앤지오텐신II수용체차단제

Angiotensin II receptor blocker
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로사탄, 최초의 ARB

앤지오텐신 2수용체 차단제(ARBs), 공식적으로angiotensin II 수용체 1(AT1)antagonists,[1]또한으로 알려진 앤지오텐신 수용체 blockers,[2][3]앤지오텐신 II 수용체 길항제 또는AT1 수용체 길항제, 한 그룹의 의약품은 매고 억제하는 앤지오텐신 II 수용체 1(AT1)고 따라서 표결을 방해하는 소동맥의 수축레닌-글루코텐신 [4]시스템의 나트륨 보유 효과.

그들의 주된 용도는 고혈압, 당뇨병성 신증, 울혈성 심부전 치료입니다.AT 수용체의1 활성화를 선택적으로 차단하여 ACE [4]억제제에 비해 앤지오텐신 II의 결합을 방지한다.

ARB와 유사한 속성의 ACE 억제제는 모두 [5]좌심부전과 함께 고혈압이 발병하는 환자의 첫 번째 항고혈압제로 나타난다.그러나 ARB는 ACE 억제제에 [5]비해 부작용이 적은 것으로 보인다.

의료 용도

앤지오텐신II 수용체 차단제는 주로 지속적인 기침 및/[6]또는 마른 기침 때문에 환자가 ACE 억제제 치료에 내성이 없는 고혈압 치료에 주로 사용된다.이들은 브라디키닌이나 다른 키닌의 분해를 억제하지 않으므로 ACE [citation needed]억제제 치료를 제한하는 지속적인 마른 기침 및/또는 혈관 부종과 거의 관련이 없다.최근에는 ACE 억제제 요법, 특히 칸데사르탄에 대해 과민증이 있는 환자의 심부전 치료에 사용되고 있습니다.Irbesartan과 losartan은 2형 [citation needed]당뇨병 고혈압 환자의 장점을 보여주는 실험 데이터를 가지고 있으며 당뇨병성 [citation needed]신증의 진행을 지연시킬 수 있다.1998년 이중맹검 연구는 "리시노프릴이 인슐린 민감도를 향상시킨 반면 로사탄은 [7]영향을 주지 않았다"는 것을 발견했다. 칸데사르탄은 [8][9]편두통 예방 치료에 실험적으로 사용된다.리시노프릴은 칸데사르탄보다 [10]편두통 예방에 덜 효과적인 것으로 밝혀졌다.

앤지오텐신 II 수용체 차단제는 혈압 조절과 관련하여 다른 효력을 가지며, 최대 [11]용량에서 통계적으로 다른 영향을 미친다.임상 실무에서 사용되는 특정 약물은 필요한 반응 정도에 따라 달라질 수 있습니다.

이 약들 중 일부는 요도뇨작용이 [12][13]있다.

로사탄(Cozaar)이라 불리는 ARB로 10주 동안 치료한 후 한 연구에서, 성기능 장애를 가진 고혈압 남성의 88%가 적어도 한 가지 성적인 영역에서 개선되었다고 보고했고, 전반적인 성적 만족도는 7.3에서 58.5%[14]로 향상되었다.베타 차단제 카르베틸롤과 발사르탄을 비교한 연구에서 앤지오텐신 II 수용체 차단제는 성적 기능에 해로운 영향을 주지 않을 뿐만 아니라 실제로 [15]개선되었습니다.다른 ARB에는 칸데사르탄(Atacand), 텔미사르탄(Micardis) 및 발사르탄(Diovan), 피마사르탄(Kanarb)이 있습니다.

AT 수용체 자극을 통해1 앤지오텐신II는 주요 스트레스 호르몬이며, 이러한 수용체를 차단하기 때문에 그 유도적인 항고혈압 효과와 더불어 스트레스 관련 [16]질환의 치료에 고려될 수 있다.

2008년에는 알츠하이머 병(AD)과 현저한 음성 관련성이 있는 것으로 보고되었습니다.미국 참전용사 시스템을 사용하여 500만 명의 환자 기록을 소급 분석한 결과, 일반적으로 사용되는 항고혈압 약물의 종류가 매우 다른 AD 결과를 보였습니다.안지오텐신 수용체 차단제([17][18]ARB)를 복용한 환자는 다른 항고혈압제를 복용한 환자보다 AD에 걸릴 확률이 35-40% 낮았다.

