조직플라스미노겐활성화제

Tissue plasminogen activator
플라스틱
Protein PLAT PDB 1a5h.png
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스PLAT, T-PA, TPA, 플라스미노겐 활성화제, 조직형
외부 IDOMIM: 173370 MGI: 97610 HomoloGene: 717 GeneCard: PLAT
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈
앙상블
유니프로트
RefSeq(mRNA)

NM_033011
NM_000930
NM_000931
NM_001319189

NM_008872

RefSeq(단백질)

NP_000921
NP_001306118
NP_127509

NP_032898

장소(UCSC)Chr 8: 42.17 ~42.21 MbChr 8: 23.25 ~23.27 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

조직 플라스미노겐 활성제(약칭 tPA 또는 PLAT)는 혈전 분해에 관여하는 단백질이다.혈관을 연결하는 세포인 내피 세포에서 발견되는 세린 단백질 분해효소(EC 3.4.21.68)입니다.효소로서 플라즈미노겐을 응고 파괴를 담당하는 주요 효소인 플라즈민으로의 전환을 촉매한다.인간의 tPA는 분자량이 70kDa 이하이다.[5]

tPA는 재조합 생명공학 기술을 사용하여 제조할 수 있으며, 이러한 방법으로 생성된 tPA를 재조합 조직 플라스미노겐 활성제(rtPA)라고 합니다.특정 rtPA에는 알테플레이스, 리테플레이스테넥테플레이스가 있습니다.그것들은 색전이나 혈전성 뇌졸중을 치료하기 위해 임상 의학에서 사용된다. 단백질의 사용은 출혈성 뇌졸중과 머리 외상에서는 금지된다.독성 시 tPA의 해독제는 아미노카프로산이다.

의료 용도

tPA는 폐색전증, 심근경색, 뇌졸중같이 혈전이 특징인 질환의 경우에 혈전용해라고 불리는 의학 치료에서 사용된다.가장 일반적인 용도는 허혈성 뇌졸중입니다.급성 심근경색, 급성 허혈성 뇌졸중 및 대부분의 급성 대량 폐색전증의 경우 계통적으로 투여할 수 있으며,[6] 말초 동맥 혈전증의 경우 동맥 카테터를 통해 다리의 근위 깊은 정맥에 있는 혈전 및 혈전증의 경우 동맥 카테터를 통해 직접 투여할 수 있다.

허혈성 뇌졸중

통계 정보

급성 허혈성 뇌졸중에 대한 12건의 대규모 고품질 rtPA 시험이 있었다.이러한 시험들의 메타 분석 결과, 뇌졸중 후 6시간 이내에 투여된 rtPA는 특히 3시간 이내에 치료된 환자에서 최종 후속 조치에서 생존하고 독립적일 확률을 크게 증가시켰다.그러나 주로 7일의 두개내 출혈로 인한 유의한 사망률이 기록되었지만, 이후 사망률은 치료된 환자와 치료되지 않은 [7]환자에서 유의하지 않았다.

tPA가 허혈성 뇌졸중에 효과적일 경우 환자가 [7][8]적시에 ED에 나타날 수 있으므로 뇌졸중 증상 발생 후 가능한 한 빨리 투여해야 한다고 제안되어 왔다.AHA를 포함한 많은 국가 지침은 이 연구 코호트를 tPA의 혜택을 받을 수 있는 특정 하위 그룹이 있으므로 사건 발생 후 제한된 기간 내에 사용을 권장하는 것으로 해석했다.프로토콜 가이드라인은 이벤트 발생 후 처음 3시간 이내에 정맥주사 사용을 요구하고 있으며, 이후 그 피해가 그 이점보다 클 수 있다.

예를 들어 Canadian Stroke Network 가이드라인은 "증상 시작 후 4.5시간 이내에 치료가 가능한 급성 허혈성 뇌졸중을 가진 모든 환자는 지체 없이 평가하여 치료의 적격성을 판단해야 한다"고 [9]tPA와 함께 명시하고 있다.ED에 대한 프레젠테이션이 늦어지면 자격이 저하됩니다.이 [10]치료를 받을 자격이 있는 사람은 3%에 불과합니다.마찬가지로 미국에서 행정부의 창문에 3시간 증상의 시작부터지만, 더 새로운 지침은 증상 시작까지 45시간 만에 환자의 발표, 지난 의료 기록과 현재 comorbidities하고 약 사용량에 따라 사용할 것을 권고하곤 했다.[11]tPA 큰 동맥 occ 것뿐 아니라 이익을 보여 주는 것으로 보인다.백일해에도 사용할 수 있습니다.tPA는 혈전을 녹이기 때문에 사용하면 출혈의 위험이 있습니다.

