contains a major susceptibility locus for ankylosing spondylitis". American Journal of Human Genetics. 75 (4): 587–95. doi:10.1086/424695. PMC 1182046. PMID 15309690.
  52. ^ Liu N, Li X, Liu C, Zhao Y, Cui B, Ning G (April 2010). "The association of interleukin-1alpha and interleukin-1beta polymorphisms with the risk of Graves' disease in a case-control study and meta-analysis". Human Immunology. 71 (4): 397–401. doi:10.1016/j.humimm.2010.01.023. PMID 20116409.
  53. ^ "Anakinra". DrugBank Version 4.1. Archived from the original on 2014-01-29. Retrieved Jan 29, 2014.