부작용

이런 종류의 마약은 보통 잘 견뎌진다.일반적인 약물 부작용(ADR)에는 어지럼증, 두통 및/또는 고칼륨혈증이 포함된다.치료와 관련된 드문 ADR에는 다음과 같은 것이 포함된다: 첫 번째 용량 기립성 저혈압, 발진, 설사, 소화불량, 간 기능 이상, 근육 경련, 근육통, 요통, 불면증, 헤모글로빈 수치 감소, 신장 장애, 인두염 및/또는 [19]코막힘무작위 대조 실험을 기반으로 한 2014년 Cochrane 체계적 검토에서는 ACE 억제제를 복용하는 환자와 ARB를 복용하는 환자를 비교할 때 ACE 억제제 [20]환자에 비해 부작용으로 인해 연구에서 탈퇴한 ARB 환자가 적다고 보고했습니다.

이 세분류를 사용하는 주된 이유 중 하나는 ACE 억제제 치료와 관련된 지속적인 마른 기침 및/또는 혈관 부종을 피하는 것이지만, 드물게 여전히 발생할 수 있다.또한 ACE 억제제 [19]치료로 혈관부종을 경험한 환자에게는 교차반응의 위험이 적다.

심근경색

앤지오텐신 II 수용체 길항제들이 심근경색(MI 또는 심장마비)의 위험을 약간 증가시키는지에 대한 문제가 현재 조사되고 있다.ARB가 [21]MI의 위험을 증가시킬 수 있다는 연구도 있다.[22] 그러나 ARB가 MI의 위험을 증가시키지 않는다는 연구도 있다. 지금까지 ARB가 심근경색 위험을 증가시키는 경향이 있는지에 대한 합의가 이루어지지 않아 추가 조사가 [needs update]진행 중이다.

실제로 AT 차단의 결과로1 ARB는 음의 피드백 루프를 분리하여 기준치보다 몇 배 높은 안지오텐신 II 레벨을 증가시킨다.순환하는 앤지오텐신 II의 수치가 증가하면 AT 수용체가2 반대하지 않는 자극을 받게 되며, AT 수용체는 상향 조절된다.그러나 최근 데이터는 AT 수용체 자극이 이전에 제안된 것보다 덜 유익할 수 있으며, 성장 촉진, 섬유화 및 비대증의 매개를 통해 특정 상황에서 심지어 예방적 및 염증 효과를 [23][24][25]유도함으로써 해로울 수 있음을 시사한다2.

암

2010년에 발표된 연구에 따르면, 무작위 대조 실험의 메타 분석은 ARB가 새로운 암 진단의 위험이 약간 증가하는 것과 관련이 있음을 시사한다.제한된 데이터를 고려할 때, 각 특정 약물과 관련된 암의 정확한 위험에 대한 결론을 도출하는 것은 불가능하다.이러한 조사 결과는 추가 [26]조사를 필요로 합니다."미 식품의약국(FDA)이 ARB를 다른 치료제와 비교한 31개 무작위 대조 실험을 대상으로 한 이후 메타 분석 결과 ARB를 [27]받은 환자에서 사고(신규) 암, 암 관련 사망, 유방암, 폐암 또는 전립선암의 위험 증가 증거가 발견되지 않았다.2013년 100만 명 이상의 퇴역군인의 경험에 대한 미국 퇴역군인부의 비교 효과 연구는 폐암[28]([29]고혈압 저널의 원본 기사)이나 전립선암에 대한 위험 증가를 발견하지 못했다.연구진은 다음과 같이 결론지었다: "이 대규모 미국 참전용사 코호트에서는 ARB 신규 사용자 중 폐암 위험 증가에 대한 우려를 비사용자와 비교하여 뒷받침할 증거를 찾지 못했다.연구 결과는 ARB의 [28]보호 효과와 일치했습니다."