관리 기준

미국에서 tPA를 사용할 자격이 있고, 금기가 없으며, 증상 발생 후 3시간 이내에 치료 시설에 도착하는 환자의 치료에서 tPA의 사용은 2003년부터 2011년까지 두 배로 증가한 것으로 보고되었다.경미한 결손, 비백인종/인종 및 최고령 노년기를 가진 환자에 대한 사용이 증가했다.그러나 치료 대상이 된 많은 환자들은 [12][13]치료를 받지 못했다.

tPA는 90세 이상의 급성 허혈성 뇌졸중 환자들에게도 투여되었다.급성 허혈성 뇌졸중으로 tPA 치료를 받은 90세 이상의 환자 중 극소수는 회복되지만, 대부분의 환자는 30일 동안 기능적 결과가 좋지 않거나 [14]사망한다.급성 허혈성 [15]뇌졸중에 대한 링거-tPA 치료 후 비노년자들도 팔노년자처럼 잘 할 수 있다.또한, tPA로 치료받은 동상이 있는 사람들은 [16]tPA로 치료받지 않은 사람들보다 절단 횟수가 적었다.

사용에 대한 일반적인 합의

뇌졸중 전문가들 사이에서는 tPA가 적격한 뇌졸중 환자의 치료 기준이며, 유익성이 위해성보다 크다는 데 의견이 일치한다.재조합 tPA의 허혈성 뇌졸중 효과에 대해서는 응급의료계에서 주로 논란이 되고 있다.증거 기반 의학에 대한 NNT 그룹은 상당한 임상 이질성(즉, 연구 설계, 설정 및 모집단 [17]특성의 변화) 때문에 이러한 12가지 시험을 단일 분석으로 결합하는 것이 부적절하다고 결론지었다.각 연구를 개별적으로 검사하면서, NNT 그룹은 이러한 연구 중 2개가 tPA가 주어진 환자들에게 유익성을 보여주었고(그리고 결함이 있다고 생각하는 분석 방법을 사용), 4개의 연구는 위해성을 보여주었고 완료 전에 중단되어야 했다. 그리고 나머지 연구는 유익성도 위해성도 보이지 않았다.이 증거를 바탕으로 NNT 그룹은 급성 허혈성 [17]뇌졸중에 tPA를 사용하지 말 것을 권고했다.NNT Group은 3시간의 시간대에 대한 사례는 주로 두 가지 시험, 즉 NIDS-2와 IST-3의 결과물 분석에서 발생한다는 점에 주목하고 있다.다만, 초기(0-3h) 투여가 후기의 투여(3-4.5h 또는 4.5-6h) 투여보다 낫다고 가정하면, IST-3의 초기 효과가 시사된다.ation은 유익하고, 3~4.5시간 투여는 유해하며, 4.5-6시간 투여는 다시 [17]유익합니다."실제로 IST-3 시험의 최초 간행물에서도 시간 지연 효과는 결과의 유의한 예측 변수가 아니었다(p=0.61).[18]영국에서는 뇌졸중 전문가의 우려가 의약품 및 의료 제품 규제 기관의 검토[19]이끌어냈다.

폐색전증

폐색전증(폐동맥으로 이동한 혈전)은 일반적으로 와파린에 이어 헤파린으로 치료됩니다.폐색전증이 심장에 대한 높은 압력("질량 PE")으로 인해 심각한 불안정성을 유발하고 저혈압으로 이어지는 경우에는 재조합 tPA가 [20][21][22]권장됩니다.

재조합조직플라스미노겐활성화제(r-tPA)

tPA는 1982년 [23]Genentech의 재조합 DNA 기술에 의해 처음 생산되었다.

처음에 조직형 플라스미노겐 활성제가 확인되고 포유류의 조직으로부터 분리되었으며, 그 후 역전사효소 및 인간 흑색종 세포로부터의 mRNA를 사용하여 cDNA 라이브러리가 확립되었다.앞서 언급한 mRNA는 항체 기반 면역 침강을 이용하여 분리되었다.결과 cDNA 라이브러리는 이후 배열 분석을 통해 스크리닝되었고 특정 단백질 분리 및 정확성의 확인을 위해 전체 게놈 라이브러리와 비교되었다. cDNA는 합성 플라스미드로 복제되어 초기에 대장균 세포에서 발현되었고, 이어서 시도하기 전에 시퀀싱을 통해 확인된 성공적인 결과를 가진 효모 세포들이 있었다.포유류의 세포에서요변압기는 Methotrexate를 사용하여 선택되었다.메토트렉세이트는 DHFR 활성을 억제함으로써 선택을 강화하며, DHFR 활성은 세포를 더 많은 DHFR(외인성)을 발현하도록 강요하고 결과적으로 더 많은 재조합 단백질을 생존시킨다.고활성 변압기는 이후 산업용 발효기에 넣어졌다.그 후 배양 배지에 분비된 tPA를 분리하여 치료용으로 수집하였다.제약 목적으로, tPA는 포유류 세포, 특히 중국산 햄스터 난소 세포(CHO)를 사용하여 합성 생산한 최초의 의약품이었다.재조합 tPA는 일반적으로 r-tPA로 불리며 여러 브랜드로 [24][25]판매됩니다.