2013년 5월, 식품의약국의 고위 규제 기관인 의료팀장 토마스 A.Marciniak은 FDA의 공식 결론과는 달리 이용 가능한 FDA 데이터를 환자별로 검사한 후 위약이나 다른 약물을 복용하는 환자에 비해 ARB 환자에 폐암 위험이 약 24% 증가한다는 결론을 내렸다고 공개적으로 밝혔다.Marciniak이 한 비판 중 하나는 초기 FDA 메타 분석에서는 폐암을 암으로 간주하지 않았다는 것이다.그가 조사한 11개의 연구 중 10개에서, Marciniak은 ARB 그룹에서 대조군 그룹보다 폐암 환자가 더 많았다고 말했다.마르치냐크를 포함한 약물 평가 부서의 엘리스 웅거 팀장은 이러한 불만을 "다양한 것"이라며 "우리는 대중에게 새로운 것을 말할 이유가 없다"고 말한 것으로 전해졌다.이 논쟁에 관한 기사에서, 월스트리트 저널은 그들의 견해를 얻기 위해 세 명의 다른 의사들을 인터뷰했다; 한 명은 ARB가 암 위험을 증가시켰고, 한 명은 더 많은 데이터를 보고 싶어 했으며, 세 번째는 관계가 없거나 발견하기 어려운 저주파 관계가 [30]있다고 생각했다.

148,334명의 환자를 포함한 2016년 메타 분석에서는 ARB [31]사용과 관련된 암 발생률에서 유의미한 차이가 발견되지 않았다.

신부전

비록 ARBs ARBs,[32]ARBs 관리지 않고도 당뇨병과 이전의 고혈압 환자들에게 신장 병 개발에 대한 예방 효과 이러한 사구체 여과 속도 혈청 creatinine의 기존 단백뇨, 신동맥 협착, hy를 보유한 환자의 상승과 관련된 절감을 신장 기능을 악화시킬 수도 있고요.앙증맞은Ensive 신장 경화증, 심부전, 다낭성 신종, 만성 신장 질환, 간질 섬유증, 초점 분절 사구체 경화증, 또는 ARBs-treated지만 세포가 혈관의 기관으로 산소와 영양소 공급을 가로막고 있어 신장을 비정상적인 것으로 통한다 여전히 임상적으로 현재 고혈압 같은 조건들이다.[33][34][35][36][37][38][32]

역사

상세 정보:앤지오텐신 수용체 차단제 발견 및 개발

구조.

로사르탄, 이르베사르탄, 올메사르탄, 칸데사르탄, 발사르탄, 피마사르탄 및 아질사르탄은 테트라졸기(4개의 질소와 1개의 탄소를 가진 고리)를 포함한다.Losartan, irbesartan, olmesartan, candesartan 및 telmisartan은 1개 또는 2개의 이미다졸기를 포함한다.

작용 메커니즘

이러한 물질은 AT 수용체1 길항제입니다. 즉, 앤지오텐신 II1 AT 수용체의 활성화를 차단합니다.AT1 수용체는 혈관의 평활근 세포, 부신의 피질 세포 및 아드레날린 신경 시냅스에서 발견됩니다.AT 수용체의 차단은1 직접적으로 혈관 확장을 유발하고, 바소프레신의 분비를 감소시키며, 알도스테론의 생산과 분비를 감소시킨다.복합적인 효과는 혈압을 낮춘다.

이 등급에서 각 ARB의 특정 효능은 세 가지 약역학(PD) 및 약동학(PK) 매개변수의 조합에 따라 달라진다.유효성에는 효과적인 수준에서 세 가지 주요 PD/PK 영역이 필요하다. 세 가지 특성의 매개변수를 아래 표와 유사한 표로 정리하여 중복을 제거하고 합의된 값에 도달해야 한다. 후자는 현재 상충하고 있다.

누름 억제

수조 수준의 압력 억제 - 앤지오텐신 II의 혈압 상승 효과("압박기")의 차단 또는 억제 정도와 관련이 있습니다.그러나 압력 억제는 혈압 강하(BP) 효능 그 자체를 측정하는 것은 아닙니다.ARB의 24번째 시간에 이러한 효과를 억제하기 위해 미국 식품의약국(FDA) 패키지 삽입물(PIs)에 열거된 비율은 다음과 같다(PI에 열거된 모든 선량 포함).

AT1 어피니티 대 AT2

특정 ARB의 바인딩 친화도에서 AT 대2 AT의 비율은1 다음과 같습니다.그러나 AT 친화력 대2 AT는 혈압1 [39]반응의 의미 있는 지표가 아니다.

결합 친화성 Ki

요소

텔미사탄과 에프로사탄을 [41]제외한 거의 모든 ARB는 비페닐테트라졸 부분을 포함한다.

액티브 에이전트

로사르탄은 헤테로사이클 이미다졸을 운반하는 반면 발사르탄은 비평면 아실화 아미노산을 [41]운반한다.

생물학적 반감기

ARB의 전체 유효성 그림을 완성하는 데 필요한 세 번째 영역은 생물학적 반감기다.미국 식품의약국(FDA) 패키지 삽입물(PI)[clarification needed]의 반감기는 다음과 같다.[citation needed]

약물 동태 비교

표 1: ARB의 약동 비교
약물 상호 생물학적 반감기[시간] 피크 혈장 농도 [Tmax] 단백질 결합 [%] 바이오 어베이러빌리티 [ ] 신장/간 클리어런스 [%] 식품 효과 1일 용량 [mg] 대사/수송체
로사르탄 코자르 2시간 1시간 98.7% 33% 10/90% 최소 50–100 감응기판: CYP2C9 및 CYP3A4[43]
EXP 3174 로사탄 활성대사물 - 6~9시간 로사탄 경구 투여[43] 후 3~4시간 경과 99.8% – 50/50% – – 페니트인과 리팜핀에 의해 각각 63%[44]와 40% [43]감소된 AUC; 특정 CYP450 동질효소는 알려져 있지 않다.
칸데사르탄 아타칸도 9 3~4시간[45] 99 % 이상 15% 60/40% 아니요. 4–32 중간 정도의 감응성 기판: CYP2C9[45]
발사르탄 디오반 6 2 ~ 4 시간[46] 95% 25% 30/70% 네. 80–320 기판: MRP2 및 OATP1B1/SLCO1B1[46]
이르베사르탄 아바프로 11–15 1.5~2시간[47] 90–95% 70% 20/80% 아니요. 150–300 CYP2C9의[47] 마이너 기판
텔미사탄 마이카디스 24 0.5~1시간 99 % 이상 42–58% 1/99% 아니요. 40–80 미지, 담도 배설에[48] 의한 97% 이상
에프로사르탄 테베텐 5 1~2시간 98% 13% 30/70% 아니요. 400–800 미상; 90% 이상 신장 및 담도 배설에[49] 의한
올메사르탄 베니카/올메텍 14–16 1~2시간 99 % 이상 29% 40/60% 아니요. 10–40 OATP1B1/SLCO1B1의[50] 기판
아질사르탄 에다르비 11 1.5~3시간 99 % 이상 60% 55/42% 아니요. 40–80 CYP2C9의 마이너 기판
피마사르탄 카나브 7–11 투약 [52]후 0.5~3시간 97% 이상 30–40% – – 30–120 알려지지 않은 것, 주로 담도 배설
약물 상호 생물학적 반감기[시간] 피크 혈장 농도 [Tmax] 단백질 결합 [%] 바이오 어베이러빌리티 [ ] 신장/간 클리어런스 [%] 식품 효과 1일 용량 [mg] 대사/수송체

[54][55][56][57][58]

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조사.

수명

AT를 코드하는1 Agtr1a 유전자의 녹아웃은 대조군에 비해 생쥐의 수명을 26% 연장하는 현저한 결과를 초래한다.가능한 메커니즘은 산화적 손상(특히 미토콘드리아에 대한)의 감소와 신장전생 유전자의 과잉 발현이다.ARB도 같은 [59][60]영향을 미치는 것 같습니다.

섬유화 회귀

로사탄과 같은 ARB는 근육,[61] 간,[62] 심장 [63]및 신장[64] 섬유화를 억제하거나 감소시키는 것으로 나타났다.

확장된 대동맥 근원 회귀

칸데사르탄과 발사르탄을 사용한 2003년 연구는 확장된 대동맥 뿌리 크기를 [65]퇴보시키는 능력을 보여주었다.