상용 r-tPA
제품명 메모들
액티베이스(알테플레이스) ST-Elevation(STEMI), 급성 허혈성 뇌졸중(AIS), 급성 대량 폐색전증중앙 정맥 액세스 장치(CVAD)[26]를 포함한 심근 경색 치료에 대해 FDA 승인을 받았습니다.
리테프 급성 심근경색에 대해 FDA 승인을 받았으며, 알테플라아제보다 투여가 편리하고 혈전용해 속도가 빠릅니다.이는 2세대 공학적 TPA이기 때문에 반감기가 최대 20분이기 때문에 알테플라아제처럼 주입이 아닌 조영제 [26]주입으로 투여할 수 있다.
테넥테플라스 급성 심근경색에서 나타나며 출혈 합병증이 [26]적지만 알테플라제에 비해 1년 후 사망률이 유사하다.

상호 작용

조직 플라스미노겐 활성제는 다음 물질과 상호 작용하는 으로 나타났습니다.

기능.

단순화된 그림은 혈전 파괴(섬유 분해)를 나타내며 자극을 나타내는 파란색 화살표와 빨간색 화살표 억제를 나타냅니다.

tPA 및 플라스민은 tPA 매개 플라스민 생성이 발생하는 섬유소 용해 경로의 핵심 효소이다.

구체적으로 말하면, tPA는 Arg561 - Val562 펩타이드 결합에서 자이모겐 플라스미노겐을 세린 단백질 분해효소 플라스민으로 [citation needed]분해한다.

효소 활성의 증가는 과도한 출혈 및/또는 혈관 [32]투과성의 증가로 나타나는 고섬유 분해의 원인이 된다.활성이 감소하면 혈전증이나 색전증일으킬 수 있는 저섬유소 용해증을 일으킨다.

허혈성 뇌졸중 환자의 경우, tPA 활성 감소는 혈장 [33]P-셀렉틴 농도 증가와 관련이 있는 것으로 보고되었다.

조직 플라스미노겐 활성화제는 세포 이동조직 [citation needed]리모델링에도 역할을 한다.

생리학 및 규제

섬유용해계 내에서의 tPA 작용의 생체내 메커니즘.tPA는 체내에서 3가지 방법 중 하나로 갈 수 있다. (1) 간에 의해 상승하여 수용체를 통해 클리어되고 (2) 플라스미노겐 활성억제제(PAI)에 의해 억제되며, 이어서 간에서 플라스미노겐의 활성화를 통해 분해된다.섬유소 분해 생성물(FDP)[34][35]에 포함되어 있습니다.

일단 체내에 들어오면 tPA는 세 가지 주요 경로를 선택할 수 있으며, 그 중 하나는 원하는 혈전용해 활성입니다(그림 참조).우선 투여 및 방출 후 tPA를 간에 흡수하여 존재하는 수용체를 통해 체외에서 클리어할 수 있다.이 과정을 담당하는 특정 수용체 중 하나는 스캐빈저 단백질, 특히 LDL 수용체 관련 단백질(LRP1)[35]이다.tPA는 추가적으로 플라스미노겐 활성 억제제(PAI)에 의해 결합될 수 있으며, 그 결과 활성이 불활성화되어 간에서 체외로 배출된다.마지막으로, tPA는 플라즈미노겐과 결합할 수 있으며, 결합 플라즈민을 분리할 수 있습니다. 다른 형태의 단백질 분해효소인 플라스민은 플라스민 억제제에 의해 결합되거나 가장 많이 이용되고 원하는 [34]경로인 섬유소 응괴를 분해하는 작용을 할 수 있다.

시냅스 가소성

tPA는 어떤 형태의 시냅스 가소성, 특히 장기 우울증에 관여하고 결과적으로 [36]기억의 일부 측면을 매개하는 것으로 알려져 있다.

유전학

조직 플라스미노겐 활성화제는 8번 염색체에 위치한 PLAT 유전자에 의해 암호화된 단백질이다.이 유전자에 의해 생성된 1차 전사물은 대체 스플라이싱을 거치며, 세 개의 다른 메신저 RNA를 [citation needed]생성한다.

갤러리

t-PA의 이론적인 전체 길이 모델입니다.핑거 도메인은 빨간색, EGF 유사 도메인은 녹색, 크링글 1 및 2 도메인은 각각 파란색과 노란색, 세린 단백질 분해효소 도메인은 자홍색입니다.
구조를 보여주는 t-PA 360도.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

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외부 링크