불순물

참고 항목: 라니티딘 δ 불순물

니트로사민류

2018년과 2019년 미국 식품의약국(FDA)은 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB) 의약품 발사르탄,[66][67][68][69][70] 로사르탄 및 이르베사르탄에서 NDMA 및 NDEA 불순물의 흔적을 발견했다.FDA는 "2018년 6월에 한 발사르탄 API 생산업체로부터 N-니트로소디메틸아민(NDMA)으로 식별되는 불순물이 있다는 통지를 받았다.그 이후 FDA는 발사르탄과 ARB [71]등급의 다른 약물의 여러 API 생산자의 API에 N-Nitrosodiethylamine(NDEA)과 같은 다른 유형의 니트로사민 화합물이 허용 불가능한 수준으로 존재한다고 판단했습니다."2018년 FDA는 [72]불순물 평가 및 관리 방법에 대한 지침을 업계에 발표했다.

2020년 8월, 유럽 의약품청(EMA)은 인간 의약품에 니트로사민 불순물이 발생하지 않도록 하는 방법에 대한 지침을 마케팅 권한 보유자에게 제공하고 니트로사민 존재 가능성을 위해 모든 화학 및 생물학적 인간 의약품을 검토하고 위험에 [73]처한 제품을 시험할 것을 요청했다.

2020년 11월, EMA의 CHMP(Medical Products Committee for Human Use, 인간 사용을 위한 의약품 위원회)는 사탄 의약품의 니트로사민 불순물 제한에 대한 권고안을 다른 [74]등급의 의약품에 대해 발행한 권고안과 일치시켰다.주요 변경 사항은 니트로사민의 한계와 관련이 있으며, 니트로사민은 이전에는 활성 성분에 적용되었으나 현재는 완제품(예:[74] 정제)에 적용됩니다.국제적으로 합의된 표준(ICH M7(R1))에 기초한 이러한 한계는 평생 [74]치료를 위해 이 약을 복용하는 사람의 니트로사민 과다 발암 위험이 100,000분의 1 미만임을 보장해야 한다.

이러한 사탄 의약품은 특정 고리 구조(테트라졸)를 가지고 있으며, 이들의 합성은 잠재적으로 니트로사민 [74][75]불순물의 형성을 초래할 수 있다.아질사르탄, 에프로사르탄 및 텔미사르탄과 같이 이 고리를 가지지 않는 다른 사르탄 의약품은 이 검토에 포함되지 않았지만 다른 [74]의약품의 후속 검토에서 다루었다.

아지데스

Skeletal formula of losartan azide
Skeletal formula of azidomethyl-biphenyl-tetrazole
Losartan azide(왼쪽)와 AZBT(오른쪽)로, Sartan에서 두 개의 아지도 공정 불순물이 검출되었습니다.로사르탄 아지드는 로사르탄을 제조하는 동안에만 발생하는 반면, AZBT는 클래스의 여러 약에서 발견될 수 있습니다.

2021년 4월 유럽 의약품품질위원회(EDQM)는 테트라졸 함유 사탄에서 [76]비니트로사민 불순물(특히 아지도 화합물)에 의한 오염 위험을 경고했다.2021년 9월, EDQM은 조사 결과 로사탄(로사탄 아지드 또는 로사탄 아지드 불순물)에서만 발생하는 새로운 아지도 오염물질이 발견되었으며, 아메스 [77]테스트에서 돌연변이 유발 물질로 판명되었다고 발표했다.

이후 2021년과 2022년에는 로사르탄, 이르베사르탄, 발사르탄에서 여러 건의 아지드 불순물 오염 사례가 발견되면서 호주,[78][79] 브라질, 유럽([80][81]스위스 포함)에서 조사부터 시장 철수, 예방적 리콜에 이르기까지 규제 대응에 나섰다.

테바제약은 향후 이들 [80]불순물에 의한 오염을 막기 위해 로사탄 제조 공정을 변경하겠다고 발표했고, 인도 API 제조업체인 IOL케미칼과 제약사는 아지도 오염물질이 [82]없는 새로운 합성 로사탄에 대한 특허를 출원했다.

레퍼런스

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